μια νέα ανοσολογική άποψη Ράνια Τσιτσιλώνη MD, PhD Τομέας Φυσιολογίας Ζώων & Ανθρώπου Τμήμα Βιολογίας Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Τι προτείνει η “Θεωρία του Κινδύνου” Polly Matzinger το ανοσοποιητικό σύστημα απαντά ΚΑΙ σε ενδογενή σήματα που προέρχονται από τα 4 D: Danger/Damage, Death, Destruction, Distress Tolerance, danger and the extended family. (Annu. Rev. Immunol., 1994) Is cancer dangerous to the immune system? (Semin. Immunol., 1996) An innate sense of danger. (Semin. Immunol., 1998) Danger: the view from the bottom of the cliff. (Semin. Immunol., 2000) Danger signals: SOS to the immune system. (Curr. Opin. Immunol., 2001) The Danger Model: a renewed sense of self. (Science, 2002) Friendly and dangerous signals: is the tissue in control? (Nat. Immunol., 2007) The evolution of the danger theory. (Expert Rev. Clin. Immunol., 2012) The danger theory: 20 years later. (Front. Immunol., 2012)

Οι Θεωρίες της Ανοσολογίας 1959: H Θεωρία της Επιλογής των Κλώνων 1969: Το πρότυπο των δύο σημάτων (1η τροποποίηση) 1975: Η συνδιέγερση από τα APC (2η τροποποίηση) 1989: INS μοντέλο (3η τροποποίηση) 1994: Το μοντέλο του κινδύνου (4η τροποποίηση)

Ο ορισμός του “εαυτού” τα στοιχεία που κωδικοποιεί το γονιδίωμα ? οτιδήποτε βρίσκεται κάτω από το δέρμα ? (χλωρίδα) τα στοιχεία που δεν υπάρχουν στις «προνομιούχες» περιοχές (εγκέφαλος, όρχις, κερατοειδής) ? τα πεπτιδικά αντιγόνα που σχηματίζουν σύμπλεγμα με τα MHC μόρια (Τ κύτταρα; Η. Waldmann)? τα αντιγόνα που απαντώνται στο θύμο (Τ κύτταρα; R. Zingernagel)? τα στοιχεία που βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια ή με τη μορφή διαλυτών μορίων (Β κύτταρα; M. Cohn) ? τα πρωτεϊνικά στοιχεία του οργανισμού που βρίσκονται πάνω από ένα προκαθορισμένο όριο έκφρασης (A. Mitchison) ?

Οι κατηγορίες των αντιγόνων Ορατά «εαυτά»: οι σωματικές δομές που είναι ανεκτές από το ανοσοποιητικό σύστημα (οι ιστοί μας) Μη ορατά «εαυτά»: οι σωματικές δομές που δεν θα έπρεπε να είναι ανεκτές από το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά στις οποίες φυσιολογικά δεν απαντά (θηλασμός) Ορατά μη «εαυτά»: οι δομές στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα φυσιολογικά απαντά (βακτήρια, ιοί, ….) Μη ορατά μη «εαυτά»: μη ανοσογονικές δομές στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα δεν απαντά (σιλικόνη, τροφή)

Πώς εξηγούνται? οι αλλαγές των «εαυτών» μορίων στην εφηβεία, στην εγκυμοσύνη, στη γαλουχία, στη γήρανση ? γιατί δεν απορρίπτονται τα έμβρυα ? γιατί χρειάζονται «ανοσοενισχυτικά» κατά τον εμβολιασμό με ξένες πρωτεΐνες ? γιατί δεν απορρίπτονται όλοι οι όγκοι που εκφράζουν μεταλλαγμένα ή ογκοειδικά αντιγόνα ? γιατί τα μοσχεύματα απορρίπτονται ΑΛΛΑ τα ασύμβατα ηπατικά μοσχεύματα δεν απορρίπτονται ? γιατί υπάρχουν αυτοάνοσα νοσήματα? γιατί αφού όλοι μας έχουμε φυσικά αυτοαντισώματα και αυτο-δραστικά Τ κύτταρα δεν εμφανίζουμε αυτοανοσία ?

1959: Η Θεωρία της Επιλογής των Κλώνων (Jerne 1955, Burnet 1957) κάθε λεμφοκύτταρο εκφράζει στην επιφάνειά του πολλαπλές κόπιες ενός μόνο υποδοχέα ειδικού για ένα μόνο ξένο αντιγόνο. η σηματοδότηση μέσω αυτού του υποδοχέα επάγει την ανοσολογική απάντηση λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν εαυτά μόρια καταστρέφονται νωρίς (θύμο) SNS model: τα λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται όταν αναγνωρίζουν ξένα προς τον οργανισμό μόρια Ρυθμιστής το αντιγόνο

ΠΡΟΒΛΗΜΑ τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα υπερμεταλλάσσουν τους αντιγονο-ειδικούς υποδοχείς τους, φτιάχνοντας νέα, δυνητικά αυτo-δραστικά κύτταρα. γιατί δεν υπάρχει αυτοανοσία ?

1969: 1η τροποποίηση Το πρότυπο των Δύο Σημάτων (Bretcher & Cohn, 1969) 1. η αυτοανοσία αποφεύγεται λόγω της συνεργασίας ενός βοηθητικού κυττάρου 2. το βοηθητικό κύτταρο αναγνωρίζει διαφορετικό επίτοπο του ίδιου αντιγόνου mod. SNS model: τα Β (και Τ) κύτταρα πεθαίνουν όταν δουν αντιγόνο (1ο σήμα), εκτός και αν «σωθούν» με παροχή βοήθειας (2ο σήμα) Ρυθμιστής το Τh κύτταρο

ΠΡΟΒΛΗΜΑ τα Τ κύτταρα απαντούν εντονότερα έναντι ξένων κυττάρων του ίδιου είδους (alloreactivity, πχ άνθρωπος-άνθρωπος) παρά έναντι κυττάρων από άλλο είδος (xenoreactivity, πχ άνθρωπος-ποντίκι)

1975: 2η τροποποίηση Το πρότυπο της Συνδιέγερσης (Lafferty & Cunningham, 1975) τα βοηθητικά Τ κύτταρα χρειάζονται και αυτά ένα δεύτερο σήμα (συνδιεγερτικό) το συνδιεγερτικό σήμα είναι ειδο-ειδικό mod. SNS model: τα Τh κύτταρα πεθαίνουν, εκτός και αν «σωθούν» με συνδιέγερση από APC (2ο σήμα) Ρυθμιστής το APC κύτταρο

πειραματική απόδειξη του 2ου συνδιεγερτικού σήματος (Glu) ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ τα AΡC δεν είναι αντιγονο-ειδικά (παρουσιάζουν εαυτά και ξένα αντιγόνα) αν οι ανοσοαπαντήσεις ξεκινούν από τα APC, πώς μπορεί να αναγνωρίζουν μόνο τα ξένα αντιγόνα ? γιατί δεν υπάρχει αυτοανοσία ? Jenkins & Schwartz, 1986 πειραματική απόδειξη του 2ου συνδιεγερτικού σήματος (Glu) (Αntigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo, J. Exp. Med., 165: 302, 1987) expanded SNS model: στην περιφέρεια χρειάζεται και δεύτερη σύνδεση (συνδιέγερση) μεταξύ Τh και του APC

Ο ρόλος της συνδιέγερσης Απάντηση (ενεργοποίηση) Καμία απάντηση (ανέργια, άγνοια)

Γιατί θέλουμε δραστικά Th ? Μολυσμένο κύτταρο Β κύτταρο πρόδρομο CTL Th2 κύτταρο Th1 κύτταρο Th0 κύτταρο Β κύτταρο μνήμης δραστικό CTL πλασματοκύτταρο

1989: 3η τροποποίηση Το μοντέλο Infectious non-self (Janeway Jr., 1989) τα APC βρίσκονται φυσιολογικά σε κατάσταση ηρεμίας (quiescent) τα APC διαθέτουν σειρά υποδοχέων (PRR) που ρυθμίζουν την αναγνώριση της φύσης του αντιγονικού πεπτιδίου οι συνδέτες των PRR είναι οι PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) ΙNS model: τα APC δεν συνδιεγείρουν εκτός αν ενεργοποιηθούν μέσω των PRR Ρυθμιστές οι PRRs

Τι είναι τα PAMPs ? Μοριακές δομές που υπάρχουν μόνο στα παθογόνα Διαφέρουν απόλυτα από τα «εαυτά» αντιγόνα Προϊόντα υψηλής οντογενετικής διατήρησης, μη υποκείμενα σε μεταλλαξιμότητα μοριακή υπογραφή Απαραίτητα για την επιβίωση και την παθογονικότητα των μικροβίων Κοινά σε μεγάλες ομάδες μικροοργανισμών οι ίδιοι υποδοχείς αναγνωρίζουν τους ίδιους συνδέτες σε όλο το ζωϊκό και φυτικό βασίλειο Υποδοχείς για τα PAMPs εκφράζονται στα επιθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, APC

Παραδείγματα PAMPs Παραδείγματα PRRs πεπτιδογλυκάνες προϊόντα του DNA δίκλωνα RNA φλαγγελίνη,…… Παραδείγματα PRRs υποδοχείς τύπου Toll (TLR): υπάρχουν και στην πατάτα, στα θηλαστικά εκφράζονται σε κύτταρα που φυλάσσουν τις πύλες εισόδου παθογόνων υποδοχείς NOD, NLR, PAR, RAGE, scavenger, ….

Συνδέτες TLR ανθρώπου κυτταρική μεμβράνη πυρηνική μεμβράνη

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ γιατί οι ιοί ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα ? (δίκλωνο mRNA ?) γιατί απορρίπτονται τα μοσχεύματα ? τι επάγει την αυτοανοσία ? γιατί υπάρχει τυχαία απόρριψη κακοήθων όγκων ? πώς μη βακτηριακής φύσεως ανοσοενισχυτικά (alum) επάγουν ανοσολογική απάντηση ?

Το μοντέλο του Κινδύνου 1994: 4η τροποποίηση Το μοντέλο του Κινδύνου (Matzinger, 1994) τα APC απαντούν σε σήματα κινδύνου κύτταρα σε stress ή που πεθαίνουν με νέκρωση στέλνουν σήματα κινδύνου τα σήματα κινδύνου μπορεί να προϋπάρχουν (constitutive) ή να προκαλούνται (inducible), να είναι ενδοκυτταρικά ή εκκρινόμενα. Danger model: τα ΑPC ενεργοποιούνται από ενδογενή κυτταρικά σήματα κινδύνου που προέρχονται από κύτταρα σε stress ή που πεθαίνουν Ρυθμιστές όλοι οι ιστοί

Τα χαρακτηριστικά των σημάτων κινδύνου μόρια ή μοριακές δομές που απελευθερώνονται (πχ τοξίνες) ή παράγονται από κύτταρα σε κατάσταση stress (τραυματισμένα κύτταρα ή κύτταρα μολυσμένα από παθογόνα) ή που πεθαίνουν μη φυσιολογικά (πχ από μηχανική καταστροφή κατά την χειρουργική επέμβαση) αναγνωρίζονται από τα μη ενεργοποιημένα (resting) APC μέσω των REDS (Receptors for the Endogenous Danger Signals) ενεργοποιούν τα APC ώστε να παρέχουν συνδιεγερτικά μόρια αποτέλεσμα: τα APC επάγουν ανοσολογική απάντηση

Τύπου σημάτων κινδύνου (Ι) Διάκριση με βάση την προέλευση τους Ενδογενή παράγονται από τον ίδιο τον οργανισμό όπως και τα APC Εξωγενή παράγονται από παθογόνα και μιμούνται τα ενδογενή σήματα

Τύπου σημάτων κινδύνου (ΙΙ) Διάκριση με βάση την προέλευσή τους ενδοκυττάρια εξωκυττάρια ή εκκρινόμενα Διάκριση με βάση τον τρόπο δημιουργίας τους προϋπάρχοντα (constitutive, pre-packaged) επαγόμενα (inducible) xρειάζονται νεοσύνθεση ή αλλαγές στη δομή τους πριν ενεργοποιήσουν τα DC

Παραδείγματα σημάτων κινδύνου Ενδογενή: CD40L, TNF-α, IL-1β Πρωτογενές: τραύμα ή αιμορραγία αιμοπετάλια  ενεργοποίηση DC  απάντηση CD40L Feedback: (ενεργοποιημένα DC)  υπερέκφραση σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα  δράση σε Β κύτταρα + DC Πρωτογενές: παραγωγή από τραυματισμένο μυοκάρδιο ΤΝF-a Feedback: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ή ενεργοποιημένα DC Πρωτογενές: παράγεται από κερατινοκύτταρα μετά από φλεγμονή IL-1β Feedback: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ή ενεργοποιημένα DC

Παραδείγματα σημάτων κινδύνου Προϋπάρχοντα: DNA, RNA, μιτοχόνδρια, ΑΤP/UTP, CpG, Hsp Επαγόμενα νεοσυντιθέμενα: ΙFNs, ρίζες Ο, VIP, Ηsp Προϋπάρχοντα τροποποιημένα: ΜΜP, HS, adh. molecules Πρωτεΐνες θερμικού σοκ (Hsp) αυστηρά ενδοκυττάριες (Hsp28/Hsp90 κυτταρόπλασμα/πυρήνα, Hsp60/Hsp70 μιτοχόνδρια, grp78/gp96 ενδοπλασματικό δίκτυο) κυτταρική νέκρωση ενεργοποιούν DC και μακροφάγα REDS: CD91, CD36 για την gp96 στα DC TLR4 (CD14) για τις Hsp60 και Hsp70 στα DC Vasoactive intestinal peptide (VIP) έντερο και μάτι απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις σε κυτταρική καταστροφή ενεργοποιεί τα DC ρυθμίζει την IgA class–switching στα Β κύτταρα

Οι TLR ενεργοποιούνται και από τον κίνδυνο 1.Κίνδυνος 4.Ενεργοποίηση κυττάρων ειδικής ανοσίας 2.Σήματα κινδύνου 3.Ενεργοποίηση κυττάρων φυσικής ανοσίας

Για παράδειγμα o TLR-4... δεσμεύει τον LPS αλλά και την HMGB1 HMGB1

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ… Ο έλεγχος της ανοσολογικής απάντησης δεν ασκείται ούτε από τα Τ, ούτε από τα Β, ούτε από κύτταρα της φυσικής ανοσίας (mφ, APC, DC, επιθηλιακά, κλπ) Το κάθε κύτταρο μπορεί να επάγει ανοσολογική απάντηση Το κάθε κύτταρο επάγει τη δική του ανοχή έναντι «εαυτού» Το κάθε κύτταρο αποφασίζει για το μηχανισμό της απάντησης Ο κάθε ιστός χρησιμοποιεί άλλα σήματα κινδύνου ανάλογα με το παθογόνο και τον τύπο της ανοσολογικής απάντησης που προβλέπει η θέση του

το παράδειγμα της ιικής λοίμωξης στο δέρμα Τα βήματα της ανοσολογικής απάντησης σύμφωνα με τη θεωρία του κινδύνου: το παράδειγμα της ιικής λοίμωξης στο δέρμα ΚΙΝΔΥΝΟΣ: οτιδήποτε προκαλεί κυτταρικό stress ή λυτικό κυτταρικό θάνατο (Ι). Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ Λυτικός ιός μολύνει το δέρμα Μολυσμένα κύτταρα πεθαίνουν μη αποπτωτικά Ενεργοποίηση των Langerhans Τα Langerhans πηγαίνουν στους γειτονικούς λεμφαδένες Παρουσιάζουν τα αντιγόνα τους στα διερχόμενα Τ κύτταρα πρόσληψη Ag (ιϊκά [V] και εαυτά [S]) υπερέκφραση MHC χάνουν Fc υποδοχείς

(ΙΙ). Η “ΕKΠΑΙΔΕΥΣΗ” ΤΩΝ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Langerhans + ιϊκά πεπτίδια (V) Langerhans + εαυτά πεπτίδια από το δέρμα (S) Τ κύτταρα παίρνουν σήμα 1 + 2  πολλαπλασιάζονται και γίνονται δραστικά Τ(V) βγαίνουν από τον λεμφαδένα σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα (με απόπτωση) ξαναγυρίζουν στον λεμφαδένα μετατρέπονται σε memory Τ(V) ή πεθαίνουν αυτοδραστικά Τ(S) κύτταρα  πολλαπλασιάζονται και γίνονται δραστικά Τ(S) βγαίνουν από τον λεμφαδένα πηγαίνουν όπου υπάρχουν κύτταρα δέρματος σκοτώνουν τα κύτταρα του δέρματος (με απόπτωση) ξαναγυρίζουν στον τοπικό λεμφαδένα αν δεν υπάρχει μόλυνση κοντά, δεν ενεργοποιούνται από APC βγαίνουν από το λεμφαδένα ως memory Τ(S) συναντούν κύτταρα δέρματος με Ag S παίρνουν μόνο σήμα 1, άρα πεθαίνουν

Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (Ι) ΕΦΗΒΕΙΑ αλλάζουν πολλά όργανα και οι ορμόνες τους  δεν υπάρχει λυτικός θάνατος δεν ενεργοποιούνται τοπικά APC τα Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν τις αλλαγές παίρνουν μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-πεπτίδιο) άρα τα αυτοδραστικά Τ κύτταρα πεθαίνουν

Ο ρόλος της συνδιέγερσης Απάντηση (ενεργοποίηση) Καμία απάντηση (ανέργια, άγνοια)

Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (ΙΙ) ΘΗΛΑΣΜΟΣ ο μαστός φτιάχνει καζεΐνη  MHC-πεπτίδια καζεΐνης παρουσιάζονται από τα κύτταρα του μαστού τα Τ κύτταρα παίρνουν μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-πεπτίδιο καζεΐνης) άρα τα Τ κύτταρα πεθαίνουν

Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (ΙΙΙ) ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ έντονα πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα (αντίστοιχα με αιμοποιητικά, εντερικά ή θυμοκύτταρα)  πεθαίνουν με απόπτωση απουσία stress δεν ενεργοποιούνται τα τοπικά APC ο όγκος προσφέρει μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-καρκινικό αντιγόνο) άρα τα ογκοειδικά Τ κύτταρα πεθαίνουν επιμόλυνση stress νέκρωση ο οργανισμός διακρίνει τον όγκο και απαντά

Ανοσολογική απάντηση στον όγκο ? Τοξίνη του Coley Βακτηριακό παρασκεύασμα/Εμβόλιο (Streptococcus + Staphylococcus) William Coley BCG για τον καρκίνο της ουροδόχου? σαρκώματα 10% θεραπεία Coley, 1893

ανοσοθεραπεία του καρκίνου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου (Ι) Το μελάνωμα υποστρέφεται όταν υποστεί stress (ιό, βακτήριο, μηχανικό/φυσικό) ενεργοποίηση τοπικών APC  προσλαμβάνουν TuAg παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες αν υπάρχουν ογκοειδικά Τ κύτταρα καταστρέφουν τα μελανωματικά κύτταρα  υποστοφή όγκου (Τ κλώνοι σκοτώνουν HLA-matched Τu)

ανοσοθεραπεία του καρκίνου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

ανοσοθεραπεία του καρκίνου θα υπάρχουν και μελανο-ειδικά Τ κύτταρα Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου (Ι) Το μελάνωμα υποστρέφεται όταν υποστεί stress (ιό, βακτήριο, μηχανικό/φυσικό) ενεργοποίηση τοπικών APC  προσλαμβάνουν TuAg και melAg παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες αν υπάρχουν ογκοειδικά Τ κύτταρα ΑΛΛΑ θα υπάρχουν και μελανο-ειδικά Τ κύτταρα καταστρέφουν τα μελανοκύτταρα  λευκοδερμία (vitiligo) καταστρέφουν τα μελανωματικά κύτταρα  υποστοφή όγκου (Τ κλώνοι σκοτώνουν HLA-matched Τu)

ανοσοθεραπεία του καρκίνου ακτινοβολία (απόπτωση ?) Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου (ΙΙ) Επιμολυσμένα με GM-SCF και ακτινοβολημένα Τu κύτταρα παρέχουν αντικαρκινική προστασία ακτινοβολία (απόπτωση ?) GM-SCF ενεργοποιεί τα τοπικά APC  ενίσχυση ενεργοποίησης Τ κυττάρων (ογκοειδικών και ιστικών) υποστροφή όγκου υπερφόρτωση περιοχής με μεγάλο αριθμό Tu κυττάρων  Tu κύτταρα διαλύονται = συνθήκες κινδύνου ενεργοποίηση τοπικών APC προσλαμβάνουν TuAg παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες ενεργοποίηση ογκοειδικών Τ κυττάρων υποστροφή όγκου

Προτάσεις για πιο επιτυχημένη ανοσοθεραπεία στον καρκίνο Οι εμβολιασμοί να αρχίζουν όσο το δυνατόν νωρίτερα, ώστε ο όγκος να μην έχει το χρόνο να καταστείλει τους ειδικούς Τ κυτταρικούς κλώνους Μετά τη χειρουργική αφαίρεση μεγάλου όγκου, ο εμβολιασμός προσωρινά να σταματά. Ο θύμος τότε προφταίνει να εμπλουτίσει την περιφέρεια με νέους ογκο-ειδικούς Τ κλώνους Οι ανοσοποιήσεις/εμβολιασμοί να συνεχίζονται μέχρι να εξαλειφθεί και το τελευταίο καρκινικό κύτταρο

Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (IV) ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΕΙΣ ωοθήκη, νεφρός, θυρεοειδής, πάγκρεας  απαλλαγή από APC δεν υπάρχει το σήμα 2 επαγωγή ανοχής μοσχευμάτων στον εαυτό τους μη απόρριψη επιτυχής μεταμόσχευση ήπαρ  δεν αφαιρούνται τα APC σήμα 1 και σήμα 2 αρχίζει η κρίση απόρριψης ύφεση μετά από μερικές εβδομάδες (!!) εξαφάνιση κρίσης απόρριψης (!!) ανεκτό μόσχευμα

Το παράδοξο της ηπατικής μεταμόσχευσης ηπατικό μόσχευμα  ενεργοποίηση ηπατικών APC (DC) από εγχειρητική βλάβη εποικισμός επιχώριων λεμφαδένων του δέκτη ενεργοποίηση αλλοδραστικών (δότη) Tc και Th διήθηση ήπατος πολλά και γρήγορα αναγεννόμενα ηπατοκύτταρα  επούλωση εγχειρητικής βλάβης STOP στα σήματα κινδύνου απουσία ενεργοποιημένων APC απουσία σήματος 2 ανοχή μοσχεύματος καταστροφή (απόπτωση) ηπατοκυττάρων δότη, επιθηλιακών ήπατος APC  θάνατος ή Τ κύτταρα μνήμης 

Η απόρριψη των νεφρικών μοσχευμάτων Γιατί έχουμε απόρριψη νεφρικών μοσχευμάτων ακόμα και μετά από 20 χρόνια ?

Δράση των ανοσοκατασταλτικών cyclosporine A και tacrolimus (TAC; FK506): αναστολέας δράσης καλσινευρίνης, σταματά την παραγωγή IL-2 mycophenolate mofetil (ΜΜF): αναστολέας σύνθεσης πουρινών/de novo σύνθεσης DNA sirolimus: αναστολέας δεύτερου σήματος από τον ΙL-2R, σταματά την παραγωγή IL-2 σήμα 1 σήμα 2 σήμα 1

Η απόρριψη των νεφρικών μοσχευμάτων Γιατί έχουμε απόρριψη νεφρικών μοσχευμάτων ακόμα και μετά από 20 χρόνια ? μπλοκάρει το σήμα 1 τα αλλοδραστικά Τ κύτταρα δεν λειτουργούν δεν μπορούν να αναπτυχθούν ανεκτικοί Τ κλώνοι απόρριψη Κυκλοσπορίνη: Ποια είναι η λύση ? Χορήγηση αναστολέων του σήματος 2 (πχ CTLA-4-Ιg, anti-CD40L)

Η ανοσολογική απάντηση ως σύνολο Είσοδος Αg Θα απαντήσω? Πόσο ισχυρά? Με ποια τάξη μορίων? Πού θα απαντήσω? Πώς θα απαντήσω χωρίς να καταστρέψω τον ιστό που πρέπει να προστατέψω?

Οι απαντήσεις στα ανοσολογικά ερωτήματα Χαρακτηριστικό Θεωρία Εαυτό/μη εαυτό Κίνδυνος PAMPs Θεωρία SNS Θεωρία INS Θεωρία Κινδύνου Εαυτό όχι Χ ναι Μη εαυτό 

Οι απαντήσεις στα ανοσολογικά ερωτήματα Χαρακτηριστικό Θεωρία Εαυτό/μη εαυτό Κίνδυνος PAMPs Θεωρία SNS Θεωρία INS Θεωρία Κινδύνου Εαυτό όχι Χ ναι Μη εαυτό 

Οι απαντήσεις στα ανοσολογικά ερωτήματα Χαρακτηριστικό Θεωρία Εαυτό/μη εαυτό Κίνδυνος PAMPs Θεωρία SNS Θεωρία INS Θεωρία Κινδύνου Εαυτό όχι Χ ναι  (αυτοανοσία) Μη εαυτό (έμβρυο) (φυσ. χλωρίδα) (μεταμόσχευση)

Of all the mysteries in modern science, the mechanisms of self versus nonself recognition in the immune system ranks at or near the top. D.E. Koshland Jr., Science, 248: 1273, 1990