ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Σταυρούλα Ζιάκκα Νεφρολόγος - Διευθύντρια ΕΣΥ Κοργιαλένειο-Μπενάκειο Ε.Ε.Σ. Αθήνα

ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΄Εκπτωση νεφρικής λειτουργίας Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Νεφρική δυσλειτουργία Ουραιμία B ραδεία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

Απεκκριτική λειτουργία Ρύθμιση όγκου και σύστασης εξωκυττάριου χώρου Βιοσυνθετική λειτουργία(ερυθροποιητίνη,1,25(OH)D3) ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ φλοιός μυελός κάλυκες ουρητήρας σπείραμα

Τι είναι Χρόνια Νεφρική Νόσος; Χρόνια Νεφρική Νόσος υπάρχει όταν: Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι μικρότερος από 60 mL/min/1.73m 2 για περισσότερο από 3 μήνες. Υπάρχει ένδειξη νεφρικής βλάβης (δομική ή λειτουργική)με ή χωρίς μειωμένο GFR για περισσότερο από 3 μήνες, όπως μπορούμε να διαπιστώσουμε με τα παρακάτω: »Μικροαλβουμινουρία »Πρωτεϊνουρία »Σπειραματική αιματουρία Η Χρόνια Νεφρική Νόσος εξελίσσεται με προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στο χρόνο Ο ρυθμός επιδείνωσης σχετίζεται με το υποκείμενο νόσημα

Στάδια της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Stage 1 Kidney damage with normal or ↑ GFR GFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2 Stage 2 Kidney damage with mild ↓ GFR GFR Stage 3 Moderate ↓ GFR GFR Stage 4 Severe ↓ GFR GFR Stage 5 Kidney failure GFR <15 (or dialysis)

Επιδημιολογικά στοιχεί α Χρόνια Νεφρική Νόσος Επιδημιολογικά στοιχεί α 10% του ενήλικα πληθυσμού (500 εκ.) έχει κάποια μορφή χρόνιας νεφρικής νόσου Μέχρι το 2010: > 1.5 εκ. πληθυσμού βρίσκονται υπό αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση παγκοσμίως 2030 :>2.24 εκ. πληθυσμού με ΧΝΝ σταδίου 5

26 εκ. Αμερικανοί έχουν ΧΝΝ ή αλβουμινουρία… Στάδιο 1,2 Στάδιο 3,4 Στάδιο 5

…αλλά λίγοι το γνωρίζουν!

Chronic kidney disease = worldwide public health problem Stage 5 Stage 4 Stage 3 Stage 2 Stage 1 Earlier stage CKD CKD is “under-diagnosed” and “under-treated” The adverse outcomes of CKD can be prevented or delayed through interventions during earlier stages of CKD

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΧΝΝ Διαβητική νεφροπάθεια Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 & 2(27,7%) ■ Αγγειακά νοσήματα Νόσος μεγάλων αγγείων, υπέρταση, μικροαγγειοπάθεια (24,5%) Σπειραματικά νοσήματα (πρωτοπαθή & δευτεροπαθή) (21,2%) Αυτοάνοσα νοσήματα, συστηματικές λοιμώξεις, φάρμακα, νεοπλασίες Νοσήματα σωληναρίων & διάμεσου ιστού ο υρολοιμώξεις, λίθοι, απόφραξη, φαρμακευτική τοξικότητα (20%) Κληρονομικά νοσήματα Πολυκυστική νόσος, Σ. Αlport Νοσήματα του νεφρικού μοσχεύματος Pathophysiolgy of renal disease1987

Συχνότητα εμφάνισης Τελικού Σταδίου Νεφρικής Ανεπάρκειας σύμφωνα με την Πρωτοπαθή Νόσο (USRDS, 2006) USRDS Better CKD Management?

Παθοφυσιολογία των αντιρροπιστικών μηχανισμών στην απώλεια νεφρώνων Προοδευτική απώλεια νεφρώνων Οι εναπομείναντες νεφρώνες προσαρμόζουν την απεκκριτική τους λειτουργία αντιρροπώντας την ελάττωση του αριθμού τους Ασυμπτωματικοί ασθενείς χωρίς διαταραχές όγκου και σύστασης εξωκυττάριου υγρού Σε GFR < 25ML/min σταματά η αντιρροπιστική ικανότητα

RBF SNGFR RBF SNGFR Απώλεια νεφρώνων Ίνωση Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Υπερτροφία υπερδιήθηση GFR Το βιολογικό κόστος της νεφρικής αντιρρόπισης

Glomerular HTN Systemic HTN Proteinuria Cytokines chemokines injury Kidney cell (glomerular/tubular) Cell death/apoptosis atrophy Fabrosis scarring Cell transformation Myofibroblasts Proliferation Migration ECM production (decreasedClearance) Renal fibroblasts Healing Ιστολογικές αλλοιώσεις «επούλωση» ή «ουλοποίηση»

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ Η εξέλιξη της ΧΝΝ συνδιάζεται με προοδευτικές αλλαγές στο νεφρικό ιστό με χαρακτηριστική την ουλοποίηση (scaring) με τη μορφή σπειραματοσκλήρυνσης, διαμεσοσωληναριακής ίνωσης και αγγειακής σκλήρυνσης. Ενώ αρχικά μπορεί να προεξάρχει η βλάβη στα σπειράματα, τα σωληνάρια, το Διάμεσο ιστό ή τα αγγεία, το τελικό αποτέλεσμα στις περιπτώσεις προχωρημένης ΧΝΝ είναι η ίνωση σε όλα τα δομικά τμήματα του νεφρού.

Διαμεσοσωληναριακή ίνωση Ιστολογικές εικόνες ΧΝΝ

Παράγοντες έναρξης (initiation) ΣΔ Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Πρωτεινουρία Καρδιαγγειακή νόσος Παχυσαρκία/μεταβολικό σύνδρομο Υπερουριχαιμία Νεφροτοξικά αίτια Παράγοντες εξέλιξης (progression) ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΧΝΝ Φτωχός γλυκαιμικός έλεγχος Μη ρυθμισμένη ΑΥ Καρδιαγγειακή νόσος Παχυσαρκία/μεταβολικό σύνδρομο Υπερουριχαιμία Νεφροτοξικά αίτια Ηλικία, άρρεν φύλο, γενετική προδιάθεση ΟΝΑ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η ΧΝΝ είναι συνήθως ασυμπτωματική Η διάγνωση βασίζεται κυρίως στις εργαστηριακές εξετάσεις και τον απεικονιστικό έλεγχο Ένα προσεκτικό ιστορικό & κλινική εξέταση μπορεί να μας κατευθύνει στη σωστή διάγνωση Πρώτο σύμπτωμα: νυκτουρία

Ανίχνευση Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Κρεατινίνη,ουρία αίματος Γενική ούρων Απεικονιστικές εξετάσεις

Η ΧΝΝ στην ΓΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΟΥΡΩΝ Φυσικoί χαρακτήρες 1.Όψη: Διαυγή 2.Χροιά: Κίτρινη 3.ΕΒ: <1015 Χημική εξέταση 1.Πρωτεινουρία 2.Αιμοσφαιρίνη Μικροσκοπική ούρων 1.Λευκά αιμοσφαίρια 2.Ερυθρά αιμοσφαίρια 3.Κύλινδροι -Υαλώδεις -Επιθηλιακοί -Κοκκώδεις -Κηρώδεις -Κοκκία τελικού σταδίου 1.Κρύσταλλοι 2.Σωληναριακά κύτταρα

Ανίχνευση επιπέδου-σταδίου Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Κρεατινίνη αίματος C CR από συλλογή ούρων 24 h GFR Προσδιορισμός επιπέδου νεφρικής λειτουργίας

Stevens L et al, NEJM 2006; 354: ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Κρεατινίνη ορού GFR Εξίσωση Cockcroft-Gault Εξίσωση MDRD Κάθαρση ινουλίνης Iothalamate 51 Cr-EDTA 99 mTc-DTPA mGFR eGFR Φ.Τ.: 127ml/min/1.73m2 (άνδρες) 118 ml/min/1.73m2 (γυναίκες) SD±20 ml/min/1.73m2

Εξισώσεις υπολογισμού GFR Cockcroft-Gault formula C cr (ml/min) = (140-age) x weight *0.85 if female 72 S cr MDRD Study equation GFR (ml/min/1.73 m 2 ) = 186 x (S cr ) x ( age ) x (0.742 if female) x (1.210 if African American )

ΧΝΝ: κλινικές εκδηλώσεις Διαταραχές ύδατος/ηλεκτρολυτών (νατρίου-καλίου) –Νυκτουρία,Οίδημα, ΑΥ, υπερκαλιαιμία Διαταραχές οξεο-βασικής ισορροπίας –Μεταβολική οξέωση Διαταραχές ερυθροποίησης –Αναιμία της ΧΝΝ Καρδιαγγειακή νόσος –LVH, CAD, Διαστολική δυσλειτουργία Διαταραχές στον μεταβολισμό ασβεστίου - φωσφόρου –Υπερφωσφαταιμία –Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός –Νεφρική οστεοδυστροφία Ν ευρομυικές διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές

Συμπτωματολογία & Σημειολογία Νεφρολογικού Ασθενούς

Ουσίες που εξαρτώνται κυρίως από το GFR συσσωρεύονται και αυξάνονται από τα πρώτα στάδια της νόσου: ουρία, κρεατινίνη Ουσίες που δεν εξαρτώνται μόνο από το GFR αλλά υπόκεινται και στη ρυθμιστική δράση των σωληναρίων συσσωρεύονται και αυξάνουν στα πιο προχωρημένα στάδια της νόσου διότι ο νεφρός καταφέρνει να αντιρροπεί την αύξησή τους στα πρώτα στάδια: νερό, Na, K, PO4, Ca, UA, H+, HCO3-..Γιατί αυξάνονται η ουρία και η κρεατινίνη από τα πρώτα στάδια της ΧΝΝ;

Ισοζύγιο ύδατος Αντιρρόπηση Αδυναμία συμπύκνωσης ούρων Ωσμωτική διούρηση Αντίσταση στη δράση ADH Διατήρηση ικανοποιητικού ισοζυγίου όγκου σε προχωρημένο στάδιο ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ Κατακράτηση όγκου Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Οιδήματα Υπέρταση

Ισοζύγιο Νa Αντιρρόπηση Αύξηση διηθούμενου ποσού και η κλασματική απέκκριση ανά υγιή νεφρώνα (υπερδιήθηση) Μείωση επαναρρόφησης λόγω ωσμωτικής διούρησης Διαμεσοσωληναριακές βλάβες : salt loosing nephropathy Διατήρηση ικανοποιητικού Ισοζυγίου Na σε προχωρημένο στάδιο ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ Κατακράτηση Να και όγκου Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Οιδήματα Υπέρταση

Ισοζύγιο Κ Αντιρρόπηση Αύξηση διηθούμενου ποσού και η κλασματική απέκκριση ανά υγιή νεφρώνα (υπερδιήθηση) Αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης (εκτός από υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό) Αυξημένη αποβολή από το έντερο ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ Κατακράτηση Κ Οξέωση Υπερκαλιαιμία Διατήρηση ικανοποιητικού ισοζυγίου K σε προχωρημένο στάδιο

Οξεοβασική ισορροπία Αντιρρόπηση Αποβολή των Η+ με PO4 και NH3 Εξουδετέρωση Η+ από το ανθρακικό ασβέστιο των οστών Αύξηση επαναρρόφησης διττανθρακικών ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ Κατακράτηση Η+ Μεταβολική οξέωση Διατήρηση ικανοποιητικού PH αίματος μέχρι το στάδιο IV

Ισοζύγιο PO4, ουρικού οξέος Αντιρρόπηση Όχι μεγάλης διάρκειας (στάδια1,2,3) ΣΤΑΔΙΟ 3,4,5 Υπερουριχαιμία PO4: όταν GFR<30 ml/min αυξάνεται UA : όταν GFR<50 ml/min αυξάνεται Υπερφωσφαταιμία Υπερπαραθυροειδισμός

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΚΑΙ ΟΣΤΩΝ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Νεφρική βλάβη PO4 Ca PTH οστεόλυση Ca PO4 νεφροί Απέκκριση PO4 Απορρόφηση Ca Ca PO4 PTH οστά Αντίσταση στη δράση PTH οστών CaPO4 PTH Stage 4,5 Βιτ D3 (+)

PTH και Ca 1,25(OH)D3 ΧΝΝ

Μεταβολισμός των οστών, ασβεστίου και φωσφόρου Νεφρική οστεοδυστροφία Απώλεια νεφρώνων Βιοσυνθετικη ικανότητα νεφρούΑπεκκριτική λειτουργία νεφρού Παραγωγή βιτ 1,25 (ΟΗ)2 D3 Mείωση απορρόφισης Ca Από το έντερο υπερφωσφαταιμίαΜ.οξέωση Έκκριση PTH Καταστροφή ρυθμιστικών Συστημάτων οστού Οστεοπόρωση απασβέστωση Ινώδης κυστική οστείτιδα Ασβεστώσεις αγγείων,μαλακών μορίων οστεομαλάκυνση (μείωση καθήλωσης Ca στα οστά) (υπερπαραθυρεοειδισμός) (μείωση ιοντικού Ca)

Ca/PO4/vit D balance Prospective cohort, community based, 79% from GP Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTYH, calcium and phosphorus in patients with chronic kidney disease : results of the study to evaluate early kidney disease Levin et al, Kidney International 2007

H XNN καταλήγει σε διαταραχές που αφορούν όλα τα όργανα του ανθρώπινου οργανισμού προκαλώντας συμπτώματα από όλα τα συστήματα ΧΝΝ Απώλεια απεκκριτικής λειτουργίας Απώλεια ενδοκρινικής λειτουργίας Απώλεια ρυθμιστικής λειτουργίας ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών Νευρικο σύστημα Μυοσκελετικό Καρδιαγγειακό Γαστρεντερικό Αιμοποιητικό Ενδοκρινικό Δέρμα Μεταβολισμός KΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΧΝΝ

ΤΟΞΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ υπεύθυνες για το κλινικό σύνδρομο της ΧΝΝ ΟΥΡΙΑ Αμίνες (μεθυλαμίνη, διμεθυλαμίνη) Φαινόλες, ινδόλες, αμμωνία Β2-μικροσφαιρίνη PTH κρεατινίνη

ΑΝΑΙΜΙΑ στη ΧΝΝ Ελάττωση της ερυθροποιητίνης Απλασία μυελού (ίνωση, αργίλιο) Αιμόλυση (ελάττωση χρόνου ζωής ερυθρών) Αιμορραγική διάθεση (μείωση λειτουργικότητας ΑΜΠ)

ΑΝΑΙΜΙΑ Cross-sectional study of 130,226 adults in England, mean age 40 CKD management in the United Kingdom: NEOERICA project results Stevens et al, Kidney International; 2007

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Υπέρταση Περικαρδίτιδα Ισχαιμική νόσος Διαταραχές αγωγιμότητας Καρδιακή ανεπάρκεια Επασβεστώσεις μυοκαρδίου και αγγείων

Καρδιαγγειακός κίνδυνος & eGFR

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ουραιμική εγκεφαλοπάθεια( ουραιμία, αλουμίνιο) Περιφερική νευροπάθεια (ουραιμία, απομυελίνωση, εκφύλιση νεύρων) Αισθητικού τύπου διαταραχές Παραισθησίες Σ. ανήσυχων ποδιών Κατάργηση αντανακλαστικών Μονονευρίτιδες Σ. κάλτσας Σ. καρπιαίου σωλήνα

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ουραιμική γαστρίτιδα Απόπνοια ουραιμική, μεταλλική γεύση Ναυτία, έμετοι Αιμορραγική διάθεση

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός : οστικά άλγη κατάγματα ΜΥΕΣ: μυοπάθεια (μυική αδυναμία, άλγη) μυική ατροφία

ΔΕΡΜΑ Γαιώδες χρώμα (ουρόχρωμα) Κνησμός (απολέπιση) Καλσιφύλαξη

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Δευτεροπαθής υπερπαραθυροειδισμός Αμηνόρροια Στείρωση Σεξουαλικές διαταραχές

Υπερφόρτωση όγκου Μεταβολική οξέωση Υποθρεψία Υπερλιπιδαιμία ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

CKD death Στάδια εξέλιξης της ΧΝΝ & Θεραπευτικές στρατηγικές ComplicationsComplications Screening for CKD risk factors CKD risk reduction; Screening for CKD Diagnosis & treatment; Treat comorbid conditions; Slow progression Estimate progression; Treat complications; Prepare for replacement Replacement by dialysis & transplant NormalNormal Increased risk Kidney failure DamageDamage  GFR ΠΡΟΛΗΨΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η έγκαιρη αντιμετώπιση έχει αποτέλεσμα! No Treatment Current Treatment Early Treatment Time (years) Kidney Failure GFR (mL/min/ ) USRDS ADR, 2007

Η επίπτωση της ΧΝΑΤΣ έχει σταθεροποιηθεί, ίσως λόγω της καλύτερης χρησιμοποίησης των προληπτικών μέτρων Incident ESRD patients; rates adjusted for age, gender & race. Rate per million population USRDS ADR, 2007

Σας ευχαριστώ πολύ !