ΧΡΟΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ- ΕΠΟΥΛΩΣΗ Γακιοπούλου Χαρά Eπίκουρη Καθηγήτρια Α’ Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομικής Διευθυντής- Καθηγητής: Ε Πατσούρης

ΧΡΟΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ Αποτέλεσμα παρατεταμένης δράσης ενός βλαπτικού αιτιολογικού παράγοντα ή αδυναμίας αμυντικών μηχανισμών να εξουδετερώσουν το βλαπτικό παράγοντα Μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες, μήνες ή χρόνια. Κύτταρα που υπερτερούν: μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα

Χρόνια φλεγμονή Παραδείγματα Aυτοάνοσα νοσήματα (θυρεοειδίτιδα Hashimoto, χρόνια ατροφική γαστρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα) Ελκώδης κολίτιδα, νόσος Crohn Αντίδραση έναντι ξένων σωμάτων (π.χ. αμίαντος, ράμματα, προθέσεις) Ανθεκτικότητα λοιμογόνων παραγόντων κατά της φαγοκυττάρωσης και του κυτταρικού θανάτου (π.χ. βρουκέλλωση, φυματίωση, ηπατίτιδα Β)

Μορφολογικά χαρακτηριστικά χρόνιας φλεγμονής Διήθηση από μονοπύρηνα κύτταρα (μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα) Ιστική καταστροφή είτε από τον εμμένοντα βλαπτικό παράγοντα ή από τα φλεγμονώδη κύτταρα Προσπάθειες για επούλωση με αντικατάσταση του κατεστραμμένου ιστού από συνδετικό ιστό (αγγειογένεση, ινοπλασία)

Ωρίμανση των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων

Διήθηση μονοπυρήνων Επιστράτευση μονοκυττάρων από την κυκλοφορία (παρεμφερής με την επιστράτευση των ουδετεροφίλων της οξείας φλεγμονής) Τοπικός πολ/σμός μακροφάγων Καθήλωση μακροφάγων στο σημείο της φλεγμονής

O ρόλος των ενεργοποιημένων μακροφάγων στη χρόνια φλεγμονή

Μορφολογικά χαρακτηριστικά χρόνιας φλεγμονής Χρόνια κοκκιώδης φλεγμονή Χρόνια λεμφοκυτταρική φλεγμονή Κοκκιωματώδης φλεγμονή

Μορφολογικά χαρακτηριστικά χρόνιας φλεγμονής Χρόνια κοκκιώδης φλεγμονή: Κοκκιώδης ιστός Κοκκιώδης ιστός

Κοκκιώδης ιστός Αγγειοβριθής συνδετικός ιστός αποτελούμενος από: - νεόπλαστα τριχοειδή → αγγειογένεση - νεόπλαστα τριχοειδή → αγγειογένεση - άφθονες ινοβλάστες → ινοπλασία - άφθονες ινοβλάστες → ινοπλασία - φλεγμονώδη κύτταρα → χημειοταξία - φλεγμονώδη κύτταρα → χημειοταξία

Αγγειογένεση Δημιουργία νέων αγγείων από προϋπάρχοντα: Δημιουργία νέων αγγείων από προϋπάρχοντα: Διαίρεση ενδοθηλιακών κυττάρων → συμπαγείς εκβλαστήσεις προβάλλουν από προϋπάρχοντα αγγεία → διακλαδίζονται και αναστομώνονται → σχηματισμός νέου τριχοειδικού δικτύου Διαίρεση ενδοθηλιακών κυττάρων → συμπαγείς εκβλαστήσεις προβάλλουν από προϋπάρχοντα αγγεία → διακλαδίζονται και αναστομώνονται → σχηματισμός νέου τριχοειδικού δικτύου Η αγγειογένεση ξεκινά ώρες μετά τον ιστικό τραυματισμό και διαρκεί αρκετές ημέρες Η αγγειογένεση ξεκινά ώρες μετά τον ιστικό τραυματισμό και διαρκεί αρκετές ημέρες

Κοκκιώδης ιστός Ινοβλάστες Μετακινούνται στην περιοχή μέσα σε 2-3 ημέρες Πολλαπλασιάζονται υπό την επίδραση αυξητικών παραγόντων που εκκρίνονται από τα μακροφάγα (PDGF, FGF, TGFβ) Οι ενεργοποιημένες ινοβλάστες εκκρίνουν συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας: κολλαγόνο (I,III), πρωτεογλυκάνες,ινονεκτίνη Η ινονεκτίνη δρα χημειοτακτικά στις ινοβλάστες

Ενδοθηλιακό κύτταρο

Μορφολογικά χαρακτηριστικά χρόνιας φλεγμονής Χρόνια κοκκιώδης φλεγμονή Χρόνια λεμφοκυτταρική φλεγμονή Κοκκιωματώδης φλεγμονή

Μορφολογικά χαρακτηριστικά χρόνιας φλεγμονής Χρόνια λεμφοκυτταρική φλεγμονή Αποτέλεσμα ανοσολογικής διαδικασίας Χαρακτηρίζει τα αυτοάνοσα νοσήματα Οδηγεί σε παρεγχυματική αποδόμηση και ουλοποίηση Παραδείγματα –Θυρεοειδίτιδα Hashimoto –Σύνδρομο Sjogren –Ρευματοειδής αρθρίτιδα –Αυτοάνοση ηπατίτιδα –ΣΕΛ –Σκληροδερμία

ΕΠΟΥΛΩΣΗ Αντίδραση στην ιστική βλάβη με σκοπό την αποκατάσταση της φυσιολογικής δομής των ιστών & οργάνων Περιλαμβάνει μια φλεγμονώδη φάση που ακολουθείται από: ιστική αναγέννηση (regeneration) ή ιστική αναγέννηση (regeneration) ή επιδιόρθωση (repair) ή επιδιόρθωση (repair) ή ιστική αναγέννηση και επιδιόρθωση ιστική αναγέννηση και επιδιόρθωση

Αναγέννηση Η ανανέωση όλου ή τμήματος ενός κατεστραμμένου ιστού από κύτταρα ταυτόσημα με τα απολεσθέντα Η τέλεια αποκατάσταση της προϋπάρχουσας ιστικής αρχιτεκτονικής χωρίς σχηματισμό ουλής. Τραύματα που προσβάλλουν μόνο το επιφανειακό επιθήλιο (διαβρώσεις) επουλώνονται αποκλειστικά μέσω αναγέννησης

Επούλωση τραύματος Επιδιόρθωση Η διαδικασία μέσω της οποίας ένα τραύμα αντικαθίσταται τελικά από μια ουλή(= ινώδης συνδετικός ιστός) Τραύματα που επεκτείνονται μέσω της βασικής μεμβράνης στους υποκείμενους ιστούς (π.χ. υποδόριο ιστό δέρματος, υποβλεννογόνιο γαστρεντερικού)→ σχηματισμός κοκκιώδους ιστού→ ουλή

Επούλωση Βασικές συνιστώσες της επούλωσης: Eξωκυττάρια ουσία Eξωκυττάρια ουσία Κύτταρα Κύτταρα Εξωκυττάρια ουσία: Κολλαγόνο Κολλαγόνο Βασικές μεμβράνες Βασικές μεμβράνες Δομικές γλυκοπρωτεΐνες Δομικές γλυκοπρωτεΐνες Ελαστικές ινες Ελαστικές ινες Πρωτεογλυκάνες Πρωτεογλυκάνες

Εξωκυττάρια ουσία Κολλαγόνο Οικογένεια συγγενών πρωτεϊνών με κοινές ιδιότητες > 20 τύποι Κολλαγόνο τύπου Ι → οστά, δέρμα, τένοντες, κυρίαρχος τύπος στις ώριμες ουλές Κολλαγόνο τύπου ΙΙ → χόνδρος Κολλαγόνο τύπου ΙΙΙ → άφθονο στους εμβρυϊκούς ιστούς, στα διατάσιμα όργανα των ενηλίκων (αιμοφόρα αγγεία, μήτρα, γαστρεντερική οδός) Κολλαγόνο τύπου ΙV → βασικές μεμβράνες

Εξωκυττάρια ουσία Βασικές Μεμβράνες Λεπτές δομές που παρεμβάλλονται μεταξύ κύττάρων & εξωκυττάριας ουσίας Κύρια συαστατικά τους: κολλαγόνο τύπου IV και η λαμινίνη Όλα τα επιθήλια διαχωρίζονται από το στρώμα από βασικές μεμβράνες (εξαίρεση: ήπαρ) Τα μυικά κύτταρα και τα λιποκύτταρα περιβάλλονται το καθένα ξεχωριστά από βασική μεμβράνη Οι ινοβλάστες, μακροφάγα κύτταρα αρθρικού υμένα, κύτταρα του αιματος στερούνται βασικής μεμβράνης

Εξωκυττάρια ουσία Γλυκοπρωτεΐνες Ινονεκτίνες Οικογένεια γλυκοπρωτεϊνών που μεσολαβούν στη σύνδεση κυττάρων-εξωκυττάριας ουσίας Οικογένεια γλυκοπρωτεϊνών που μεσολαβούν στη σύνδεση κυττάρων-εξωκυττάριας ουσίας Διαθέτουν ειδικές θέσεις πρόσδεσης σε δομές όπως κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες, ινωδογόνο, ινική, κυτταρικές επιφάνειες Διαθέτουν ειδικές θέσεις πρόσδεσης σε δομές όπως κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες, ινωδογόνο, ινική, κυτταρικές επιφάνειες Ανευρίσκεται στην εξωκυττάρια ουσία υπό μορφή: λεπτών ινιδίων ή ομάδων ινιδίων Ανευρίσκεται στην εξωκυττάρια ουσία υπό μορφή: λεπτών ινιδίων ή ομάδων ινιδίων προσκολλημένη σε ίνες κολλαγόνου προσκολλημένη σε ίνες κολλαγόνου προσκολλημένη στις κυτταρικές προσκολλημένη στις κυτταρικές επιφάνειες επιφάνειες

Ταξινόμηση κυττάρων με βάση την πολλαπλασιαστική τους ικανότητα Ασταθή κύτταρα: συνεχής ανανέωση Π.χ. επιθήλιο γαστρεντερικής οδού, αιμοποιητικό σύστημα Π.χ. επιθήλιο γαστρεντερικής οδού, αιμοποιητικό σύστημα Σταθερά κύτταρα: βραδεία ανανέωση με ικανότητα επιτάχυνσης του ρυθμού ανανέωσης μετά από ιστική απώλεια Π.χ. ήπαρ, εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια Π.χ. ήπαρ, εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια Μόνιμα κύτταρα: οριστικά διαφοροποιημένα κύτταρα χωρίς ικανότητα αναγέννησης Π.χ. νευρώνες, μυοκαρδιακά κύτταρα Π.χ. νευρώνες, μυοκαρδιακά κύτταρα

Ασταθείς ιστοί Ιστοί στους οποίους > 1.5% των κυττάρων βρίσκεται σε μίτωση. Π.χ. επιδερμίδα, βλεννογόνος γαστρεντερικής, αναπνευστικής, ουροποιητικής, γεννητικής οδού, μυελός οστών, λεμφικό σύστημα Π.χ. επιδερμίδα, βλεννογόνος γαστρεντερικής, αναπνευστικής, ουροποιητικής, γεννητικής οδού, μυελός οστών, λεμφικό σύστημα Αρχέγονα/Βλαστικά κύτταρα (stem cells): συστατικά των ασταθών ιστών προγραμματισμένα να διαιρούνται συνεχώς. Το ένα θυγατρικό παραμένει αρχέγονο το δε άλλο υφίσταται οριστική διαφοροποίηση Π.χ. βασικά κύτταρα επιδερμίδας, Π.χ. βασικά κύτταρα επιδερμίδας, κύτταρα γαστρεντερικών κρυπτών. κύτταρα γαστρεντερικών κρυπτών. Οι ασταθείς ιστοί αναγεννώνται μετά τραυματισμό εφόσον διατηρηθούν αρκετά αρχέγονα κύτταρα

Αρχέγονα/ ΒλαστικάΚύτταρα Άωρο (immature) είδος κυττάρου Δυνατότητα διαφοροποίησης προς διαφορετικά είδη κυττάρων “All purpose cells” “All purpose cells” Ικανότητα συνεχούς πολλαπλασιασμού

Είδη βλαστικών/αρχέγονων κυττάρων Εμβρυικά Εμβρυικά Ενήλικα (μυελού & ιστών) Ενήλικα (μυελού & ιστών)Διαφορές: 1. Τα εμβρυικά μπορούν να μετατραπούν σε κύτταρα οποιουδήποτε ιστού ενώ τα ενήλικα μπορούν να μετατραπούν σε κύτταρα ενός συγκεκριμένου ιστού Π.χ. αρχέγονα κύτταρα δέρματος θα φτιάξουν μόνο κύτταρα δέρματος και όχι κύτταρα παγκρέατος Π.χ. αρχέγονα κύτταρα δέρματος θα φτιάξουν μόνο κύτταρα δέρματος και όχι κύτταρα παγκρέατος 2. Τα ενήλικα, όταν τοποθετηθούν σε καλλιεργητικό δίσκο, δεν 2. Τα ενήλικα, όταν τοποθετηθούν σε καλλιεργητικό δίσκο, δεν μπορούν να πολλαπλασιάζονται ατελείωτα όπως τα εμβρυικά (πρόσφατα έχουν παρασκευαστεί ενήλικα βλαστικά κύτταρα με πολλαπλασιαστική ικανότητα εμβρυικών) μπορούν να πολλαπλασιάζονται ατελείωτα όπως τα εμβρυικά (πρόσφατα έχουν παρασκευαστεί ενήλικα βλαστικά κύτταρα με πολλαπλασιαστική ικανότητα εμβρυικών)

Εμβρυικά βλαστικά κύτταρα Πολυδύναμα κύτταρα από τα οποία μπορούν να αναπτυχθούν όλοι οι ιστοί του ανθρώπου. Πολυδύναμα: έκφραση μοναδικών μεταγραφικών παραγόντων όπως η πρωτεΐνη Nanog (Tir na n’Og=κέλτικη γη της αιώνιας νιότης) Στη διατήρηση της πολυδυναμικότητας συμμετέχει και το σηματοδοτικό μονοπάτι Wnt/β-κατενίνης

Εμβρυικά βλαστικά κύτταρα Μπορούν –Να απομονωθούν από φυσιολογικές βλαστοκύστεις –Να διατηρηθούν σε καλλιέργεια ως αδιαφοροποίητες κυτταρικές σειρές –Να διαφοροποιηθούν κατόπιν κατάλληλων ερεθισμάτων σε διάφορες σειρές

Εφαρμογές Μελέτη της ιστικής διαφοροποίησης Παραγωγή γενετικά τροποποιημένων ποντικών (knockout mice) → αδρανοποίηση ή απαλοιφή γονιδίου από καλλιεργημένα εμβρυικά κύτταρα → ένεση σε βλαστοκύστη → εμφύτευση στη μήτρα θετής μητέρας → εξέλιξη σε πλήρη έμβρυα → ζωικά πρότυπα για πειραματική μελέτη ανθρώπινων νοσημάτων Στόχος: επαναποικισμός οργάνων που έχουν υποστεί βλάβη Δημιουργία ειδικών τύπων κυττάρων π.χ. παγκρεατικά κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη (θεραπευτική κλωνοποίηση)

Σταθερά κύτταρα Εποικίζουν ιστούς στους οποίους  1.5% των κυττάρων βρίσκονται σε μίτωση. Π.χ. ενδοκρινείς αδένες, ενδοθήλιο, ήπαρ Π.χ. ενδοκρινείς αδένες, ενδοθήλιο, ήπαρ Απαιτούν κατάλληλο ερέθισμα προκειμένου να διαιρεθούν Ηπαρ: (  1 μίτωση/ κύτταρα) ταχεία αναπαραγωγή μετά από ταχεία αναπαραγωγή μετά από απώλεια του 70% της μάζας του απώλεια του 70% της μάζας του

Μόνιμα κύτταρα Τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα Δεν εισέρχονται στον κυτταρικό κύκλο Π.χ. νευρώνες, μυοκαρδιακά κύτταρα, κύτταρα φακού οφθαλμού Απώλεια = Αδυναμία αντικατάστασης

Αλληλεπιδράσεις κυττάρων – μεσοκυττάριας ουσίας Η επούλωση απαιτεί την τακτική μετακίνηση κυττάρων-εξωκυττάριας ουσίας Η κυτταρική μετανάστευση αποσκοπεί: στην προσέλκυση φλεγμονωδών και ινοπαραγωγών κυττάρων στην περιοχή του τραύματος (χημειοταξία) στην προσέλκυση φλεγμονωδών και ινοπαραγωγών κυττάρων στην περιοχή του τραύματος (χημειοταξία) στην κατανομή, οργάνωση και οριοθέτηση των κυττάρων αυτών στην κατανομή, οργάνωση και οριοθέτηση των κυττάρων αυτών

Αλληλεπιδράσεις κυττάρων – εξωκυττάριας ουσίας Ιντεγκρίνες Οικογένεια υποδοχέων της κυτταρικής επιφανείας που προσδένονται σε συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας Οικογένεια υποδοχέων της κυτταρικής επιφανείας που προσδένονται σε συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας π.χ. κολλαγόνο, λαμινίνη, ινονεκτίνη π.χ. κολλαγόνο, λαμινίνη, ινονεκτίνη Πιθανή οδός επικοινωνίας εξωκυττάριας ουσίας-ενδοκυτταρίων διαμερισμάτων.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυττάρων Κυτοκίνες Διαλυτές πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τα κύτταρα και: 1) δεσμεύονται σε ειδικούς επιφανειακούς υποδοχείς 2) είναι μιτογόνοι (αυξητικοί παράγοντες) 3) τροποποιούν την κυτταρική συμπεριφορά Σημαντικό ρόλο στην εμβρυογένεση,στη φλεγμονή, στην ανοσολογική απάντηση στην επούλωση

Αυξητικός παράγοντας των μακροφάγων (MDGF) Διεγείρει τον πολ/σμό των ινοβλαστών, των ενδοθηλιακών κυττάρων των λείων μυικών κυττάρων Η έκκρισή του MDGF διεγείρεται από την ινονεκτίνη και από προϊόντα Gram- αρνητικών βακτηρίων

Αυξητικός παράγοντας των Αιμοπεταλίων Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) Αποθηκεύεται στα α-κοκκία των αιμοπεταλίων και απελευθερώνεται μετά την αιμοπεταλιακή συσσώρευση κατά την αιμόσταση Εκκρίνεται και από: μακροφάγα, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυικά κύτταρα, μετασχηματισμένες ινοβλάστες Κυτοκίνη με ισχυρή μιτογόνο και χημειοτακτική δράση Μιτογόνος δράση → ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα Χημειοτακτική δράση → φλεγμονώδη κύτταρα: μονοκύτταρα/μακροφάγα, ουδετερόφιλα

Επιδερμιδικός αυξητικός παράγοντας (Epidermal Growth Factor – EGF) Μικρό πολυπεπτίδιο με μεγάλο εύρος φυσιολογικών δράσεων Εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια και τα μακροφάγα Μιτογόνος για κερατινοκύτταρα και ινοβλάστες. Συνδέεται με διαμεμβρανικό υποδοχέα (EGFR) ο οποίος είναι παρών στα περισσότερα κύτταρα αλλά αφθονότερος στα επιθηλιακά Σύνδεση EGF-EGFR  έναρξη κυτταρικού πολ/σμού →επιτάχυνση επούλωσης είτε μέσω επαναεπιθηλιοποίησης είτε μέσω διέγερσης πολ/σμού ινοβλαστών και εναπόθεσης κολλαγόνου

Αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (Fibroblast Growth Factor - FGF) Oικογένεια >15 μέλη Τα πιο αντιπροσωπευτικά μέλη: Βασικός FGF (10×δραστικότερος) Βασικός FGF (10×δραστικότερος) Οξινος FGF Οξινος FGF Μιτογόνος μεσεγχυματικών κυττάρων: ινοβλάστες, λεία μυικά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα Μιτογόνος μεσεγχυματικών κυττάρων: ινοβλάστες, λεία μυικά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα Αύξηση κολλαγόνου → επούλωση Αύξηση κολλαγόνου → επούλωση

β- μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας αυξητικός παράγοντας (Transforming growth factor – β) Κυτοκίνη πρωτοεντοπιζόμενη σε μετασχηματισμένα κύτταρα καλλιεργειών Ενέχεται στον τερματισμό του κυτταρικού πολ/σμού στο αναγεννόμενο ήπαρ Επάγει το σχηματισμό κοκκιώδους ιστού κατά την επούλωση

Επούλωση τραύματος Η αποκατάσταση της ακεραιότητας ενός τραυματισμένου ιστού Τραύμα  φλεγμονώδης φάση → Τραύμα  φλεγμονώδης φάση → εξίδρωμα πλούσιο σε ινική και ινονεκτίνη → εξίδρωμα πλούσιο σε ινική και ινονεκτίνη → απομάκρυνση νεκρωτικών υπολειμμάτων από απομάκρυνση νεκρωτικών υπολειμμάτων από τα φαγοκύτταρα της φλεγμονώδους αντίδρασης τα φαγοκύτταρα της φλεγμονώδους αντίδρασης  επούλωση → συστολή  επούλωση → συστολή → επιδιόρθωση → επιδιόρθωση → αναγέννηση → αναγέννηση

Επούλωση τραύματος Συστολή Η μείωση του μεγέθους ενός τραύματος→ ελάττωση του ελλείμματος → ταχύτερη επούλωση Ελάττωση εως και 70% του ελείμματος Διαδικασία εξέχουσα σε τραύματα του δέρματος, της ουρογεννητικής και γαστρεντερικής οδού Επιτυγχάνεται μέσω της δράσης των μυοϊνοβλαστών

Επούλωση τραύματος Συστολή Μυιοϊνοβλάστες Μεσεγχυματικής προέλευσης κύτταρα με χαρακτήρες ενδιάμεσους μεταξύ ινοβλαστών και λείων μυικών κυττάρων Μεσεγχυματικής προέλευσης κύτταρα με χαρακτήρες ενδιάμεσους μεταξύ ινοβλαστών και λείων μυικών κυττάρων Μεταναστεύουν προς το τραύμα 2-3 ημέρες μετά τη βλάβη Μεταναστεύουν προς το τραύμα 2-3 ημέρες μετά τη βλάβη Η συσταλτική τους δραστηριότητα ελαττώνει το μέγεθος της βλάβης Η συσταλτική τους δραστηριότητα ελαττώνει το μέγεθος της βλάβης

Εναπόθεση κολλαγόνου Εμφανής κατά την 4 η ημέρα μετά τον τραυματισμό Με την πρόοδο της επούλωσης, ο ρυθμός σύνθεσης κολλαγόνου > του ρυθμού αποδόμησης → συσσώρευση κολλαγόνου → σχηματισμός ουλής Αγγειακή υποστροφή → Μετασχηματισμός αγγειοβριθούς κοκκιώδους ιστού σε ωχρή, πτωχή σε αγγεία ουλή (Ωρίμανση ουλής)

Επούλωση κατά πρώτο σκοπό Επούλωση τραυμάτων με συμπλησίαση των τραυματικών χειλέων Επούλωση τραυμάτων με συμπλησίαση των τραυματικών χειλέων Το επιθυμητό αποτέλεσμα κάθε χειρουργικής τομής Το επιθυμητό αποτέλεσμα κάθε χειρουργικής τομής Σε ένα σωστά συμπλησιασμένο τραύμα εντός 48 ωρών, ένα συνεχές στρώμα επιθηλιακών κυττάρων καλύπτει την περιοχή της βλάβης 3 η -4 η ημέρα: εισβολή κοκκιώδους ιστού στο τραύμα, έναρξη εναπόθεσης κολλαγόνου 1 ος μήνας: η δύναμη τάσης αυξάνει ανάλογα με το περιεχόμενο κολλαγόνο Ο κοκκιώδης ιστός εμποδίζει τη μετανάστευση επιθηλιακών κυττάρων εντός του τραύματος Τα επιθηλιακά κύτταρα στην επιφάνεια διαιρούνται και διαφοροποιούνται αποκαθιστώντας την επιθηλιακή συνέχεια 1 ος -3 ος μήνας: απαγγειοποίηση κοκκιώδους ιστού, ελάττωση μεγέθους ουλής

Επούλωση κατά δεύτερο σκοπό Επούλωση τραυμάτων με αφιστάμενα τραυματικά χείλη λόγω: Eκτεταμένης ιστικής απώλειας Eκτεταμένης ιστικής απώλειας Αποτυχίας συμπλησίασης των χειλέων Αποτυχίας συμπλησίασης των χειλέων Αργή επούλωση που οδηγεί σε μεγάλες παραμορφωτικές ουλές Αργή επούλωση που οδηγεί σε μεγάλες παραμορφωτικές ουλές

Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση Τοπικοί παράγοντες είδος (καθαρό, άσηπτο/ σηπτικό) είδος (καθαρό, άσηπτο/ σηπτικό) Μέγεθος Μέγεθος Θέση (ιστική αγγειοβρίθεια, π.χ.πρόσωπο) Θέση (ιστική αγγειοβρίθεια, π.χ.πρόσωπο) Αγγειακή τροφοδοσία (διαβήτης,αγγειακές παθήσεις) Αγγειακή τροφοδοσία (διαβήτης,αγγειακές παθήσεις) Μόλυνση Μόλυνση Πρόωρη κινητοποίηση Πρόωρη κινητοποίηση

Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση Συστηματικοί παράγοντες Κατάσταση κυκλοφορικού (καρδειαγγειακή λειτουργία, ηλικία) Κατάσταση κυκλοφορικού (καρδειαγγειακή λειτουργία, ηλικία) Συστηματικές λοιμώξεις Συστηματικές λοιμώξεις Μεταβολικές παθήσεις (διαβήτης) Μεταβολικές παθήσεις (διαβήτης) Κακή θρέψη Κακή θρέψη

Μόλυνση τραύματος Η συνηθέστερη αιτία καθυστέρησης της επούλωσης. Επί βακτηριακής πυκνότητας>10 5 οργανισμών / γρ ιστού ή επί παρουσίας οιουδήποτε β- αιμολυτικού στρεπτόκοκκου η επούλωση θεωρείται αδύνατη Τα βακτήρια παρατείνουν τη φλεγμονώδη φάση και παρεμβαίνουν στην επιθηλιοποίηση, τη συστολή του τραύματος και τη σύνθεση κολλαγόνου.

Μόλυνση τραύματος Οι βακτηριακές ενδοτοξίνες διεγείρουν τη φαγοκυττάρωση καθώς και την απελευθέρωση κολλαγενασών που αποδομούν το κολλαγόνο αλλά και τους παρακείμενους υγιείς ιστούς Τα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν προΜΜP-8 και οι ινοβλάστες και τα μακροφάγα προΜΜP-1 και προΜΜP-9. Oι ανενεργές αυτές πρωτεϊνάσες ενεργοποιούνται από βακτηριακές ενδοτοξίνεςτης οικογένειας της θερμολυσίνης ( Pseudomonas, Vibrio, Serratia).

Yποξία Το μοριακό οξυγόνο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση κολλαγόνου (υδροξυλίωση των υπολειμμάτων λυσίνης και προλίνης απαραίτητη για το σχηματισμό της τριπλής έλικας κολλαγόνου) Ισχαιμία δυνατόν να προκληθεί από αθηροσκλήρυνση, καρδιακή ανεπάρκεια ή τάση του τραύματος που εμποδίζει την τοπική αιμάτωση

Σαγχαρώδης Διαβήτης Ο διαβήτης επιδρά σε όλα τα στάδια της επούλωσης. Οι διαβητικοί ασθενείς είναι επιρρεπείς στους τραυματισμούς λόγω δαβητικής νευροπάθειας που επηρεάζει τόσο τις αισθητικές όσο και κινητικές λειτουργίες τόσο των σωματικών όσο και αυτόνομων νεύρων. Οι διαβητικοί ασθενείς είναι επιρρεπείς στους τραυματισμούς λόγω δαβητικής νευροπάθειας που επηρεάζει τόσο τις αισθητικές όσο και κινητικές λειτουργίες τόσο των σωματικών όσο και αυτόνομων νεύρων. Οι ανωμαλίες στη μικροκυκλοφορία δημιουργούν περιβάλλον υποξίας Επιρρέπεια σε λοιμώξεις λόγω ελαττωματικής φλεγμονώδους αντίδρασης Το κολλαγόνο που παράγουν οι διαβητικοί είναι πιο εύθραστο λόγω αυξημένης γλυκοζυλίωσης από τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης που βρίσκονται στην εξωκυττάρια ουσία.

Ανώμαλη επούλωση Υπερτροφικές ουλές - Κελοειδή Αμφότερα χαρακτηρίζονται από διαταραχή της σχέσης παραγωγής/αποδόμησης κολλαγόνου με συνέπεια υπερβολική εναπόθεση κολλαγόνου. Υπερτροφικές ουλές: υπεγερμένες ουλές που παραμένουν εντός των ορίων του αρχικού τραύματος και συχνά υποστρέφουν από μόνες τους. Δεν έχουν συγκεκριμένη εντόπιση Κελοειδή: ορίζονται οι ουλές που εκτείνονται πέραν των ορίων του αρχικού τραύματος. Σπανίως υποστρέφουν. Παρατηρούνται συχνότερα στον κορμό (πάνω από τις κλείδες), στα άνω άκρα και στο πρόσωπο. Πιθανή γενετική προδιάθεση. Συχνότερα σε έγχρωμους.

Κελοειδές προκαλούμενο από τρύπημα αυτιού

Χρόνια μη επουλωθέντα τραύματα Χαρακτηρίζονται από διαταραχές σε ποικίλα στάδια της επούλωσης και ασυνήθιστα υψηλά ή χαμηλά επίπεδα κυτοκινών, αυξητικών παραγόντων ή πρωτεϊνασών Υγρό προερχόμενο από χρόνια τραύματα περιέχει υψηλότερα επίπεδα IL-1, IL-6 και TNF-a σε σύγκριση με υγρό οξέων τραυμάτων. Τα επίπεδα των προφλεγμονωδών αυτών κυτοκινών ελαττώνονται καθώς ολοκληρώνεται η επούλωση.

Χρόνια μη επουλωθέντα τραύματα Υψηλά επίπεδα MMPς (1,2,8,9) και χαμηλά επίπεδα TIMPS. Aποδόμηση των υποστρωμάτων των απαραίτητων για κυτταρική μετανάστευση Επιπλέον η συνεχής πρωτεόλυση οδηγεί σε απελευθέρωση προϊόντων αποδόμησης του συνδετικού ιστού που με τη σειρά τους ενεργοποιούν φλεγμονώδεις διαδικασίες Η χρόνια φλεγμονή του τραύματος μειώνει την πιθανότητα επούλωσης