Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος Παθολόγος-Διαβητολόγος C.D.A College Limassol 2015/2016

 Η ενδοκρινολογία του αναπραγωγικού συστήματος αρχίζει από τη στιγμή της σύλληψης, όταν δηλαδή καθορίζεται το χρωμοσωματικό φύλο του ζυγώτη και αρχίζει η διαφοροποίηση του προς το αντίστοιχο φαινοτυπικό φύλο.  Η διαφοροποίηση του φύλου στα άρρενα έμβρυα (όχι στα θήλεα) εξαρτάται από την καλή λειτουργία του άξονα υποθαλάμου- υπόφυσης-γονάδων.

 Κατά την εφηβεία, ο άξονας αυτός είναι σημαντικός και στα δύο φύλα για την ανάπτυξη των χαρακτηριστικών του φύλου, η οποία κορυφώνεται με την απαραγωγική ικανότητα του ατόμου.  Οι γεννητικές ορμόνες, μαζί με αυτές του πλακούντα, παίζουν κεντρικό ρόλο στην κύηση, τον τοκετό και την γαλουχία.  Οι αλλαγές που επέρχονται με την εμμηνόπαυση οφείλονται και πάλι στην έκκριση των γεννητικών ορμονών.

 H μελέτη της γαμετογένεσης άρχισε το 17 ο αιώνα με την περιγραφή των σπερματοζωαρίων από τον Leeuwenhoek, ο οποίος ήταν ο πρώτος που εξέτασε το ανθρώπινο σπέρμα με μικροσκόπιο.  Μετά από 200 χρόνια περίπου ακολούθησε η περιγραφή της ωρίμανσης του ωοθυλάκιου του Graaf που περιέχει το ωάριο.

 Συγχρόνως έγινε αντιληπτό ότι οι γονάδες, εκτός από τη γαμετογένεση, ήταν υπεύθυνες και για την έκκριση χυμικών παραγόντων, σημαντικών για τη ρύθμιση του αναπαραγωγικού συστήματος.  Ο Berthold έδειξε ότι η μεταμόσχευση όρχεος σε ευνουχισμένο κόκορα, οδηγεί σε σχηματισμό λειριου (δευτερεύον χαρακτηριστικό του φύλου στον κόκορα) το οποίο κανονικά δεν εμφανίζεται σε ευνουχισμένους κόκορες.

 Η δράση αυτή οφείλεται στο ανδρογόνο που εκκρίνεται από τους όρχεις, την τεστοστερόνη, η οποία ταυτοποιήθηκε και παρήχθη του  Είχε ήδη προηγηθεί η απομόνωση και παραγωγή σε καθαρή μορφή των οιστρογόνων και της προγεστερόνης.  Παράλληλα είχε αρχίσει να γίνεται αντιληπτή η επίδραση των υποφυσιακών γοναδοτροφίνων στην έκκριση των στεροειδών των γονάδων, καθώς και ο ρόλος ανώτερων ρυθμιστικών κέντρων, όπως ο υποθάλαμος.

 Το 1950 ο Jost κατέδειξε το σημαντικό ρόλο της τεστοστερόνης στην ανάπτυξη του άρρενος φαινότυπου σε έμβρυα με καρυότυπο άρρενος.  Οι πρόσφατες εξελίξεις της μοριακής βιολογίας έχουν οδηγήσει στον καθορισμό της δομής των ενδοκυττάριων υποδοχέων των στεροειδών ορμονών και στην ανακάλυψη της ενζυματικής μετατροπής της τεστοστερόνης σε διϋδροτεστοστερόνη σε ορισμένα κύτταρα- στόχους, έτσι ώστε θα μπορούσαμε να πούμε ότι η τεστοστερόνη είναι ουσιαστικά μία προορμόνη.

 Το χρωμοσωματικό φύλο ενός ατόμου καθορίζεται τη στιγμή της σύλληψης, όταν δηλαδή ένα σπερματοζωάριο που φέρει ένα X ή ένα Y χρωμόσωμα ενώνεται με ένα ωάριο που φυσιολογικά φέρει ένα X χρωμόσωμα, με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός θήλεος (XX) ή ενός άρρενος (XY) ζυγώτη.  Έτσι, το χρωμοσωματικό φύλο των αρρένων καθορίζεται από την ύπαρξη ενός Y χρωμοσώματος.

 Ωστόσο η τελική έκφραση του χρωμοσωματικού φύλου ενός ζυγωτή στον πλήρη φαινότυπο ενός άρρενος ή θήλεος ατόμου εξαρτάται από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών, ορμονικών, ψυχολογικών και κοινωνικών παραγόντων.

 Οι γονάδες του άρρενος ατόμου επιτελούν δύο σημαντικές λειτουγίες: 1. Τη σύνθεση των ανδρογόνων και 2. Τη γαμετογένεση (σπερματογένεση).  Τα ανδρογόνα είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη των χαρακτήρων του άρρενος φύλου στο έμβρυο, την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του φύλου κατά την εφηβεία και τη διατήρηση της σπερματογένεσης.

 Στον όρχι διακρίνονται τα σπερματικά σωληνάρια, τα οποία κυριαρχούν και παράγουν το σπέρμα, και τα διάμεσα κύτταρα του Leydig, τα οποία βρίσκονται μεταξύ των σωληναρίων, είναι πλήρη λιπιδίων και συνθέτουν τις στεροειδείς ορμόνες του όρχεος.  Τα σπερματοζωάρια παράγονται στα σπερματικά σωληνάρια όπου διακρίνονται δύο τύποι κυττάρων, τα σπερματογόνια και τα κύτταρα του Sertoli.

 Οι αποφρακτικές συνάψεις μεταξύ των κυττάρων του Sertoli χωρίζουν τον αυλό του σωληναρίου σε δύο διαμερίσματα: 1. Το βασικό διαμέρισμα, όπου βρίσκονται τα σπερματογόνια και 2. Το εσωτερικό διαμέρισμα του σωληναρίου, όπου βρίσκονται τα σπερματοκύτταρα, οι σπερματίτιδες και το σπέρμα.

 Ο όρχις συνδέεται με την επιδιδυμίδα, στην οποία καταλήγουν τα σπερματικά σωληνάρια και επιτελείται η ωρίμανση των σπερματοζωαρίων.  Ο σπερματικός πόρος αρχίζει από την επιδιδυμίδα και καταλήγει στην ουρήθρα.

 Σύνθεση και έκκριση των ανδρογόνων. Οι όρχεις εκκρίνουν μία σειρά ανδρογόνων ορμονών: την ανδροσρενεδιόνη, τη δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και τη τεστοστερόνη, την ισχυρότερη αναβολική ορμόνη του οργανισμού.  Η τεστοστερόνη συντίθεται στα κύτταρα του Leydig μέσω της συνηθους βιοσυνθετικής οδού των στεροειδών που αρχίζει με τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε πρεγνελόνη.

 Στους ενήλικες άρρενες, ο όρχις είναι η κύρια πηγή ανδρογόνων ενώ τα επινεφρίδια συμμετέχουν σε μικρό μόνο ποσοστό (<5%).  Η ανάπτυξη των έσω γεννητικών οργάνων και των μυών διεγείρεται άμεσα από την τεστοστερόνη, ενώ στους άλλους ιστούς- στόχους δρα με τη μορφή της διϋδροτεστοστερόνης, δηλαδή απαιτείται η μετατροπή του μορίου με τη δράση της 5 α - αναγωγάσης του λείου ενδοπλασματικού δικτύου.

 Για το λόγο αυτό η τεστοστερόνη θεωρείται ως προορμόνη για τους συγκεκριμένους ιστούς-στόχους, αφού ουσιαστικά η διϋδροτεστοστερόνη συνδέεται με τους υποδοχείς του πυρήνα και διεγείρει τη μεταγραφή του DNA.  Ορισμένα κύτταρα μετατρέπουν την τεστοστερόνη σε οιστραδιόλη, ενώ η διϋδροτεστοστερόνη δεν επιδέχεται αρωματοποίηση.

 Τα βλαστικά γεννητικά κύτταρα μεταναστεύουν στην περιοχή των όρχεων κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής περιόδου.  Εκεί μετατρέπονται σε σπερματογόνα και παραμένουν σε αδράνεια μέχρι την έναρξη της εφηβείας.  Στους εφήβους και τους ενήλικες τα σπερματογόνια υφίστανται συνεχώς μιτωτικές διαιρέσεις.

 Διακρίνονται δύο τύποι σπερματογονίων. 1. Τα σπερματογόνια τύπου Α αποτελούν τη δεξαμενή σπερματογονίων και διαιρούνται δίνοντας πάλι σπερματογόνια τύπου Α ή ενίοτε ανά κάποιες διαιρέσεις ορισμένα σπερματογόνια τύπου Β. 1. Τα σπερματογόνια τύπου Β μετακινούνται από το βασικό διαμέρισμα προς τον αυλό του σπερματικού σωληναρίου, συνεχίζουν να διαιρούνται και μετατρέπονται σε σπερματοκύτταρα πρώτης τάξης.

 Τα σπερματοκύτταρα πρώτης τάξης εισέρχονται στην πρώτη μειωτική διαίρεση και σχηματίζουν τα σπερματοκύτταρα δεύτερης τάξης, τα οποία έχουν το ήμισυ των χρωμοσωμάτων των σπερματογονίων.  Από αυτά με τη δεύτερη μειωτική διαίρεση παράγονται οι σπερματίδες, μικρά, στρογγυλά κύτταρα που μετατρέπονται σταδιακά σε σπερματοζωάρια.  Η εξέλιξη των σπερματογονίων τύπου Β σε σπερματοζωάρια εξαρτάται από την αλληλεπίδραση των παραπανων κυττάρων με τα κύτταρα Sertoli.

 Τα κύτταρα Sertoli εκκρίνουν ένα στεροειδή παράγοντα που διεγείρει τη μείωση.  Τα παραγόμενα σπερματοζωάρια προβάλλουν μεταξύ των κυττάρων Sertoli και εισέρχονται στον αυλό των σπερματικών σωληναρίων.  Αν και φαίνονται πλήρως διαφοροποιημένα, τα σπερματοζωάρια στην φάση αυτή δεν είναι ακόμη σε θέση να κινηθούν αυτόνομα ούτε να γονιμοποιήσουν ωάρια: η ωρίμανση τους ολοκληρώνεται αφού διέλθουν από την επιδιδυμίδα.

 Τα ώριμα σπερματοζωάρια αναμειγνύονται με τις εκκρίσεις των σπερματοδόχων κύστεων και του προστάτη τη στιγμή της εκσπερμάτωσης.  Ωστόσο σε πολλά θηλαστικά, ακόμη και μετά την εκσπερμάτωση, τα σπερματοζωάρια δεν είναι σε θέση να γονιμοποιήσουν το ωάριο: πρέπει πρώτα να υποστούν μία επεξεργασία που ονομάζεται «ενεργοποίηση» και λαμβάνει χώρα στο γεννητικό σωλήνα του θηλυκού.

 Πριν την «ενεργοποίηση», το ακρόσωμα των σπερματοζωαρίων δεν είναι σε θέση να λειτουργήσει και συνεπώς τα σπερματοζωάρια δεν μπορούν να διεισδύσουν στο ωάριο.  Το ακρόσωμα είναι ένα μεγάλο, ειδικό λυσόσωμα που φέρεται στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων και περιέχει όξινες υδρολάσες.

 Κατά τη γονιμοποιήση οι υδρολάσες απελευθερώνονται και διασπούν οποιοδήποτε εξωκυττάριο υλικό βρίσκεται στην πορεία του σπερματοζωαρίου.  Έτσι το σπερματοζωάριο μπορεί να διεισδύσει στο ωάριο.  Φαίνεται ότι το σπέρμα περιέχει έναν παράγοντα που αναστέλλει την ενεργοποίηση.  Ο παράγοντας αυτός είναι σημαντικός, δεοδμένου ότι το ενεργοποιημένο σπέρμα καταστρέφεται γρήγορα.

 Οι όρχεις ελέγχονται από τις γοναδοτροφίνες της υπόφυσης, την LH και την FSH, οι οποίες δομικά ανήκουν στις γλυκοπρωτεΐνες.  Για την έναρξη και τη διατήρηση της σπερματογένεσης απαιτούνται και οι δύο γοναδοτροφίνες.  Η LH διεγείρει τη σύνθεση τεστοστερόνης στα κύτταρα του Leydig.  Η τεστοστερόνη μπορεί να συντηρήσει τη σπερματογένεση αλλά δεν είναι ικανή να προκαλέσει την έναρξη της.

 Έτσι π.χ σε ένα ενήλικα αρουραίο που υφίσταται υποφυσεκτομή, η άμεση χορήγηση LH επαρκεί για τη διατήρηση της σπερματογένεσης.  Αν όμως η χορήγηση της LH καθυστερήσει ή το πείραμα γίνει σε ανήλικους αρουραίους, δεν παρατηρείται σπερματογένεση, γιατί λείπει η FSH που είναι απαραίτητη για την έναρξη της.

 Η επίδραση της FSH και της τεστοστερόνης (και άρα της LH) στη σπερματογένεση δεν φαίνεται να αφορά άμεσα τα γεννητικά κύτταρα.  Η FSH και η τεστοστερόνη μάλλον ελέγχουν τα κύτταρα Sertoli, τα οποία με τη σειρά τους παραγουν μία σειρά παραγόντων, απαραίτητων για την ωρίμανση του σπέρματος.

 Ένας τέτοιος παραγοντας έχει εντοπιστεί στα ορχικά υγρά των αρουραίων: Πρόκειται για μία πρωτεΐνη που δεσμεύει ανδρογόνα και συγκεκριμένα συνδέεται με την τεστοστερόνη.  Η πρωτεΐνη αυτή παράγεται από τα κύτταρα Sertoli (μετά από διέγερση των τελευταίων από την FSH και την τεστοστερόνη) και εκκρίνεται στον αυλό των σπερματικών σωληναρίων.

 Έχει βρεθεί ότι στα ζώα, η πρωτεΐνη ενώνεται με την τεστοστερόνη και δημιουργεί μία εφεδρεία ανδρογόνων στο υγρό των σπερματικών σωληναρίων.  Ο ρόλος της στον άνθρωπο δεν έχει αποσαφηνιστεί:ίσως αυξάνει τοπικά τη συγκέντρωση τεστοστερόνης στο άμεσο περιβάλλον των αναπτυσσόμενων σπερματοκυττάρων.  Η υποφυσιακή έκκριση των γοναδοτροφίνων ελέγχεται από ένα δεκαπεπτίδιο του υποθαλάμου, την «ορμόνη που διεγείρει την έκκριση γοναδοτροφίνων» (gonadotrophin releasing hormone - GnRH).

 Η έκκριση του υποθαλάμου και της υπόφυσης ρυθμίζεται με μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης που περιλαμβάνουν τις στεροειδείς γεννητικές ορμόνες, τις γοναδοτροφίνες και μία πεπτιδική ορμόνη των γονάδων, την ινχιμπίνη, η οποία παράγεται στα κύτταρα Sertoli.  H GnRH εκκρίνεται κατά επεισόδια που λαμβάνουν χώρα κάθε 90 λεπτά.  Η ρυμθικότητα αυτή είναι απαραίτητη για τη διέγερση της έκκρισης γοναδοτροφινών από την υπόφυση.

 Η LH ρυθμίζει τη σύνθεση τεστοστερόνης στα κύτταρα Leydig, ελέγχοντας τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, κατά την οποία αποκόπτεται η πλευρική άλυσος της χοληστερόλης.  Η LH δρα στα κύτταρα του Leydig μέσω ενός GPCR που συνδέεται με αδενυλική κυκλάση.  Οι γονάδεςμε τη σειρά τους ελέγχουν το υποθαλαμο-υποφυσιακό σύστημα με μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης: τα υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης στην κυκλοφορία αναστέλλουν την απελευθέρωση της LH.

 Στο μηχανισμό αυτό φαίνεται να συμμετέχουν και άλλα στεροειδή, όπως η οιστραδιόλη και η 5 α -διϋδροτεστοστερόνη.  Είχε διατυπωθεί η υπόθεση ότι η οιστραδιόλη είναι η ορμόνη που ασκεί τελικά τον έλεγχο, δεδομένου ότι στον εγκέφαλο η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε οιστραδιόλη με αρωματοποίηση.

 Αργότερα φάνηκε ότι η αρνητική ανατροφοδότηση δεν στηρίζεται μόνο στην οιστραδιόλη, αφού η 5 α - διϋδροτεστοστερόνη καταστέλλει την έκκριση LH χωρίς να μπορεί να μετατραπεί σε οιστραδιόλη.  Η έκκριση της LH είναι ρυθμική και φαίνεται να αναστέλλεται ευκολότερα από τα στεροειδή σε σύγκριση με την FSH.

 Πρόκειται για μία πρωτεΐνη των γονάδων, η οποία αναστέλλει εκλεκτικά την έκκριση της FSH από τα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης.  Η ινχιμπίνη αρχικά απομονώθηκε από εκχύλισμα όρχεος ενώ στη συνέχεια εντοπίστηκε και στο υγρό των ωοθυλακίων.  Έχει μοριακό βάρος και αποτελείται από α- και β-πεπτιδικές αλυσίδες με μοριακό βάρος και αντιστοίχως, οι οποίες συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς.

 Διακρίνονται δύο τύποι β-αλυσίδων: 1. Οι β Α. 2. Οι β Β.  Κατ’αντιστοιχία διακρίνονται δύο διαφορετικά μόρια ινχιμπίνης που έχουν τον ίδιο τύπο α-αλυσίδας αλλά διαφορετικό τύπο β-αλυσίδας, δηλαδή το αβ Α –διμερές και το αβ Β –διμερές, τα οποία είναι γνωστά ως ινχιμπίνη Α και ινχιμπίνη Β αντιστοίχως.

 Με τη βοήθεια ανιχνευτών συμπληρωματικού DNA (cDNA probes), έχει βρεθεί ότι οι α- και β- αλυσίδες κατασκευάζονται ανεξάρτητα οι μεν από τις δε, δεδομένου ότι τα γονίδια που τις κωδικοποιούν εδράζονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα.  Κάτι ανάλογο συμβαίνει με τη σύνθεση των γλυκοπρωτεϊνικών ορμονών της υπόφυσης, δηλαδή τη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη και τις γοναδοτροφίνες.

 Στις ωοθήκες, η ποσότητα του mRNA των αλυσίδων είναι 10 και 20 φορές μεγαλύτερη από την αντίστοιχη των β Α και β Β αλυσίδων αντιστοίχως.  Στις γυναίκες συναντώνται και τα δύο μόρια κυκλοφορίας, ενώ στους άνδρες απουσιάζει η ινχιμπίνη Α.  Στο υγρό των ωοθυλακίων έχουν επίσης βρεθεί διμερή β-αλυσίδων.

 Τα μόρια αυτά έχουν διαφορετικές ιδιότητες από την ινχιμπίνη και διεγείρουν την έκκριση της FSH, αν και δεν έχει αποσαφηνιστεί πως και σε ποιές περιπτώσεις εκκρίνονται.  Έχουν απομονωθεί δύο διαφορετικά διμερή: το β Α β Α ή «πρωτεΐνη που διεγείρει την απελευθέρωση της FSH» και το β Α β Β ή «ακτιβίνη».  Ελάχιστα δεδομένα γνωρίζουμε για τον έλεγχο του διμερισμού των αβ και ββ μορίων.

 Τα β-διμερή παρουσιάζουν δομικές ομοιότητες με τον μεταμορφωτικό αυξητικό παράγοντα β (transforming growth factor β – TGF-β), ένα διμερές μόριο που σχηματίζεται από δύο υπομονάδες μοριακού βάρους συνδεδεμένες με δισουλφιδικούς δεσμούς.  Ο TGF-β δρα ως τοπική ορμόνη σε διάφορους ιστούς και διεγείρει την έκκριση της FSH.  Πιστεύεται ότι ο TGF-β, η ινχιμπίνη και η ακτιβίνη προέρχονται από την ίδια οικογένεια γονιδίων.

 Το 10% των περιπτώσεων στειρότητας των ζευγαριών, οφείλεται σε διαταραχές της σπερματογένεσης που προκαλούν μειωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων ή και πλήρη απουσία σπέρματος.  Η προβληματική σπερματογένεση μπορεί να οφείλεται στην ανεπαρκή έκκριση FSH ή LH.  Η προλακτίνη είναι ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροφίνων.

 Τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης προκαλούν υποστροφή των όρχεων και ανικανότητα.  Στις περισσότερες περιπτώσεις, η ανδρική στειρότητα οφείλεται σε πρωτοπαθή ανεπάρκεια των όρχεων, π.χ  λόγω κρυψορχίας (μη κάθοδος των όρχεων)  ή βλάβης των όρχεων  ή εκτομής του σπερματικού πόρου,  η στειρότητα οφείλεται στην ανάπτυξη αντισωμάτων που στρέφονται κατά των γεννητικών κυττάρων.

 Ο αριθμός των σπερματοζωαρίων μπορεί να είναι φυσιολογικός αλλά διαπιστώνονται προβλήματα στην κινητικότητα και τη μορφολογία των κυττάρων.  Μπορεί επίσης να δημιουργούνται προβλήματα στην ικανότητα των σπερματοζωάριων να γονιμοποιήσουν το ωάριο, αλλά προς το παρόν αυτό δεν μπορεί να ελεγχθεί.

 Αλλη αιτία στειρότητας είναι οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, π.χ το σύνδρομο Klinefelter (καρυότυπος 47XXY).  Η διερεύνηση λοιπόν των περιπτώσεων στειρότητας απαιτεί τη συνεκτίμηση των διαφόρων ενδοκρινικών,ανοσολογικών και γενετικών μηχανισμών, καθώς και των ψυχολογικών παραγόντων, που συμμετέχουν στην αναπαραγωγή.

 Στα θήλεα άτομα η εξέλιξη των ωοκυττάρων σε ώριμους γαμέτες γίνεται περιοδικά, σε κύκλους που διαρκούν περίπου 28 ημέρες (έμμηνορρυσιακός κύκλος).  Συνήθως σε κάθε κύκλο ένα μόνο ωοκύτταρο φτάνει στη μορφή του ώριμου γαμέτη.  Η διεργασία αυτή αρχίζει στην εφηβεία και συνεχίζεται για ένα πεπερασμένο διάστημα της ζωής του ατόμου.

 Έχει υπολογιστεί ότι στη διάρκεια της ζωής μίας γυναίκας μόνο 400 ωοκύτταρα φτάνουν στη μορφή του ωαρίου και ελευθερώνονται με την ωοθυλακιορρηξία.  Η κυκλική παραγωγή των ώριμων ωοκυττάρων στις ωοθήκες συμβαδίζει με ανάλογες αλλαγές στην έκκριση των ωοθηκικών ορμονών και αλλαγές της μήτρας και του κόλπου.

 Η παραγωγή των ωαρίων αρχίζει στις ωοθήκες του εμβρύου όταν τα βλαστικά γεννητικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται και δίνουν τα ωογόνια.  Την 11 η -12 η εβδομάδα της κύησης, τα ωογόνια εισέρχονται στην πρόφαση της πρώτης μειωτικής διαίρεσης και παραμένουν στη φάση αυτή, ενώ πλέον ονομάζονται ωοκύτταρα πρώτης τάξης.

 Κάθε ωοκύτταρο πρώτης τάξης περιβάλλεται από κοκκιώδη κύτταρα που προέρχονται από τις φυλετικές χορδές και συνολικά ο σχηματισμός αυτός αναφέρεται ως αρχέγονο ωοθυλάκιο.  Ο αριθμός των αρχέγονων ωοθυλακίων είναι μέγιστος (περίπου 7x10 6 ) μεταξύ της 20 ης και 28 ης εβδομάδας της κύησης, ενώ στη συνέχεια μειώνεται.  Στη γέννηση ο αριθμός των ωοθυλακίων έχει πέσει στα 2x10 6 και στην εφηβεία στις

 Κάθε ωοθυλάκιο περιβάλλεται από μία μονη στοιβάδα επιπεδων κυττάρων και βρίσκεται στο στρώμα της ωοθήκης.  Η κεντρική περιοχή (μυελώδης ουσία) της ωοθήκης αποτελείται κυρίως από αιμοφόρα αγγεία.  Οι ωοθήκες βρίσκονται κοντά στο κοιλιακό άκρο των ωαγωγών (σαλπίγγων), διά των οποίων το ωάριο μεταφέρεται στη μήτρα.  Η μήτρα συνδέεται διά του τραχήλου με το γυναικείο κόλπο.

 Στην αρχή κάθε έμμηνου κύκλου, ωοθυλάκια αρχίζουν να αυξάνονται σε μέγεθος λόγω του πολλαπλασιασμού των επίπεδων κυττάρων που τα περιβάλλουν, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των ωοθυλακίων πρώτης τάξης και στη συνέχεια με τη δημιουργία εσωρετικών κοιλοτήτων, των ωοθυλακίων δεύτερης τάξης.  Το ωοθυλάκιο στη φάση αυτή αποτελείται από αρκετές στιβάδες κοκκιωδών κυττάρων που περιβάλλουν ένα ωοκύτταρο.

 Στο τέλος κάθε κύκλου μόνο ένα ωοθυλάκιο ωριμάζει πλήρως.  Κύτταρα του στρώματος της ωοθήκης αθροίζονται γύρω από το ωοθυλάκιο και δημιουργούν ένα σχηματισμό κυττάρων με πλούσια αγγείωση, τη θήκη.  Το ωοθυλάκιο συνεχίζει να αυξάνεται και στο στάδιο του τριτογενούς ωοθυλακίου σχηματίζεται το άντρο, μία κοιλότητα που πληρούται με υγρό.

 Στο ώριμο αυτό ωοθυλάκιο ή ωοθυλάκιο του Graaf, το ωοκύτταρο βρίσκεται στο εσωτερικό του άντρου και υποστηρίζεται από ένα μίσχο κοκκιωδών κυττάρων, τον ωοφόρο δίσκο.  Μέχρι το στάδιο αυτό τα κοκκιώδη κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους και με το ωάριο με ιοντικούς δεσμούς.  Στο μέσο του κύκλου, οι δεσμοί αυτοί λύονται, επέρχεται η ωοθυλακιορρηξία και το ωάριο ελευθερώνεται από την ωοθήκη και εισέρχεται στο σύστοιχο ωαγωγό.

 Αν το ωάριο γονιμοποιηθεί, αρχίζει η ανάπτυξη του ζυγώτη, ο οποίος όταν εισέρχεται στη μήτρα έχει ήδη φτάσει στο στάδιο της βλαστοκύστης, και εμφυτεύεται στο ενδομήτριο.  Αν το ωάριο δεν γονιμοποιηθεί πεθαίνει.

 Τα κύτταρα του ρηχθέντος ωοθυλακίου του Graaf πολλαπλασιάζονται, το μέγεθος τους αυξάνεται και καταλαμβάνουν τον κενό πλέον χώρο του άντρου.  Ο νέος αυτός σχηματισμός κυτταρων συνιστά το ωχρό σωμάτιο, το οποίο αρχικά είναι ερυθρού χρώματος, αλλά αργότερα αποκτά μία κίτρινη απόχρωση.  Το ωχρό σωμάτιο είναι μεταβολικά δραστήριο κατά το δεύτερο ήμισυ του κύκλου.

 Αν δεν ακολουθήσει γονιμοποίηση του ωαρίου και εμφύτευση της βλαστοκύστης, το ωχρό σωμάτιο τελικά υποστρέφει,η βιοσυνθετική δραστηριότητα σταματά, τα κύτταρα του εξαφανίζονται και αντικαθίσταται από ουλώδη ιστό, αποτελώντας πλέον ένα λευκό σωμάτιο (corpus albicans).

 Αντιθέτως αν ακολουθήσει εμφύτευση, το ωχρό σωμάτιο αυξάνεται σε μέγεθος και παραμένει ενεργό τις πρώτες εβδομάδες της κύησης, μέχρις ότου αρχίσει η στεροειδογένεση στον πλακούντα.  Έτσι το ωχρό σωμάτιο είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση του ενδομητρίου κατά τις πρώτες εβδομάδες της κύησης.

 Έλεγχος της έκκρισης των ωοθηκικών ορμονών: Η παραγωγή των ωοθηκικών ορμονών έχει περιοδικό χαρακτήρα.  Παράγονται δύο κυρίως ορμόνες: η οιστραδιόλη που ανήκει στα οιστρογόνα και η προγεστερόνη, η οποία συμβάλλει στη διατήρηση της κύησης.  Η οδός βιοσύνθεσης της οιστραδιόλης είναι χαρακτηριστική: τα κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου συνθέτουν τις πρόδρομες ουσίες ανδροστενεδιόνη και τεστοστερόνη, οι οποίες μεταφέρονται στα κοκκιώδη κύτταρα του ωοθυλακίου, υφίστανται αρωματοποίηση και μετατρέπονται σε οιστρόνη και οιστραδιόλη.

 Κατά την αρωματοποίηση αποκόπτεται ο C19, με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός φαινολικού Α δακτύλιου και το σχηματισμό των οιστρογόνων.  Η στεροειδογένεση διεγείρεται από την LH, η οποία κινητοποιεί το ένζυμο που καταλύει την αντίδραση αποκοπής της πλευρικής ανθρακικής αλύσου της χοληστερόλης.  Η LH δρα αυξάνοντας την παραγωγή cAMP.

 Στην αρχή της παραγωγικής φάσης του κύκλου, η FSH διεγείρει την ανάπτυξη των ωοθυλακίων και τον πολλαπλασιασμό των κοκκιωδών κυττάρων, ενώ η LH διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων της θήκης.  Ο συνδυασμός αυτός οδηγεί σε αύξηση της παραγόμενης οιστραδιόλης μεταξύ της 8 ης και 10 ης ημέρας του κύκλου.

 Λίγο πριν την ωορρηξία, τα κοκκιώδη κύτταρα αναπτύσσουν υποδοχείς για την LH και αρχίζουν να παράγουν προγεστερόνη.  Όταν το ρηχθέν ωοθυλάκιο μετατραπεί σε ωχρό σωμάτιο, τα κύτταρα της έσω θήκης παγιδεύονται μεταξύ των κοκκιωδών κυττάρων.  Και οι δύο αυτοί πληθυσμοί κυττάρων παραμένουν ενεργοί, παράγοντας οιστρογόνα και προγεστερόνη.

 Η συνδυασμένη παραγωγή οιστρογόνων και προγεστερόνης αναστέλλει την έκκριση LH και FSH με μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης, αν και η LH είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του ωχρού σωματίου.

 Οι αλλαγές στη συγκέντρωση των διαφόρων ωοθηκικών ορμονών που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια του έμμηνου κύκλου, είναι υπεύθυνες για τις αλλαγές του ενδομητρίου και του υπόλοιπου γεννητικού σωλήνα της γυναίκας.  Στην αρχή του κύκλου, αφού τελειώσει η έμμηνος ρύση, τα αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης διεγείρουν την επισκευή και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ενδομητρίου, ενώ συγχρόνως τα κύτταρα αυτά συνθέτουν υποδοχείς προγεστερόνης και οιστραδιόλης.

 Μετά την ωορρηξία, τα αυξημένα επίπεδα προγεστερόνης αλλάζουν το εκκριτικό προφίλ του ενδομητρίου, κάτι που είναι απαραίτητο για την εμφύτευση του γονιμοποιημένου ζυγώτη.  Κατά τη διάρκεια τηε εκκριτικής φάσης του κύκλου, το πάχος του ενδομητρίου διπλασιάζεται και οι ευθείς αδένες μετατρέπονται σε ελικοειδείς.

 Η εκκριτική φάση εξαρτάται από τη συνδυασμένη διέγερση του ενδομητρίου από τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη του ωχρού σωματίου στο τέλος του κύκλου προκαλεί την κατάρρευση και απόπτωση του ενδομητρίου και την εμφάνιση της έμμηνης ρύσης.  Οι αλλαγές στη συγκέντρωση των ορμονών επηρεάζουν επίσης τη σύσταση και το pH της τραχηλικής βλέννας.

 Κατά την εκκριτική φάση του κύκλου, η τραχηλική βλέννα έχει μεγάλο ιξώδες και μικρό pH, λόγω της προγεστερόνης, χαρακτηριστικά που δυσκολεύουν την είσοδο και την επιβίωση του σπέρματος.  Αντιθέτως κατά την παραγωγική φάση του κύκλου, η τραχηλική βλέννα είναι άφθονη, διαυγής, υδαρής και έχει μεγάλο pH λόγω των οιστρογόνων, χαρακτηριστικά που ευνοούν την είσοδο του σπέρματος.

 Η επίδραση της προγεστερόνης στο γεννητικό σύστημα της γυναίκας αποτελούν τη βάση του αντισυλληπτικού δισκίου που περιέχει «μόνο προγεστερόνη».  Οι αντισυλληπτικές ιδιότητες του σκευάσματος μάλλον οφείλονται στην επίδραση της προγεστερόνης στην τραχηλική βλέννα και το ενδομήτριο.

 Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η εμμηναρχή (δηλαδή η έναρξη του εμμηνορυσιακού κύκλου) έχει ήδη λάβει χώρα στο 95% των κοριτσιών ηλικίας 15 ετών.  Στα 12,5 έτη το αντίστοιχο ποσοστό είναι 50%.

 Ο κύκλο ελέγχεται από την αλληλεπίδραση διαφόρων ορμονών του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, αλλά οι ωοθήκες παίζουν τον κεντρικότερο ρόλο.  Στην αρχή του κύκλου, υπό την επίδραση της FSH, 20 περίπου πρωτογενή ωοθυλάκια, αρχίζουν να ωριμάζουν και μετατρέπονται σε δευτερογενή ωοθυλάκια, τα οποία παράγουν οιστραδιόλη.

 Η οιστραδιόλη διεγείρει την παραγωγή υποδοχέων της FSH στα κοκκιώδη κύτταρα.  Η παραγωγή οιστραδιόλης και ινχιμπίνης από τα ωοθυλάκια αρχίζει να αναστέλλει την έκκριση FSH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης.  Λόγω της μείωσης της FSH, μόνο τα ωοθυλάκια που εκφράζουν μεγάλο αριθμό υποδοχέων της FSH στην κυτταρική τους μεμβράνης συνεχίζουν να αναπτύσσονται, ενώ τα υπόλοιπα ατροφούν και υποστρέφουν.  Κατ’αυτόν τον τρόπο τελικά ένα μόνο ωοθυλάκιο φτάνει σε ωοθυλακιορρηξία.

 Πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας. Η ωοθυλακιορρηξία, στο μέσο περίπου του κύκλου, οφείλεται σε μία εκκριτική αιχμή της LH, και σε μικρότερο βαθμό και της FSH.  Η αυξημένη έκκριση της LH διαρκεί για 36 περίπου ώρες, το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την ωρίμανση του ωοκυττάρου.

 Στις ωοθήκες υπάρχει ένας τοπικός παράγοντας που καταστέλλει την ωρίμανση των ωοκυττάρων, η δράση του οποίου μπορεί να υπέρκεραστεί μόνο με πολύ υψηλές συγκεντρώσεις της LH.  Η αυξημένη έκκριση γοναδοτροφινων στο μέσο του κύκλου διεγείρει επίσης την παραγωγή ενεργοποιητή του πλασμινογόνου από το ώριμο ωοθυλάκιο, μίας ουσίας που οδηγεί σε ρήξη του ωοθυλακίου και απελευθέρωση του ωαρίου.

 Η εκκριτική αιχμή των γοναδοτροφίνων φαίνεται να οφείλεται κυρίως στη δράση της οιστραδιόλης επό της υπόφυσης.  Σε όλη τη διάρκεια του κύκλου η ρυθμική έκκριση GnRH από τον υποθάλαμο διεγείρει την παραγωγή γοναδοτροφίνων.  Στην αρχή της παραγωγικής φάσης του κύκλου, η έκκριση των γοναδοτροφίνων αναστέλλεται από την οιστραδιόλη και την ινχιμπίνη με μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης.

 Με την ωρίμανση του ωοθυλακίου, τα επίπεδα οιστραδιόλης αυξάνονται και τη δωδέκατη περίπου ημέρα, υπερβαίνουν ένα όριο, μετά το οποίο η διατήρηση της συγκέντρωσης αυτής οιστρογόνων στην κυκλοφορία για περισσότερο από 36 ώρες,προκαλεί μία παροδική αλλαγή της αρνητικής ανατροφοδότησης σε θετική ανατροφοδότηση.

 Έτσι τα οιστρογόνα, δρώντας πλέον με θετική ανατροφοδότηση στην υπόφυση, διεγείρουν την απελευθέρωση γοναδοτροφίνων και προκαλούν την εκκριτική αιχμή που οδηγεί σε ωοθυλακιορρηξία.  Οι γοναδοτροφίνες εκκρίνονται κατά ώσεις (επεισόδια), ακολουθώντας ένα κύκλο 24 ωρών, ο οποίος συνδυάζεται με τον εμμηνορυσιακό κύκλο.

 Μία από τις κύριες αιτίες στειρότητας με ανωορρηξία είναι η αδυναμία του οργανισμού να μεταβεί από τη νυχτερινή επεισοδιακή έκκριση γοναδοτροφίνων που παρατηρείται στην αρχή της εφηβείας στην 24ωρη επεισοδιακή έκκριση γοναδοτροφινών που είναι απαραίτητη για την αναπαραγωγική λειτουργία.

 Σχηματισμός και λύση του ωχρού σωματίου. Μετά την ωοθυλακιορρηξία, το ωοθυλάκιο μετατρέπεται στο ωχρό σωμάτιο και συνεχίζει να παράγει οιστραδιόλη και προγεστερόνη, υπό την επήρεια των χαμηλών συγκεντρώσεων LH που παρατηρούνται μετά την έκκριτική αιχμή.  Τα επίπεδα της μειώνονται συνεχώς γιατί η οιστραδιόλη δρα και πάλι στην υπόφυση με μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης.

 Η λειτουργία του ωχρού σωματίου εξαρτάται από τη δράση της LH, τα επίπεδα της οποίας συνεχώς μειώνονται, με αποτέλεσμα η στεροειδογένεση να διακόπτεται κατά την 25 η ημέρα του κύκλου.  Απουσία οιστρογόνων και προγεστερόνης, η συντήρηση του ενδομητρίου καθίσταται αδύνατη, οπότε εμφανίζεται η έμμηνος ρύση.

 Η έλλειψη οιστρογόνων και προγεστερόνης αίρουν την αναστολή της υπόφυσης, η οποία, υπό την επήρεια της GnRH, αρχίζει να παράγει FSH και LH, με αποτέλεσμα την έναρξη ενός νέου κύκλου.  Αντιθέτως, αν παρατηρηθεί εμφύτευση της βλαστοκύστης, στο ενδομήτριο, κάτι που συμβαίνει περίπου την 20 η περίπου ημέρα του κύκλου, σχηματίζεται η τροφοβλάστη, η οποία εκκρίνει τη χοριονική γοναδοτροφίνη (hGG), μία γλυκοπρωτεϊνική ορμόνη με δράση παρόμοια της LH.  Η hGG διατηρεί το ωχρό σωμάτιο, το οποίο συνεχίζει να παράγει οιστραδιόλη και προγεστερόνη, εμποδίζοντας έτσι την εμφάνιση της έμμηνης ρύσης.

 Ως εμμηνόπαυση ορίζεται ο τελευταίος έμμηνος κύκλος της γυναίκας, ο οποίος συνήθως τοποθετείται στα 50 περίπου έτη.  Η κυκλική λειτουργία των ωοθηκών σταδιακά σταματά: η περίοδος αυτή χαρακτηρίζεται ως κλιμακτήριος.  Η παύση της λειτουργίας των ωοθηκών οφείλεται στην εξάντληση των πρωτογενών ωοθυλακίων, η οποία οδηγεί σε μείωση των οιστρογόνων και της ινχιμπίνης και αύξησης των LH και FSH.

 Η μείωση των οιστρογόνων προκαλεί ατροφία του κόλπου και του μαζικού αδένα.  Μπορεί να εμφανιστούν επεισόδια αιφνίδιας υπεραιμίας του προσώπου (flushing), η αιτιολογία των οποίων είναι άγνωστη.  Μετά την εμμηνόπαυση η οστική μάζα μειώνεται με ταχύτερους ρυθμούς και μπορεί να εμφανιστεί οστεοπόρωση, λόγω των μειωμένων επιπέδων οιστραδιόλης.

 Μετά την εμμηνόπαυση η παραγωγή οιστρογόνων περιορίζεται στην αρωματοποίηση της ανδροστενεδιόνης των επινεφριδίων στους περιφερικούς ιστούς, διαδικασία με την οποία παράγεται η οιστρόνη, μία ουσία με ασθενή οιστρογονική δράση.  Ορισμένες γυναίκες χρειάζονται θεραπεία υποκατάστασης.

 Η χορήγηση μόνο οιστρογόνων προκαλεί υπερπλασία του ενδομητρίου και αυξάνει τον κίνδυνο νεοπλασίας.  Συνεπώς πρέπει να συγχορηγείται προγεστερόνη, η οποία αφενός μειώνει τους υποδοχείς οιστρογόνων στα κύτταρα-στόχους και αφετέρου διεγείρει τη 17β-αφυδρογονάση της οιστραδιόλης, ενός ενζύμου που αδρανοποιεί την οιστραδιόλη μετατρέποντας την σε οιστρόνη, η οποία δεν συνδέεται τόσο ισχυρά στους υποδοχείς οιστρογόνων.

 Η αγωγή με προγεστερόνη δίδεται κυκλικά με αποτέλεσμα την εμφάνιση έμμηνου ρύσης από την πτώση των ορμονών και την φάση της διακοπής.

 Πρωτοπαθής αμηνόρροια: Ορίζεται ως η μη εμφάνιση έμμηνου ρύσης μέχρι την ηλικία των 16 ετών.  Το φαινόμενο αυτό μπορεί να είναι άνευ σημασίας και τελικά το άτομο να παρουσιάσει φυσιολογικό εμμηνορυσιακό κύκλο.  Υπάρχει ωστόσο μία σειρά παθολογικών καταστάσεων που οδηγούν σε πρωτοπαθή αμηνόρροια.

 Π.χ οι ωοθήκες μπορεί να έχουν υποστεί βλάβη, να είναι υποτυπώδεις ή να απουσιάζουν εντελώς.  Αν οι μαστοί είναι ανεπτυγμένοι, αυτό σημαίνει ότι για κάποια περίοδο υπήρχαν οιστρογόνα, άρα και λειτουργικές ωοθήκες.  Αντιθέτως, η έλλειψη ανεπτυγμένων μαστών συνηγορεί υπέρ της απουσίας λειτουργικών ωοθηκών.

 Η πρωτοπαθής αμηνόρροια μπορεί επίσης να οφείλεται στην έλλειψη ωοκυττάρων και ωοθυλακίων λόγω χρωμοσωμικών ανωμαλίων ή στη δυσλειτουργία του υποθαλάμου ή της υπόφυσης.  Ανεπαρκής έκκριση γοναδοτροφίνων παρατηρείται είτε λόγω μίας γενικότερης πάθησης του υποθαλάμου ή της υπόφυσης, είτε λόγω μεμονωμένης ανεπάρκειας της παραγωγής των γοναδοτροφινών.

 Η έμμηνος ρύση συνήθως εμφανίζεται κάθε ημέρες.  Η συχνότερη αιτία αμηνόρροιας (απουσίας της έμμηνου ρύσεως) είναι η κύηση.  Ένα ποσοστό 2% των γυναικών εμφανίζει επεισόδια αμηνόρροιας κατά την αναπαραγωγική περίοδο της ζωής της που δεν οφείλονται σε εγκυμοσύνη.  Ο όρος δευτεροπαθής αμηνόρροια αναφέρεται στην απουσία έμμηνης ρύσης για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών σε μία γυναίκα που μέχρι πρότινος είχε φυσιολογικό εμμηνορυσιακό κύκλο.

 Υπάρχουν πολλές αιτίες δευτεροπαθούς αμηνόρροιας, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται για παράδειγμα η ανεπάρκεια των ωοθηκών (δηλ. η πρώιμη εμμηνόπαυση), η υπερέκκριση ανδρογόνων, νόσοι της υπόφυσης (π.χ παρατεταμένη παραγωγή προλακτίνης) και διαταραχές της έκκρισης γοναδοτροφίνων λόγω δυσλειτουργίας του μηχανισμού αρνητικής ανατροφοδότησης ή μη έναρξης της κυκλικής απελευθέρωσης γοναδοτροφινών.

 Η μέτρηση της LH και της FSH βοηθά στον καθορισμό του αιτίου: αν π.χ δεν λειτουργεί ο μηχανισμός αρνητικής ανατροφοδότησης, τα επίπεδα των γοναδοτροφίνων στην κυκλοφορία θα είναι υψηλά.  Αμηνόρροια μπορεί επίσης να προκληθεί από ψυχιατρικές παθήσεις και διατροφικές ελλείψεις: οι δύο αυτές αιτίες συνδυάζονται στην περίπτωση της βουλιμίας (προκλητοί έμετοι) και την νευρογενούς ανορεξίας, δύο παθήσεων στις οποίες η αμηνόρροια είναι χαρακτηριστικό εύρημα.

 Η αντισυλληπτική μέθοδος του ρυθμού βασίζεται στη γνώση ότι τα ωάρια μετά την απελευθέρωση τους από τις ωοθήκες δεν είναι βιώσιμα για περισσότερο από 24 ώρες και τα σπερματοζωάρια μπορούν να γονιμοποιήσουν το ωάριο μόνο τις πρώτες 2-3 ημέρες από τη στιγμή που θα βρεθούν στο γεννητικό σύστημα της γυναίκας.  Αποφεύγοντας τη σεξουαλική επαφή επτά ημέρες πριν και δύο ημέρες μετά την αναμενόμενη ημερομηνία ωορρηξίας η πιθανότητα γονιμοποίησης μειώνεται.

 Το βασικό μειονέκτημα της μεθόδου είναι η αδυναμία πρόβλεψης της ακριβούς χρονικής στιγμής της ωορρηξίας, ειδικά σε γυναίκες με άτακτους έμμηνους κύκλους.  Τα περισσότερα αντισυλληπτικά περιέχουν συνδυασμό προγεστογόνου και οιστρογόνου.  Συνήθως χορηγείται μία σταθερή ημερήσια δόση οιστρογόνου και προγεστογόνου για 21 ημέρες περίπου και στη συνέχεια η αγωγή διακόπτεται ή αντικαθίσταται από δόσεις placebo για 7 ημέρες.

 Τα σκευάσματα αυτά καταστέλλοντας τον υποθαλαμο-ϋποφυσιακό άξονα, αναστέλλουν την έκκριση γοναδοτροφίνων και εμποδίζουν την ωρίμανση των ωοθυλακίων.  Επιπλέον το περιβάλλον του ενδομητρίου δενευνοεί την εμφύτευση του ζυγώτη και η τραχηλική βλέννα εμποδίζει τη δίοδο του σπέρματος, με αποτέλεσμα να μειώνεται η πιθανότητα σύλληψης ακόμα κι αν επιτευχθεί ωορρηξία.

 Το ποσοστό αποτυχίας της μεθόδου αυτής υπολογίζεται σε 0.08 ανά 100 ανθρωποέτη.  Στις ανεπιθύμητες ενέργειες των παραπάνω σκευασμάτων περιλαμβάνονται η κατάθλιψη, η απώλεια της libido, η αύξηση του σωματικού βάρους, η ήπια υπέρταση και σπανιότερα η εμφάνιση θρομβωσεων, οι οποίες παρουσιάζονται μάλλον σε γυναίκες με γενετική προδιάθεση, συνήθως με μερική έλλειψη της αντιθρομβίνης III (ετεροζυγώτες).

 Γι’αυτό δεν πρέπει να χορηγούνται σε γυναίκες με ατομικό αναμνηστικό θρόμβωσης ή εμβολικών επεισοδίων, ούτε σε γυναίκες με θετικό οικογενειακό ιστορικό χωρίς να προηγηθεί σχετικός έλεγχος.  Προσοχή απαιτείται και σε ασθενείς με βαριά ηπατικά νοσήματα ή κακοήθεις όγκους που μπορεί να είναι ορμονοεξαρτώμενοι, όπως ο καρκίνος του μαστού, ή με οικογενειακό ιστορικό παρόμοιων προβλημάτων.

 Όταν συγχρόνως με τα αντισυλληπτικά λαμβάνονται και άλλα φάρμακα υπάρχει πιθανότητα μείωσης της αντίσυλληπτικής δράσης ή τροποποίησης της δράσης του άλλου φαρμάκου.  Κυκλοφορούν επίσης αντισυλληπτικά σκευάσματα που περιέχουν μόνο χαμηλές δόσεις προγεστογόνου.  Τα σκευάσματα αυτά είναι λιγότερο αποτελεσματικά με ποστοστό αποτυχίας που φτάνει τα 1.1 ανά 100 ανθρωποέτη.

 Πολλές γυναίκες αναφέρουν ακανόνιστες και συχνές εμμηνορυσίες, ενώ μερικές φορές παρατηρείται ωορρηξία.  Ο κύριος τρόπος δράσης τους φαίνεται να είναι η ακατάλληλη για την εμφύτευση κατάσταση του ενδομητρίου και η ανασταλτική για την είσοδο του σπέρματος σύσταση της τραχηλικής βλέννας.