Φαρμακολογική παρέμβαση-οδηγίες για την αντιμετώπιση επιπλοκών της Θεραπείας Μ ΘΕΟΔΩΡΑΚΟΠΟΥΛΟΥ Χειρουργός – Εντατικολόγος Διευθύντρια ΕΣΥ B΄ Κλινική Εντατικής Θεραπείας Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» Ελληνική Εταιρεία Εντερικής, Παρεντερικής Διατροφής και Μεταβολισμού

 Ανασκόπηση των θεραπευτικών προβλημάτων που σχετίζονται με την καχεξία  Φαρμακολογικοί παράγοντες που προτείνονται στη θεραπεία της καχεξίας  Φαρμακολογικοί παράγοντες και η θέση τους με βάση το επίπεδο της σύστασης των δεδομένων (level of evidence) Στόχοι

 Ανορεξία αύξηση της όρεξης  Φλεγμονή αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες  Δυσλειτουργία του πεπτικού κινητοποίηση του πεπτικού  Καταβολισμό Αντι-καταβολικοί-αναβολικοί παράγοντες Στόχοι φαρμακευτικής θεραπείας

Κορτικοστεροειδή Προγεστίνες (ανάλογα της προγεστερόνης) Κανναβιδοειδή Γρελίνη / Ghrelin Κυπροεπταδίνη Αμινοξέα διακλαδισμένης αλύσου Φυτικά προϊόντα Αύξηση της όρεξης

Πρεδνιζόνη, 10 mg Μεθυλπρεδνιζολόνη 20 mg Δεξαμεθαζόνη 4 mg Ως μέρος της βασικής θεραπείας Ως αντι-αλλεργικό, αντιπυρετικό, αντιφλεγμονώδες, ανοσοκατασταλτικό Διέγερση της όρεξης Αντι-εμετική δράση Βελτίωση της θερμιδικής πρόσληψης Βελτίωση διάθεσης Χορηγούνται για 2 εβδομάδες Τα ευεργετικά αποτελέσματα δεν διαρκούν πάνω από 4 εβδομάδες ΧΡΟΝΙΑ ΧΡΗΣΗ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Κορτικοστεροειδή

Συστηματική ανασκόπηση: 6 RCT (n=647) Παρακολούθηση 4d - 8w Καταγραφή Ποιότητα ζωής, Πόνο, Λειτουργικότητα Διάρκεια αποτελέσματος: Μέχρι 4 εβδομάδες Ημερήσιες δόσεις :Πρεδνιζολόνη 10 mg Μεθυλπρεδνιζολόνη mg Δεξαμεθαζόνη 3-8 mg Yavuszen T et al. J Clin Oncol 2005; 23: Κορτικοστεροειδή

Παρενέργειες κορτικοειδών  Υπέρταση  Κατακράτηση νατρίου και ύδατος  Μυαλγίες - Μυοπάθεια  Αϋπνία, ανεξήγητη ευφορία, αλλαγή ψυχικής διάθεσης, κατάθλιψη  Οίδημα  Ανοσοκαταστολή  Αντίσταση στην ινσουλίνη  Έλκη ΓΕΣ  Oστεοπόρωση  Καθυστερημένη επούλωση χειρουργικών τραυμάτων

ΠΡΟΓΕΣΤΙΝΕΣ – ΜΕΓΕΣΤΡΟΛΗ τ Οξεική μεγεστρόλη (Megestrolacetate -MA) mg Οξεική μεδροξυπρογεστερόνη) (Μedroxyprogesterone acetate – MPA) mg Διέγερση της όρεξης Αύξηση ΣΒ, αλλά χωρίς αύξηση της Άλιπης Σωματικής Μάζας Κυρίως αύξηση του λίπους Βελτίωση Ποιότητας Ζωής – Ένδειξη σε ανθεκτική καχεξία Προγεστίνες

Παρενέργειες Προγεστινών  Φλεβοθρόμβωση (5%)  Ανικανότητα σε άνδρες  Κολπική αιμόρροια ή αιμορραγία  Υπέρταση  Υπεργλυκαιμία  Οίδημα  Επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Κατά των προγεστινών Υπέρ των προγεστινών Προγεστίνες: Επίδραση σε ΣΒ σε ασθενείς με καρκινική καχεξία (11RCT ) Maltoni et al. Ann Oncol 2001 Συγκριτικά με placebo

Μετα-ανάλυση Cochrane RCT (n=4123) MA vs Placebo Βελτίωση όρεξης και βάρους Μετα-ανάλυση RCT (n=4430) MA vs Placebo Βελτίωση όρεξης και βάρους Χωρίς αλλαγή στην επιβίωση ή στην ποιότητα ζωής Προγεστίνες Berenstein EG et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD Lesniak W et al. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: Δεν έχουν λάβει έγκριση για την καχεξία σε καρκίνο

Εκχύλισμα Μαριχουάνας Δέλτα – 9 τετραϋδροκανναβινόλη = THC / Δροναβιλόλη Αυξάνει την όρεξη Επιδρά στη διάθεση Βελτιώνει την ναυτία Μειώνει τον πόνο Βελτίωση του ύπνου Δοσολογία 5 -7,5 mg ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΕΓΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ FDA Approved Παρενέργειες: ναυτία, κολλώδης ομιλία ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ: σε ανθεκτική καχεξία Kανναβινοειδή

Βελτίωση της όρεξης Αύξηση ΣΒ Ποιότητα ζωής QoL C M D Δροναβιλόλη (D) vs οξεικής μεγεστρόλης (M) vs συνδυασμού (C) Σε ασθενείς με καχεξία από καρκίνο (4 εβδ) Jatoi A et al. J Clin Oncol 2002

RCT (n=164) 6 εβδομάδες: εκχύλισμα κάνναβης (5 mg THC) vs THC (5 mg) vs placebo: Καμία βελτίωση στην Ποιότητα ζωής Χωρίς στατιστικά σημαντική αλλαγή στο βάρος Κανναβινοειδή Strasser F et al. J Clin Oncol 2009

Γκρελίνη  Ορμόνη που εκκρίνεται από κύτταρα του στομάχου και του παγκρέατος  Δρα στην υπόφυση  Διεγείρει την όρεξη  Έχει αντιφλεγμονώδη δράση  Αυξάνει το βάρος σε όλους τους τύπους της καχεξίας

2004: RCT (n=7) 3 h: Αυξημένη λήψη τροφής 2008: RCT (n=21) 1 h: Καμία αλλαγή στην όρεξη 2010: RCT (n=15) 10 d: Αυξημένη όρεξη Αυξημένη λήψη τροφής Μείωση απώλειας βάρους 2010:RCT (n=31) 8 w: Μειωμένη απώλεια λιπώδους ιστού Γκρελίνη και ανάλογα Neary NM et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 Holst B et al. Br J Cancer 2008 Adachi S et al. Gastroenterol 2010 Lundholm K et al Cancer 2010 Garcia J et al ASCO abstract 2007

Κυπροεπταδίνη - Ανταγωνιστής σεροτονίνης / ισταμίνης Αντι-κνησμώδες Αντι- αλλεργικό Διεγερτικό της όρεξης  5-HT2-antagonist: RCT ενήλικες: Χωρίς αποτέλεσμα RCT παιδιά: Αύξηση βάρους Αμινοξέα διακλαδισμένη αλύσου (BCAA) (Λευκίνη, ισολευκίνη, βαλίνη) Μειώνουν την σοβαρότητα της ανορεξίας  RCT (n=28 προ-εγχειρητικά) 7d: αύξηση της όρεξης RCT (n=84 HCC) 1 έτος:Βελτίωση ποιότητα ζωής Φυτικά προϊόντα,  μελέτες χωρίς μάρτυρες Άλλα διεγερτικά όρεξης Kardinal CG et al. Cancer 1990 Couluris M et al. J Pediatr Hematol Oncol 2008 Cangiano C et al. J Natl Cancer Inst 1996 Poon RT et al. Aliment Pharmacol Ther 2004

Aντι-εμετικά Ψυχοτρόπα Aναλγητικά Προκινητικοί παράγοντες Αναστολείς της κινητικότητας του ΓΕΣ Αναστολείς αντλίας πρωτονίων Παρασυμπαθομιμητικά Τροποποιητικά του ΓΕΣ και υποστηρικτικοί παράγοντες

Προκινητικά  Βοηθούν στον έλεγχο της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης  Βελτιώνουν τα συμπτώματα του πρώιμου κορεσμού, της ναυτίας, της δυσπεψίας και της γαστροπάρεσης  Προσοχή σε εξωπυραμιδική συνδρομή  Η σιζαπρίδη αποσύρθηκε ως αρρυθμιογόνος  Δεν φαίνεται να βελτιώνουν τη θρέψη στηνανθεκτική καχεξία  Δοσολογία: Μετοκλοπραμίδη 40 – 90 mg/d

Κορτικοστεροειδή Προγεσταγόνα Κανναβινοειδή Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAID) ω-3 λιπαρά οξέα Aντι-κυτταροκίνες Mελατονίνη Aντιοξειδωτικά Αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ Ινδομεθακίνη και ιμπουπροφένη  Αναστολή της φλεγμονής  Όχι ως μονοθεραπεία (μεγεστρόλη)  Υπό συζήτηση σε ↑ CRP  Όχι σε ανθεκτική καχεξία Δοσολογία: – Ινδομεθακίνη 100 mg/d – Ιμπουπροφένη 1,200 mg/d Παρενέργειες: Έλκη ΓΕΣ, Νεφρική ανεπάρκεια

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ RCT (n=135) ινδομεθακίνη 100 mg vs πρεδνιζολόνη 20 mg vs placebo: Βελτίωση της επιβίωσης, Χωρίς αλλαγή στο ΒΣ RCT (n=27) 12 wk Μεγεστρόλη + Ιβοπρουφένη 1200 Βελτίωση ΣΒ και Βελτίωση ποιότητα Ζωής RCT (n=11) 3 wk Σελεκοξίμπη 400 mg: Βελτίωση ΣΒ και Βελτίωση ποιότητα Ζωής Lundholm K et al. Cancer Res 1994 Wigmore SJ et al. Br J Cancer 1995 McMillan DC et al. Br J Cancer 1999 Lai V et al. Head Neck 2008

Ω3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΕΡΑ - DHA  Μειώνουν την παραγωγή IL1 και TNF-α  Αύξηση σωματικού βάρους, που οφείλεται κυρίως σε αύξηση του λίπους  Βελτίωση όρεξης  Βελτίωση ποιότητας ζωής Δοσολογία – ΕΡΑ: 170 – 4,900 mg/d – DHA: 115 – 3,200 mg/d Παρενέργειες:Δυσπεψία, Ναυτία, Παρατεταμένος χρόνος ροής

ω-3 λιπαρά οξέα ω-6 PUFA Προστανοειδή σειρών 2 και 4 ω-3 PUFA Προστανοειδή σειρών 3 και 5 Προ-φλεγμονώδη Αντι-φλεγμονώδεις Aραχιδονικό οξύ Eικοσαπεντανεϊκό οξύ

Aντι-κυτταροκίνες Infliximab (αντι-TNF-α) RCT (n=89) 8 w:Χωρίς αποτέλεσμα Etanercept RCT (n=63) 3 m:Χωρίς αποτέλεσμα Πεντοξυφυλλίνη RCT (n=70) 8 w: Χωρίς αποτέλεσμα Θαλιδομίδη RCT (n=37) 10 d: Αύξηση όρεξης CT (n=10) 2 w:Αύξηση ΣΒ RCT (n=33) 4 w:Αύξηση ΣΒ ΚλαριθρομυκίνηCT (n=66) 3 m:Αύξηση ΣΒ Mελατονίνη RCT (n=86) 3 m: Μείωση απώλειας βάρους Συστηματική Ανασκόπηση: Αύξηση επιβίωσης Βελτίωση του ύπνου Aντιοξειδωτικάμελέτες χωρίς ομάδα μαρτύρων Άλλοι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες

Θαλιδομήδη και Ανταγωνιστές των Κυτοκινών  Ανταγωνιστής TNF – a (φλεγμονώδης κυτοκίνη)  Ανοσορρύθμιση  Υπνωτικό-ηρεμιστικό  Βελτιώνει την όρεξη  Οδηγεί σε ↑ του πρωτεϊνικού ΣΒ Δοσολογία: – mg per os το βράδυ

Ινσουλίνη και τροποποιητές ευαισθησίας στην ινσουλίνη Αυξητική ορμόνη, εκκριταγωγά, IGF-1 Αναβολικοί παράγοντες- ανδρογόνα στεροειδή και SARMs Αναστολείς του πρωτεασώματος Τροποποιητές των β-υποδοχεών ß-υδροξυ, ß-μεθυλβουτυρικό και αμινοξέα Υδραλαζίνη Τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) Aντικαταβολικοί παράγοντες

Κεντρική ορμόνη αναβολισμού, Αναστέλλει την πρωτεόλυση Επάγει την πρωτεϊνοσύνθεση RCT (n=338)0.1 U/kg/d s.c.Λίπος , Επιβίωση  Mετφορμίνη: Βελτιώνει την ευαισθησία σε ινσουλίνη Ινσουλίνη και ευαισθητοποιητές Lundholm K et al. Clin Cancer Res 2007 Gore DC et al. Ann Surg 2005

Αυξητική ορμόνη (GH) μείωση λίπους αύξηση μυϊκής μάζας αύξηση οστικής πυκνότητας βελτίωση ανοσολογικής απάντησης Αύξηση σεξουαλικής δράσης Μήπως η GH διεγείρει την ανάπτυξη του όγκου? Η GH σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς ΜΕΘ αυξάνει τη θνητότητα ! Insulin-like growth factor (IGF-1) Μήπως η IGF-1 διεγείρει την ανάπτυξη του όγκου Αυξητική Ορμόνη, IGF-1

NαδρολόνηRCT (n=37) 4 w Αύξηση ΒΣ ΦθοροξυμεστερόνηRCT (n=475) 4 w Βελτίωση όρεξης Αύξηση ΒΣ  λιγότερο δραστική από τα στεροειδή / προγεστίνες Παρενέργειες κατάθλιψη θρομβοεμβολική νόσος υπέρταση Aναβολικά ανδρογόνα στεροειδή Chlebowski RT et al. Cancer 1986 Loprinzi CL et al. J Clin Oncol 1999 Lesser G et al. ASCO 2008 (abstract)

Αναστολείς πρωτεασώματος: Καμία επίδραση Jatoi et al. Supp Care Cancer 2005 ß-αδρενεργικοί ανταγωνιστές: atenolol, propranolol Μείωση REE αγωνιστές φορμοτερόλη σε αρουραίους Αναστροφή απώλειας βάρους Θειική υδραλαζίνη5 RCT: Αύξηση ΣΒ Άλλοι παράγοντες

Nέα φάρμακα:Ανταγωνιστές υποδοχέων μελανοκορτίνης - 4 Αγωνιστές Ιντερλευκίνης -15 Ανταγωνιστές μυοστατίνης Αντισώματα ΙL-6 Άλλοι παράγοντες

Φαρμακευτική αντιμετώπιση  ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ Μεγεστρόλη + ΜΣΑΦ Προγεστερόνη + μεγεστρόλη + ΕΡΑ + L – καρνιτίνη + θαλιδομίδη Προσθήκη στεροειδούς για 1-2 εβδ Αντιοξειδωτικά (vit C και Ε)  Μεγεστρόλη + THC + EPA  Οποιαδήποτε μονοθεραπεία

 Η αύξηση της όρεξης, το ψυχολογικό stress και ο χρόνιος πόνος θα πρέπει να αντιμετωπίζονται, αν είναι απαραίτητο, με φάρμακα.  Τα φάρμακα βοηθούν στην ανακούφιση της γαστρεντερικής δυσλειτουργίας και της ναυτίας.  Μεταξύ των φαρμάκων που διεγείρουν την όρεξη, τα κορτικοστεροειδή και τα προγεσταγόνα έχουν μελετηθεί περισσότερο. Και τα δύο έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.  Οι αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες, όπως τα NSAIDs and ω-3 λιπαρά οξέα χρησιμοποιούνται για την μείωση της χρόνιας φλεγμονής των καρκινοπαθών  Τα πεπτίδια που επάγουν την πείνα, όπως η γκρελίνη, και τα αναβολικά- ανδρογόνα φάρμακα είναι σε φάση μελέτης κατά της καχεξίας  Όλοι οι αντι-καχεκτικοί παράγοντες θα πρέπει να συνδυάζονται με προγράμματα άσκησης Συμπεράσματα A A A B C B

Προσέγγιση-Οδηγίες- Αντιμετώπιση επιπλοκών  Εκτίμηση από ειδικό διατροφής  Επεξήγηση – συζήτηση με ασθενή και οικείους  Συμμετοχή ασθενούς στη λήψη αποφάσεων: – τι είναι σημαντικό; – πόσο επιθυμεί να ενημερώνεται και να συμμετέχει; – ποιες είναι οι προσδοκίες;  Ορισμός ρεαλιστικών στόχων

Συντονισμός ομάδας  ΔΙΑΡΚΗΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ  Συνεργασία μεταξύ ογκολόγων και υπηρεσιών παρηγορητικής φροντίδας  Διατροφική υποστήριξη  Φυσιοθεραπεία, ψυχική υγεία  Διασφάλιση συνέχειας και ποιότητας στη φροντίδα  Επικοινωνία