1 Κεφαλοσπορίνες Γ. Λ. Δαΐκος, M.D. Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

2 Κεφαλοσπορίνες Μεταβολικά παράγωγα του μύκητα cephalsporium acremonium –Κεφαλοσπορίνη P –Κεφαλοσπορίνη Ν –Κεφαλοσπορίνη C 7-αμινο- κεφαλοσπορονικό οξύ Κεφαλοθίνη

3 Βασική Χημική Δομή Κεφαλοσπορινών Β-λακταμικός δακτύλιος Δακτύλιος της διυθροθειαζίνης R1 Αντιμικροβιακό φάσμα R2 Φαρμακοκινητική

4

5 R1= α μεθοξυ ομάδα Κεφαμυκίνες

6 R2=μεθυλ θειο τετραζόλιο Αιμορραγική διάθεση

7

8 + -

9 Πρώτη Γενεά Παρεντερικές Κεφαλοθίνη Κεφαζολίνη Κεφαπιρίνη Κεφραδίνη Από του στόματος Κεφαλεξίνη Κεφαδροξίλη

10 Δεύτερη Γενεά Παρεντερικές Κεφαμανδόλη Κεφοξιτίνη Κεφουροξίμη Κεφορανίδη Κεφμεταζόλη Κεφοτετάν Από του στόματος Κεφακλόρη Κεφατριζίνη Κεφπροζίλη Κεφουροξίμη-αξετίλ Λορακαρμπέφη

11 Τρίτη Γενεά Παρεντερικές Κεφοταξίμη Κεφτριαξόνη Κεφοπεραζόνη Κεφταζιντίμη Κεφσουλοντίνη Από του στόματος Κεφιξίμη Κεφεταμέτ-πιβοξίλ Κεφποντοξίμη- προξετίλ Κεφτιμπουτένη

12 Τέταρτη Γενεά Κεφεπίμη Κεφπιρόμη

13 Αντιμικροβιακό Φάσμα Οι κεφαλοσπορίνες δεν έχουν δράση έναντι: –MRSA –Λιστέριας –Εντεροκόκκων

14 Αντιμικροβιακό Φάσμα (Πρώτη Γενεά) Η πρώτη γενεά είναι δραστικότερη έναντι των Gram-θετικών: σταφυλοκόκκων, στρεπτοκόκκων Έχει δράση έναντι των Gram- αρνητικών: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis Οι αιμόφιλοι γενικώς είναι ανθεκτικοί

15 Αντιμικροβιακό Φάσμα (Δεύτερη Γενεά) Ισχυρότερη δράση έναντι Gram-αρνητικών. Καλύπτει επιπλέον Enterobacter, Serratia, Proteus (indole+), Αιμοφίλους Ασθενέστερη δράση έναντι Gram-θετικών κόκκων Οι κεφοξιτίνη και κεφοτετάνη καλύπτουν αναερόβια περιλαμβανομένων και των στελεχών Bacteroides fragilis Δεν έχουν δράση έναντι ψευδομονάδας

16 Αντιμικροβιακό Φάσμα (Τρίτη Γενεά) Χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη σταθερότητα έναντι των β-λακταμασών των Gram αρνητικών και έχουν πολύ χαμηλές MICs Καλύπτουν και στελέχη P. aeruginosa Υστερούν σε δραστικότητα έναντι των Gram- θετικών Είναι σχετικά δραστικές έναντι αναεροβίων κόκκων. Η κεφτιζοξίμη έχει την καλλίτερη δράση έναντι αναεροβίων

17 Τρίτης Γενεάς Κεφαλοσπορίνες με Αντι-Ψευδομοναδική Δράση Κεφταζιντίμη Κεφσουλοντίνη Κεφοπεραζόνη

18 Αντιμικροβιακό Φάσμα (Τέταρτη Γενεά) Διπολικά μόρια, διαπερνούν με μεγάλη ευχέρεια την εξωτάτη μεμβράνη των Gram-αρνητικών Έχουν καλή χημική συγγένεια με τις PBP1, PBP2, PBP3 Είναι ασθενείς επαγωγείς των χρωμοσωμιακών β-λακταμασών της τάξεως AmpC

19 Αντιμικροβιακό Φάσμα (Τέταρτη Γενεά) Έχουν ισχυρή δράση έναντι Εντεροβακτηριακών, Ψευδομονάδας Καλύπτουν Gram-θετικά σταφυλοκόκκους, στρεπτοκόκκους

20 Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική Φαρμακοκινητική Φαρμοκοδυναμική [ ] Απορρόφηση Αποβολή Μεταβολισμός Κατανομή Αποτέλεσμα

21

22 Pk/Pd Ιδιότητες Έχουν βακτηριοκτόνο δράση Η δράση τους είναι χρονοεξαρτώμενη Συνήθως δεν εκδηλώνουν Post antibiotic effect Η κυρία οδός απεκκρίσεως είναι η νεφρική με εξαίρεση την κεφοπεραζόνη και κεφτριαξόνη που απεκκρίνονται και από το ήπαρ

23 Pk/Pd Ιδιότητες Οι κεφαλοσπορίνες 3 ης γενεάς επιτυγχάνουν ικανοποιητικές συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ Δεδομένου οτι έχουν και χαμηλές MICs είναι αποτελεσματικά φάρμακα στις μηνιγγίτιδες από Gram-αρνητικά

24 Pk/Pd Ιδιότητες Επί νεφρικής ανεπαρκείας με GFR < 50ml/min τροποποιούνται οι δόσεις Όλες οι κεφαλοσπορίνες αιμακαθαίρονται και απαιτείται συμπληρωματική δόση μετά την αιμοκάθαρση

25

26 Ενδείξεις Χορηγήσεως (Πρώτης Γενεάς) Εναλλακτική λύση στη θεραπεία σταφυλοκοκκικών και στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων επί αλλεργίας στις πενικιλλίνες Έχουν ευρέως χρησιμοποιηθεί για χημειπροφύλαξη σε χειρουργικές επεμβάσεις

27 Ενδείξεις Χορηγήσεως (Δεύτερης Γενεάς) Ουρολοιμώξεις Λοιμώξεις αναπνευστικού Λοιμώξεις μαλακών μορίων Χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική

28 Ενδείξεις Χορηγήσεως (τρίτης Γενεάς) Νοσοκομειακές λοιμώξεις Εμπύρετο ουδετεροπενία Αυτόματη περιτονίτιδα σε κιρρωτικούς Βακτηριακή μηνιγγίτδα Γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Νόσος Lyme

29 Αλλεργικές Αντιδράσεις στις Κεφαλοσπορίνες Είδος αντιδράσεωςΣυχνότητα Δερματολογική1-2.8% Θετική Coombs1-2% Αναφυλακτική % Πυρετός % Ηωσινοφιλία %

30 Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αιμορραγική διάθεση Διαρροϊκά σύνδρομα Αντιδράσεις τύπου δισουλφιράμης (μεθυλ-θείοτετραζόλιο) Επιλοιμώξεις Ηπατοτοξικότητα Νεφροτοξικότητα Αιματολογικές διαταραχές Ψευδοχοληδοχολιθίαση

31 Αντοχή

32 Mechanisms of Bacterial Resistance : how DO they do it ??

33 Βασικοί Μηχανισμοί Μικροβιακής Αντοχής Τροποποίηση στόχου Παραγωγή αδρανοποιητικών ενζύμων Ελαττωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση φαρμάκου

34 New Resistant Bacteria Mutations XX Emergence of Antimicrobial Resistance Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Resistance Gene Transfer

35 Resistant Strains Rare x x Resistant Strains Dominant Antimicrobial Exposure x x x x x x x x x x Selection for antimicrobial- resistant Strains

36 Τρόποι Διασποράς Αντοχής Πλασμίδια περιορισμένου φάσματος –Παραγωγή της ουσίας pheromone –Υψηλή ικανότητα διασποράς –Διασπορά εντός του ιδίου γένους Πλασμίδια ευρέος φάσματος –Χαμηλή ικανότητα διασποράς –Διασπορά και σε άλλα γένη μικροβίων Μεταθετά σωματίδια (transposons) Integrons

37 β-Lactamases Ένζυμα που υδρολύουν πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, μονομπακτάμες ή καρμπαπενέμες Πληθώρα ενζύμων με ποικίλουσα χημική συγγένεια Παράγονται από τα περισσότερα βακτήρια εκτός από streptococci, H. pylori Διάφορα είδη ενζύμων μπορεί να παράγονται από τον ίδιο μικροοργανισμό

38 Β-λακταμάσες  Οι κοινές πλασμιδιακές πενικιλλινάσες (ΤΕΜ, SHV, ΟΧΑ) έχουν ηλικία > ετών  Φυλογενετικά είναι συγγενείς των PBPs  Οι κοινές πενικιλλινάσες μετατρέπονται σε ESBL με σημειακές μεταλλαγές που διευρύνουν το ενεργό κέντρο έτσι ώστε να χωράει την οξυιμινο-ομάδα των νεότερων κεφαλοσπορινών

39 Σχηματική Παράσταση ΤΕΜ β-lactamase

40 Ευρέος Φάσματος β-lactamases (ESBL) Προσδίδουν αντοχή στις oxyimino-β- lactams Υδρολύουν τις cefotaxime, ceftazidime, aztreonam Δεν υδρολύουν τις carbapenems, cephamycins Αναστέλλονται από τους αναστολείς

41 Αναγνώριση και Ταξινόμηση β- λακταμασών ΤαξινόμησηΈτοςΝο Ενζύμων Jack & Richmond Richmond & Sykes Sykes & Mathews Bush Bush, Jacoby & Medeiros Bush Bush

42 Carbapenemases Serine KPC SME IMI OXA Divalent cations(Zinc) IMP VIM SPM GIM Class A Class D Class B