Μηχανισμοί καρκινογένεσης Σ. Τσελένη Μπαλαφούτα Αναπλ. Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής Παν/μίου Αθηνών

ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Χημικά καρκινογόνα Ακτινοβολια Ιοί

Χημικά καρκινογόνα Αρωματικοί υδρογονάνθρακες(βενζοπυρένιο) Αρωματικές αμίνες(2 ναφθυλαμίνη, βενζιδίνη) Νιτροζαμίνες (διμεθυλνιτροζαμίνη, διαιθυλνιτροζαμίνη) Αζοχρωστικές Αλκυλιωτικές ουσίες κυκλοφωσφαμίδη) Οργανικές ουσίες-διαλύτες Βενζόλη Ανόργανες ουσίες Αρσενικό, αμίαντος νικέλιο χρώμιο Βιολογικές ουσίες Αφλατοξίνες

Ακτινοβολία Ιονίζουσα (ρίζες οξυγόνου) Υπεριώδης

Ογκογόνοι ιοί Ιοί DNA (HPV, EBV,HBV) Ενσωμάτωση στο γονιδίωμα με απορύθμιση γονιδίων Παραγωγή ογκοπρωτεινών RNA ιοί Ρετροιοί (με αντίστροφη μεταγραφάση)

Ογκογονίδια Γονίδια που σχετίζονται με κυτταρική αύξηση, διαφοροποίηση, απόπτωση

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Προφυλάσσουν από καρκινική εξελλαγή. Πολλά εμπλέκονται στον κυτταρικό κύκλο Μεταλλάξεις συνήθως κληρονομούνται Π.χ. Rb, p53,p16

Επιγενετικός προγραμματισμός Υπεύθυνoς για διαφοροποίηση τόσο σε υγιή όσο και νεοπλασματικά κύτταρα (φαινοτυπικά γνωρίσματα!)

Eνεργοποίηση ογκογονιδίων Ενίσχυση(περισσότερα αντίγραφα) Χρωμοσωμική μετάθεση(αναδιάταξη) Σημειακή μετάλλαξη Ενσωμάτωση αλληλουχίας(ιοί) Απορύθμιση της έκφρασης (ιδιοσυστατική υπερέκφραση)

ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Υπερέκφραση φυσιολογικών πρωτεινών ( περισσότερη ενεργοποίηση υποδοχέα) Παραγωγή παθολογικών ογκοπρωτεινών («ιδιοσυστατικά» ενεργών) Προκύπτει: Αύξηση λειτουργίας γονιδίου (gain of function)

ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΟΓΚΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ A Αυτοκρινής αυξητικός παράγων ( λ.χ.. SIS(ομολογία PDGF σε οστεοσάρκωμα) Δράση υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (διέγερση μίτωσης και εξαλλαγή) λ.χ. Υπερέκφραση erb 2 σε Ca μαστού , μετάλλαξη ret σε μυελοειδές Ca θυρεοειδούς

ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΟΓΚΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Β Δράση στη μεταγωγή σήματος ( λ.χ. Ras σε Ca παγκρέατος, παχέος εντέρου) Δράση παράγονταμεταγραφής(πυρηνικές πρωτείνες συνδέονται με ρυθμιστικές αλληλουχίες)λ.χ. Myc, fos,jun Κυκλίνες ,cdk και αναστολείς κυκλινών ( p15,p16) Κυκλίνη D1σε Ca μαστού, οισοφάγου, cdk σε μελάνωμα

Ογκοπρωτείνη :αυξητικός παράγοντας SIS (οστεοσάρκωμα) fgf4 (Ca στομάχου) igf1(Ca παγκρέατος)

Ογκοπρωτείνη υποδοχέας αυξητικών παραγόντων Ενδοκυτάρια επικράτεια (domaine) με δραστηριότητα πρωτεινική κινάσης( ιδιοσυστατικά ενεργές λόγω υπερέκφρασης ή μεταλλαγμένης λειτουργίας) erb2 (Her2/neu), Ca μαστού RET(μετάλλαξη) μυελοειδές Ca θυρεοειδούς RETαναδιάταξη) θηλώδες Ca θυρεοειδούς

Ογκοπρωτείνες της αλύσου μεταγωγής σήματος Εν δυνάμει ογκοπρωτείνες όλοι οι ιδιοσυστατικά ενεργοποιημένοι «διακόπτες», διεγείρουν την μτωτική δραστηριότητα RAS

Παράγοντες μεταγραφής Πυρηνικές πρτείνες που σνδέονται με ρυθμιστικές αλληλουχίες του DNA γονιδίων που ρυθμίζουν τη μεταγραφή (mRNA) MYC, FOS Ενεργοποίηση κυκλινών και κινασών που εξαρτώνται από τις κύκλίνες (CDK)

Γονίδια επιδιόρθωσης του DNA hMSH1 hMSH2 hPMS1 hPMS2

Γονίδια σχετιζόμενα με την απόπτωση BAX BCL2

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Rb1 TP53 MEN1 NM23 APC BRCA2 E Cadherin NF1 NF2

Επιγενετικοί μηχανισμοί ογκογένεσης Μεθυλίωση DNA (και απενεργοποίηση κατασταλτικών όπως PTEN ή δράση TIMP.Συχνά σε επιθετικούς όγκους) Τροποποίηση ιστονών

Οικογενή νεοπλασματικά σύνδρομα Γονιδιακή μετάλλαξη σε ογκοκατασταλτικό γονίδιο με επακόλουθη απώλεια του δεύτερου αλληλομόρφου π.χ. οικογενής πολυποδίαση(APC),μελαγχρωστικό ξηρόδερμα

Γονίδια με συμμετοχή στο θυρεοειδικό καρκίνωμα Ras ( θυλακιώδες, θηλώδες) P53 (αδιαφοροποίητο) Met (θηλώδες) Ret ( θηλώδες, μυελοειδές) TRK (θηλώδες) Pax8/PPARγ

Θυρεοειδικό καρκίνωμα-΄Μονοπάτια ογκογένεσης Μεταλλάξεις Ras(PTC, CFOL) BRAF (PTC) RET (CMED) P53 (CANAP) Αναδιατάξεις RET/PTC( PTC) NTRK (PTC) PAX8/PPARγ (CFOL)

B RAF Μεταβιβάζει μιτογόνο σήμα από RAS προς μονοπάτι MAP κινάσών(RAS-RAF-MEK-MAPK) 35-55% στο PTC Η μετάλλαξη V600συνδέεται με επιθετικότερη συμπεριφορά

RET Κεντρικά στο χρωμόσωμα 10, κωδικοποιεί διαμεμβρανικό υποδοχέα με δράση κινάσης τυροσίνης. Προσδέτης ο GDNF Μετέχει στην ανάπτυξη ΚΝΣ.

RET/PTC Χιμαιρικά γονίδια από αναδιάταξηκαι συγχώνευση του τμήματος τυροσινικής κινάσης με άλλα γονίδια που εκφράζονται στα θυλακικά κύτταρα έτσι ενεργοποιείται. Χιμαιρική πρωτείνη στο κυταρόπλασμα προκύπτει θηλώδες καρκίνωμα( κυρίως σε ακτινοβολία)

ΤRK Πρωτοογκογονίδιο NTRK, υποδοχέας NGF.Η περιοχή της τυροσινικής κινάσης συγχωνεύεται με γονίδια εκφραζόμενα στο θυλακικό κύτταραο. Εως 15% σε θηλώδη καρκινώματα.

Χιμαιρικό γονίδιοPAX8/PPARγ Συγχώνευση γονιδίων μεταγραφικού παράγοντα PPARγπου είναι ανασταλτικός για ανάπτυξη ,ευοδώνει διαφοροποίηση με τον PAX8που εκφράζεται πολύ στο θυλακικό κύτταρο, σημαντικός για λειτουργία (έκκριση Tg,NIS,υπεροξειδάσης) Η χιμαιρική πρωτείνη εμποδίζει την λειτουργία και των δύο, καταδεικνύεται στον πυρήνα όταν έχει αναδιάταξη με ανοσο, ή με FISHΠροωθεί πολλαπλασιασμό, αναστέλλει απόπτωση Αναδιάταξη σε νεώτερους μεγαλύτερη επιθετικότητα όγκων

P 53 Κωδικοποιεί πρωτείνη-μεταγραφικό παράγοντα που ρυθμίζει απόπτωση και κυτταρικό κύκλο Μεταλλάξεις σε αδιαφοροποίητα καρκινώματα( και όχι σε συνύπαρξη με άλλες)

Μυελοειδές καρκίνωμα Σημειακή μετάλλαξη στο RET ( κύρια εξωκυτάριο τμήμα) αντικαθιστά μία κυστείνη, αλλαγή σχήματος, αυτόματος διμερισμός-ενεργοποίηση κινάσης ενδοκυτάρια. Εξώνια 11,10,16,13,14,15,8. Μεταλλάξεις στα αρχέγονα κύτταρα (germline) ανιχνεύονται στα λευκά του αίματος (τέστ φορέων ΜΕΝ 2)

Μοριακές θεραπευτικές στρατηγικές Τyrosin kinase inhibitors ZD 6474, RET/PTC ,EGFR, VEGF Inhibitors Multikinase Inhibitor (Sorafenib) MEK Inhibitor (CI 1040 RAS Inhibitors( Farnesyl transferase) Inhibitors may lead to redifferentiation ( NIS)