Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά (Ορισμός-Παθοφυσιολογία) Δρ. ΠΕΤΡΑΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

Σύγκρουση συμφερόντων Genesis Pharma Amgen

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οίδημα ορίζεται η αύξηση του όγκου του υγρού του διαμέσου χώρου, η οποία οδηγεί συνήθως σε εμφανή διόγκωση ιστών Για να διαπιστωθεί κλινικά το γενικευμένο οίδημα θα πρέπει να υπάρχει μία αύξηση του όγκου του διαμέσου χώρου της τάξεως των 2,5-3 L

ΟΙΔΗΜΑ Τοπικό Περιφερικό Γενικευμένο Η εκσεσημασμένη ύπαρξη γενικευμένου οιδήματος ονομάζεται οίδημα ανα σάρκα

ΑΡΤΗΡΙΔΙΟ ΦΛΕΦΙΔΙΟ ΛΕΜΦΑΓΓΕΙΟ ΤΡΙΧΟΕΙΔΕΣ ΔΙΑΜΕΣΟΣ ΧΩΡΟΣ

ΑΡΤΗΡΙΔΙΟ ΦΛΕΦΙΔΙΟ ΛΕΜΦΑΓΓΕΙΟ ΤΡΙΧΟΕΙΔΕΣ ΔΙΑΜΕΣΟΣ ΧΩΡΟΣ P τριχοειδούς Π διαμέσου P διαμέσου Π τριχοειδούς

Διακίνηση υγρού = Lp S χ ( ΔP υδροστατικής πίεσης - ΔΠ ωσμωτικής πίεσης ) = = Lp S χ [ (P τριχοειδών – P διαμέσου χώρου ) – σ (Π τριχοειδών - Π διαμέσου χώρου ) ] Lp είναι ο συντελεστής διαπερατότητας των τριχοειδών, S η επιφάνεια του τοιχώματος των τριχοειδών, P τριχοειδών η υδροστατική πίεση των τριχοειδών, Ρ διάμεσου χώρου η υδροστατική πίεση του διάμεσου χώρου, Π τριχοειδών η ωσμωτική πίεση των τριχοειδών, Π διαμέσου χώρου η ωσμωτική πίεση του διαμέσου χώρου, και το σ αντιπροσωπεύει τον συντελεστή διαπερατότητας των πρωτεϊνών διαμέσου του τριχοειδικού τοιχώματος ( με τιμές από 0 για πλήρη διαπερατότητα έως 1 για πλήρη αδιαπερατότητα ) ΝΟΜΟΣ STARLING ΑΡΤΗΡΙΔΙΟ ΦΛΕΦΙΔΙΟ ΛΕΜΦΑΓΓΕΙΟ ΤΡΙΧΟΕΙΔΕΣ ΔΙΑΜΕΣΟΣ ΧΩΡΟΣ P τριχοειδούς Π διαμέσου P διαμέσου Π τριχοειδούς

P τριχοειδούς = 35mmHg P τριχοειδούς = 15mmHg

Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά-Ορισμός ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ: ~ 35% Παρόλη την μεγάλη συχνότητα δεν υπάρχει ένας ορισμός Στη βιβλιογραφία απαντώνται πολλοί ορισμοί

Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά-Ορισμός Ως ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά ορίζεται οποιαδήποτε αποτυχία στη μείωση του οιδήματος παρά την ελεύθερη χορήγηση διουρητικών Στην κλινική πράξη ως ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά σε οιδηματώδεις ασθενείς ορίζεται η κατάσταση κατά την οποία η ισορροπία προσλαμβανόμενου-αποβαλλόμενου Na + αποκαθίσταται πριν μειωθεί το οίδημα Πιο τεχνικά αυτό ορίζεται σαν κλασματική απέκκριση Na + (Fe Na+ ) <0,2% Ασθενής ολιγοανουρικός παρά την εκτεταμένη χρήση διουρητικών (<500 ml σε 2ωρο) Οίδημα που παραμένει παρά τη χρήση επαρκούς δόσης διουρητικών

Eshaghian et al, Am J Cardiol 2006; 97: Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά και θνητότητα

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Νατριούρηση Αρνητικό ισοζύγιο ύδατος

Knauf & Mutschler Klin, Wochenschr 1991; 69: % 20% 5% 4.5% 0.5% Όγκος 1,5 L/24ωρο Na + ούρων 100 mEq/L Αποβολή Na mEq/24ωρο 100% GFR 180 L/day Plasma Na 145 mEq/L Filtered Load 26,100 mEq/day Proximal tubule Loop of Henle Distal tubule Collecting duct Thick Ascending Limb  Κάτω από συνθήκες φυσιολογικής πρόσληψης Na +, η κλασματική του απέκκριση παραμένει κάτω από 1%  Η ποσότητα της διηθούμενης ποσότητας Na + που επαναρροφάται διαφέρει σημαντικά μεταξύ των τμημάτων του νεφρών Νεφρική Επαναρρόφηση Na + Βασικές αρχές φυσιολογίας

Σημεία Δράσης Διουρητικών

Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης Ακεταζολαμίδη Ωσμωτικά διουρητικά Μαννιτόλη Διουρητικά της αγκύλης Φουροσεμίδη Τορσεμίδη Βουμετανίδη Εθακρινικό οξύ Θειαζιδικά και συγγενή Θειαζίδες Υδροχλωροθειαζίδη Χλωροθειαζίδη Βενδροφλουμεθειαζίδη Τριχλωρμεθειαζίδη Θειαζιδικά ανάλογα Χλωροθαλιδόνη Ινδαπαμίδη Μετοναζόλη Καλιοσυντηρητικά διουρητικά Παράγωγα της πτεριδίνης Αμιλορίδη Τριαμτερένη Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Σπιρονολακτόνη Επλερενόνη ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Αντιμετώπιση Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά

Μη συμμόρφωση του ασθενούς Φαρμακοκινητική-Βιοδιαθεσιμότητα «Νεφρικά» αίτια ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Εγγύς εσπειραμένο  AT2 αυξάνει την επαναρρόφηση Na + (αντιρροπιστικός μηχανισμός) Άπω νεφρώνας Αντιρροπιστική Υπερτροφία  Αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Σπείραμα  Νορεπινεφρίνη, ενδοθηλίνη, AT2  RBF and GFR Weber, NEJM 2001; 345: Francis et al, Ann Intern Med 1984; 101: Dzau, Kidney Int 1987; 31: Παθοφυσιολογία ανθεκτικού οιδήματος στα διουρητικά

ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά

Aυξημένη μετακίνηση υγρού Mεταβολή δυνάμεων του Starling Mειωμένη φλεβική αντίσταση Aυξημένη ΚΦΠ Mειωμένη καρδιακή παροχή Mειωμένη αγγειακή χωρητικοτήτα Αυξημένης παροχής Παραγωγή αντιδιουρητικής ορμόνης Ενεργοποίηση RASΧαμηλής παροχής Nεφρικ;h κατακράτηση Na + - H 2 O ↑δραστηριότητα συμπαθητικού ΟΙΔΗΜΑ Mείωση δραστικού όγκου αίματος ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΟΙΔΗΜΑ

Ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά

Weber, NEJM 2001; 345: Francis et al, Ann Intern Med 1984; 101: Dzau, Kidney Int 1987; 31: Kαρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης Συμφόρηση του φλεβικού δικτύου Αυξημένη κατακράτηση ύδατος και νατρίου

Treatment of Diuretic Resistance Are All Diuretics Created Equal? Brater, NEJM 1998; 339: hr

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΓΚΥΛΗΣ Cardiology 2001; 96: 132

Ultrafiltration vs. Furosemide in HF Agostoni et al, Am J Med 1994; 96: day Furosemide (n=8; 248 mg i.v.) UF (n=8; 1710 ml) kg Body Weight Plasma Renin Activity % day * * * *** * * * * * * * * * * p<0.01 vs. day 0

Εγγύς εσπειραμένο  AT2 αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Άπω νεφρώνας Αντιρροπιστική Υπερτροφία  Αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Σπείραμα  Νορεπινεφρίνη, ενδοθηλίνη, AT2  RBF and GFR Παθοφυσιολογία ανθεκτικού οιδήματος στα διουρητικά ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Μη διαιτητική συμμόρφωση του ασθενούς Weber, NEJM 2001; 345: Francis et al, Ann Intern Med 1984; 101: Dzau, Kidney Int 1987; 31:

Κατακράτηση Η 2 Ο Αυξημένη διαπερατοτήτα σε Η 2 Ο του αθροστικού V 2 -υποδοχείς Μη ωσμωτική έκκριση ADH Αγγειοδιαστολή Καρδιακή ανεπάρκεια Ακουαπορίνες 2 Κίρρωση Μειωμένη καρδιακή παροχή

ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Μεγάλου βαθμού κατακράτηση Η 2 Ο και Na + Κατακράτηση Η 2 Ο και Na + Μείωση GFR Χρόνια ΝΕΦΡΙΚΗ ανεπάρκεια Συννοσηρότητες

Treatment of Diuretic Resistance Are All Diuretics Created Equal? Brater, NEJM 1998; 339: hr

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΓΚΥΛΗΣ Cardiology 2001; 96: 132

Διουρητικά και Χρόνια Νεφρική Βλάβη Διουρητικό Αλβουμίνη Diuretics Act from the tubule lumen D D D D Uremic anions block diuretic secretion into the proximal tubule Uremic Anions CI-I- Na+a+ K+K+ Na K Loop Diuretics Ellison, Cardiology 2001; 96: Για την τιτλοποίηση της δόσης των διουρητικών της αγκύλης χρειάζεται η γνώση των επιπέδων της αλβουμίνης ορού

Εγγύς εσπειραμένο  AT2 αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Άπω νεφρώνας Αντιρροπιστική Υπερτροφία  Αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Σπείραμα  Νορεπινεφρίνη, ενδοθηλίνη, AT2  RBF and GFR Λιγότερα σπειράματα Παθοφυσιολογία ανθεκτικού οιδήματος στα διουρητικά ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Weber, NEJM 2001; 345: Francis et al, Ann Intern Med 1984; 101: Dzau, Kidney Int 1987; 31:

“ Πρωτοπαθής” κατακράτηση Na + ↓όγκου πλάσματος ↓κολλοειδοωσμωτικής πίεσης Νεφρική κατακράτηση Η 2 Ο Μεταβολή δυνάμεων του Starling Υπολευκωνατιναιμία Λευκωματουρία ΥΠΟΠΛΗΡΩΣΗ ΥΠΕΡΠΛΗΡΩΣΗ Ενεργοποίηση RAS ↓/ ⇒ ANP “ Πρωτοπαθής ” σωληναριακή βλάβη ↓GFR, ↓RPF ↓FF Νεφρική κατακράτηση Na + -H 2 O ~ ADH ↓RAS ↑ANP ↑ ADH Σπειραματονεφρίτιδα Σωληναριοδιάμεση βλάβη διήθηση απο T-λεμφ, Mο, ↑ΑΙΙ, ↓ΝΟ ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΟΙΔΗΜΑ ↑/κφ όγκος πλάσματος

Εγγύς εσπειραμένο αυξημένη επαναρρόφηση Na + Άπω νεφρώνας Αντιρροπιστική Υπερτροφία  Αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Σπείραμα  Νορεπινεφρίνη, ενδοθηλίνη, AT2  RBF and GFR Παθοφυσιολογία ανθεκτικού οιδήματος στα διουρητικά Μειωμένη μεταφορά στο σημείο δράσης Σύνδεση του διουρητικού με τη λευκωματίνη των ούρων ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Weber, NEJM 2001; 345: Francis et al, Ann Intern Med 1984; 101: Dzau, Kidney Int 1987; 31:

Μετακίνηση υγρού Αυξημένη αγγειακή χωρητικότητα Σπλαχνική αγγειο διαστολή Διαταραχή δυνάμεων Starling αυξηση πίεσης κολποειδών Ηπατική απόφραξη Αυξηση πίεσης κολποειδών Μείωση δραστικού όγκου αίματος Παραγωγή αντιδιουρητικής ορμόνης ενεργοποίηση RAS Νεφρική κατακράτηση Na + - H 2 O Αυξημένη δραστηριότητα συμπαθητικού Ασκίτης Μείωση λευκωμάτων Πυλαία υπέρταση Αυξημένη παραγωγή ΝΟ ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ ΟΙΔΗΜΑ - ΑΣΚΙΤΗΣ

Κατακράτηση Η 2 Ο Αυξημένη διαπερατοτήτα σε Η 2 Ο του αθροστικού V 2 -υποδοχείς Μη ωσμωτική έκκριση ADH Αγγειοδιαστολή Καρδιακή ανεπάρκεια Ακουαπορίνες-2 Κίρρωση Μειωμένη καρδιακή παροχή ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ

Treatment of Diuretic Resistance Are All Diuretics Created Equal? Brater, NEJM1998; 339:

Εγγύς εσπειραμένο  AT2 αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Άπω νεφρώνας Αντιρροπιστική Υπερτροφία  Αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση Na + Σπείραμα  Νορεπινεφρίνη, ενδοθηλίνη, AT2  RBF and GFR Παθοφυσιολογία ανθεκτικού οιδήματος στα διουρητικά ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ Weber, NEJM 2001; 345: Francis et al, Ann Intern Med 1984; 101: Dzau, Kidney Int 1987; 31:

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ως ανθεκτικό οίδημα στα διουρητικά ορίζεται οποιαδήποτε αποτυχία στη μείωση του οιδήματος παρά την ελεύθερη χορήγηση διουρητικών Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί ποικίλλουν: Μη συμμόρφωση των ασθενών Μειωμένα επίπεδα διουρηττικών στο νεφρό Ενεργοποίηση νευροορμονικών μηχανισμών Συμφόρηση φλεβικού δικτύου Αντιρροπιστική υπερτροφία των σωληναρίων του άπω νεφρώνα Αντιρροπιστική κατακράτηση Na + (κυρίως στο εγγύς)