Οδός των Φωσφορικών Πεντοζών Τρούγκος Κ. Αν. Καθ. Βιολογικής Χημείας Βιολογική Χημεία Ι

Κύριες οδοί χρησιμοποίησης της γλυκόζης

Oδός ή Κύκλος φωσφορικών πεντοζών  Μεταβολική οδός που λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα  Ξεκινά από την 6-φωσφορική γλυκόζη και αποτελείται από: μία οξειδωτική φάση - μία οξειδωτική φάση (δύο μη αντιστρεπτές οξειδωτικές αντιδράσεις): 6- φωσφορικής γλυκόζης  σε 5-φωσφορική ριβουλόζη + 2CO 2 + 2ΝΑDPH, και αναγεννητική φάση ή μη οξειδωτική φάση - αναγεννητική φάση ή μη οξειδωτική φάση (μία σειρά αλληλομετατροπών φωσφορικών σακχάρων): μετατροπή μέρους της φωσφορικής πεντόζης σε φωσφορική εξόζη παραγωγή δύο σημαντικών ενώσεων για τον αναβολισμό  Στην οδό της μονοφωσφορικής εξόζης δεν συμβαίνει άμεση κατανάλωση ή παραγωγή ΑΤΡ, αλλά παραγωγή δύο σημαντικών ενώσεων για τον αναβολισμό: του ΝΑDPH - του ΝΑDPH (αναγωγική ένωση, σημαντική σε βιοσυνθετικές οδούς) και της 5-φωσφορικής ριβόζης - της 5-φωσφορικής ριβόζης (πρόδρομη ένωση στη βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων)

Ο κύκλος φωσφορικών πεντοζών ενεργοποιείται ιδιαίτερα σε ιστούς που χρειάζονται μεγάλη ποσότητα NADPH  στα περισσότερα κύτταρα στον κύκλο των φωσφορικών πεντοζών περνά >10% της 6- φωσφορικής γλυκόζης  Ορισμένοι ιστοί χαρακτηρίζονται από ιδιαίτερα ενεργό πορεία φωσφορικών πεντοζών

Όλα τα ένζυμα του παρακυκλώματος των Ρ- πεντοζών, (όπως και της γλυκόλυσης) Εντοπίζονται στο κυτταροδιάλυμα

Καταβολικά πεπρωμένα της 6-φωσφορικής γλυκόζης ΓΛΥΚΟΖΗ (6Ρ-ΓΛΥΚΟΖΗ) ΠΥΡΟΣΤΑΦΥΛΙΚΟ (KREBS, ATP) Ενέργεια NADPH Δότης ηλεκτρονίων για βιοσυνθέσεις Εξουδετέρωση ριζών O 2 (O 2 -, H 2 O 2, OH) 5Ρ-ΡΙΒΟΖΗ Νουκλεοτίδια (DNA, RNA), Συνένζυμα (ATP, NADH, FADH 2, CoA) ΟΔΟΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ ΠΕΝΤΟΖΩΝ Ιστοί σύνθεσης λιπαρών οξέων + χοληστερόλης, στεροειδών ορμονών (ήπαρ, λιπώδης ιστός, επινεφρίδια, γονάδες) Ερυθροκύτταρα, κύτταρα αμφιβληστροειδούς Κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα (μυελού των οστών, δέρματος, εντερικού βλεννογόνου) NADP+

ΟΔΟΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ ΠΕΝΤΟΖΩΝ Η οξειδωτική φάση παράγει φωσφορικές πεντόζες και ΝΑDPH Δεϋδρογονάση 6Ρ-γλυκόζης To NADΡH ανάγει την γλουταθειόνη → προστατεύει το κύτταρο από δραστικά παράγωγα Ο 2 (Η 2 Ο 2, ΟΗ)

Οξειδωτικές αντιδράσεις Τελικά προιόντα 5-Ρ-ριβόζη, CO 2 και NADPH Ενζυμα που συμμετέχουν G6PD (αφυδρογονάση της 6-P- γλυκόζης) Λακτονάση Ισομεράση

Ανεπάρκεια Δεϋδρογονάσης 6Ρ-γλυκόζης (κυαμισμός) + Υψηλό οξειδωτικό φορτίο (ανθελονοσιακά φάρμακα, σουλφοναμίδες, κάποια ζιζανιοκτόνα) Μείωση παραγωγής NADPH (μειωμένη δράση γλουταθειόνης) Αναστολή αδρανοποίησης Η 2 Ο 2 Κυτταρική βλάβη (υπεροξείδωση λιπιδίων, ρήξη μεμβράνης ερυθροκυττάρων, οξείδωση πρωτεϊνών και DNA) Απελευθέρωση αιμοσφαιρίνης στο αίμα Ίκτερος Νεφρική ανεπάρκεια Οξειδωτικές αντιδράσεις της οδού των φωσφορικών πεντοζών Πρόδρομη ένωση για σύνθεση νουκλεοτιδίων

Ανεπάρκεια της δεϋδρογονάσης της 6-φωσφορικης γλυκόζης  Κληρονομική ασθένεια, που χαρακτηρίζεται από αιμολυτική αναιμία  Αδυναμία διατήρηση του ανηγμένου γλουταθείου  Αδυναμία αποτοξίνωσης των οξειδωτικών παραγόντων (προκαλούν χημική βλάβη στο DNA, στις πρωτεΐνες και τα ακόρεστα λιπίδια)  Συνήθως υποκλινική, η αιμολυτική αναιμία εκδηλώνεται μετά τη χορήγηση οξειδωτικών φαρμάκων (αντιβιοτικά, ανθελονοσιακά, αντιπυρετικά), κατανάλωση κουκιών, ή λοίμωξη (φλεγμονώδης απάντηση στη λοίμωξη  δημιουργία υπεροξειδίου στα μακροφάγα) Σωμάτια Heinz: Μάζες αποδιεταγμένων πρωτεϊνών (προσκολλημένες στην κυτταρική μεμβράνη) Αιμολυτική αναιμία σε άτομο με ανεπάρκεια G6PD

Η πορεία της αναγεννητικής (μη οξειδωτικής ) φάσης εξαρτάται από τις ανάγκες του κυττάρου  Οι αντιδράσεις στο αναγεννητικό μέρος του κύκλου είναι ελεύθερα αναστρέψιμες  Όταν υπάρχουν μεγάλες απαιτήσεις για φωσφορικές πεντόζες (π.χ. κατά την κυτταρική διαίρεση, φάση S του κυτταρικού κύκλου), το αναγεννητικό μέρος χρησιμοποιείται για τη μετατροπή της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 5-φωσφορικής ριβόζη.  Φυσιολογικά, στο κύτταρο οι ανάγκες για NADPH είναι μεγαλύτερες σε σχέση με τις ανάγκες γα φωσφορικές πεντόζες, οπότε οι φωσφορικές πεντόζες μετατρέπονται σε φωσφορικές εξόζες και επανεισέρχονται στην οξειδωτική φάση του κύκλου.  Όταν απαιτείται ενέργεια, το κύτταρο είναι ικανό να διοχετεύσει τα προϊόντα της αναγεννητικής φάσης (6-φωσφορική φρουκτόζη και 3-φωσφορική γλυκεραδεΰδη) στη γλυκόλυση.

6Ρ-γλυκόζη 5Ρ-ριβόζη NADPH CO2 Τρανσακετολάση τρανσαλδολάση * 6 Χ 5Ρ-ριβόζες5 Χ 6Ρ-γλυκόζες Αν απαιτείται NADPH Αν απαιτείται σύνθεση DNA κλπ Μη οξειδωτική φάση της οδού των φωσφορικών πεντοζών Ανακύκλωση φωσφορικών πεντοζών σε 6Ρ-γλυκόζη

Συνένζυμο της τρανσκετολάσης Πυροφωσφορική θειαμίνη ΤΡΡ Μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσκετολάσης, Ανεπάρκεια θειαμίνης, ↓ [ΤΡΡ] : επιβράδυνση οδού φωσφορικών πεντοζών Σύνδρομο Wernicke-Korsakoff – βαριά απώλεια μνήμης, διανοητική σύγχυση, μερική παράλυση Μη οξειδωτικές αντιδράσεις της οδού των φωσφορικών πεντοζών Μετατροπή φωσφορικών πεντοζών σε φωσφορικές εξόζες Αντιστρεπτές αντιδράσεις Αναδιατάξεις ανθρακικών σκελετών 1. επιμερισμός Κοινό στους αλκοολικούς λόγω μειωμένης απορρόφησης θειαμίνης

Α’ Αντίδραση που καταλύεται από την τρανσκετολάση Γενική αντίδραση: μεταφορά ομάδας 2 ατόμων C από μια κετόζη σε μια αλδόζη

Β’ Αντίδραση που καταλύεται από την τρανσκετολάση

Αντίδραση που καταλύεται από την τρανσαλδολάση Αφαίρεση 3C από 7Ρ-σεδοπτουλόζη και συμπύκνωση με 3Ρ-γλυκεριναλδεύδη

Το NADPH ρυθμίζει την κατανομή της 6Ρ-γλυκόζης μεταξύ γλυκόλυσης και οδού φωσφορικών πεντοζών Όταν το NADPH συντίθεται ταχύτερα απ’οτι καταναλώνεται, η [NADPH] αυξάνει και αναστέλλει το πρώτο ένζυμο στην οδό των φωσφορικών πεντοζών. Περισσότερη 6Ρ-γλυκόζη είναι διαθέσιμη για γλυκόλυση

Γλυκόζη NADP (το NADPH χρησιμοποιείται) NADPH (το NADPH δεν χρησιμοποιείται) Αλλοστερική ενεργοποιήση G6PD (δεϋδρογονάσης 6Ρ-γλυκόζης) Οδός φωσφορικών πεντοζών Γλυκόλυση (Διεργασίες κυτταρικού πολλαπλασιασμού, Σύνθεσης λιπιδίων, χοληστερόλης, κλπ)