Μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα Π. Κορκολοπούλου Καθηγήτρια Γ. Λεβίδου Ιατρός- Παθολογοανατόμος

Κοινά χαρακτηριστικά μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων (1) Κλωνικές διαταραχές αιμοποίησης στο επίπεδο του αρχέγονου κυττάρου με αποτέλεσμα υπερπλασία μίας ή περισσοτέρων αιμοποιητικών σειρών στο μυελό Μορφολογία και ωρίμανση φυσιολογικές ↑κοκκιοκυττάρων, ΑΜΠ, ή/και ερυθρών αιμοσφαιρίων στο περιφερικό αίμα ↑ κυτταροβρίθεια μυελού Ποσοστό βλαστών μυελού φυσιολογικό ή ελάχιστα αυξημένο  Όλες οι αιμοποιητικές σειρές του μυελού και ορισμένα από τα λεμφοκύτταρα των ασθενών είναι κλωνικά  Οι ινοβλάστες δεν είναι κλωνικές (  η ίνωση είναι δευτεροπαθής)

Κοινά χαρακτηριστικά μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων (2) Σπληνομεγαλία και ηπατομεγαλία συνήθεις λόγω καταστροφής των υπεράριθμων αιμοποιητικών κυττάρων, εξωμυελικής αιμοποίησης ή λευχαιμικής διήθησης Συχνή επικάλυψη μορφολογικών, κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων Δυνατότητα εξέλιξης σε ίνωση, οξεία λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ↑ποσοστό βλαστών 10-19%  επιταχυνόμενη φάση ↑ ποσοστό βλαστών ≥20%  βλαστική μετατροπή

Μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (Ταξινόμηση Π.Ο.Υ. 2008) 1.Χρόνια μυελογενής λευχαιμία, BCR-ABL1 θετική 2.Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία 3.Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία μη περαιτέρω τυποποιούμενη 4.Αληθής πολυκυτταραιμία 5.Μυελοϊνωση 6.Ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία 7.Μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα αταξινόμητο 8.Μαστοκύτωση

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (1) Ορισμός: Μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα που οφείλεται σε παθολογικό πολυδύναμο αρχέγονο κύτταρο και σχετίζεται σταθερά με την παρουσία του χρωμοσώματος Ph ή/και του γονιδίου σύντηξης bcr/abl1 Το παθολογικό γονίδιο βρίσκεται επίσης σε όλες τις αιμοποιητικές σειρές, σε λεμφοειδή κύτταρα και σε ενδοθηλιακά κύτταρα Φάσεις νόσου: χρόνια, επιταχυνόμενη, βλαστική Συχνότητα: 1-1.5/ κατ’έτος % των περιπτώσεων λευχαιμίας 5-10% των περιπτώσεων έχουν bcr/abl1 χωρίς παρουσία χρωμοσώματος Ph στον καρυότυπο

Χρωμόσωμα Ph (Philadelphia) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (2) Κλινικά-εργαστηρικά στοιχεία Ηλικία: αιχμή στην 5-6 η δεκαετία Εξωμυελική αιμοποίηση: – στη χρόνια φάση ήπαρ και σπληνας – Στη βλαστική φάση δέρμα, λεμφαδένες, μαλακά μόρια, ΚΝΣ Συμπτώματα: 20-40% ασυμπτωματικοί με λευκοκυττάρωση, νυχτερινούς ιδρώτες, απώλεια βάρους, κόπωση, σπληνομεγαλία (εντονότερα σε επιταχυνόμενη ή βλαστική φάση) Ευρήματα περιφερικού αίματος στη χρόνια φάση: ↑ λευκών (φυσιολογικά έως 500x10 9 /L), ↑ μυελοκυττάρων, ↑ βασεοφίλων, συχνά ↑ ηωσινοφίλων, βλάστες <2%, μονοκύτταρα <3%, ΑΜΠ κ.φ. ή ↑ (σπάνια ↓), ήπια αναιμία-απουσία δυσπλασίας

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (3) Ιστολογία μυελού στη χρόνια φάση Κυτταροβρίθεια: >90% (εξαφάνιση των λιποκυττάρων) Κοκκιώδης σειρά: έντονη υπερπλασία, παχιές παραδοκιδώδεις αθροίσεις από άωρα κοκκιοκύτταρα, βλάστες συνήθως <5%, σταθερά <10% Μεγακαρυοκύτταρα: μικρού μεγέθους (“dwarf”) με υπολοβίωση του πυρήνα, σημαντική ↑ μεγακαρυοκυττάρων στο 40-50% Ερυθρά σειρά: συνήθως μειωμένη Δίκτυο: ↑ ινών ρετικουλίνης στο 40%- συσχέτιση με αναιμία, σπληνομεγαλία, ↑ μεγακαρυοκυττάρων Στο 30% φευδο-Gaucher ιστιοκύτταρα λόγω αυξημένης παραγωγής και καταστροφής κυττάρων που οδηγεί σε απελευθέρωση φωσφολιπιδίων

Επίχρισμα περιφερικού αίματος σε ΧΜΛ (χρόνια φάση) Λευκοκυττάρωση με ↑μυελοκυττάρων και κατάτμητων ουδετεροφίλων Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Μυελός σε ΧΜΛ- χρόνια φάση Εξαφάνιση λιποκυττάρων- αύξηση στιβάδων άωρων κοκκιοκυττάρων στην ενδοοστική επιφάνεια Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Μυελός σε ΧΜΛ- χρόνια φάση Κοκκιοκυτταρική υπερπλασία Κοκκιοκυτταρική και μεγακαρυοκυτταρική υπερπλασία Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Μυελός σε ΧΜΛ- χρόνια φάση Ιστιοκύτταρα τύπου Gaucher («ψευδο»- Gaucher κύτταρα) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (4) Επιταχυνόμενη φάση Βλάστες 10-19% των λευκών στο περιφερικό αίμα ή των εμπύρηνων κυττάρων στο μυελό ↑ βασεοφίλων στο περιφερικό αίμα ≥ 20% Επίμονη θρομβοπενία (<100x10 9 /L) μη σχετιζόμενη με θεραπεία Επίμονη θρομβοκυττάρωση (>1000X10 9 /L) Αυξανόμενος αριθμός λευκών (>10x10 9 /L) και αυξανόμενο μέγεθος σπληνός μη ανταποκρινόμενα στη θεραπεία Παρουσία πρόσθετων κυτταρογενετικών ανωμαλιών Έντονη δυσπλασία κοκκιοκυττάρων ή πολλαπλασιασμός μικρομεγακαρυοκυττάρων σε μεγάλες ομάδες με συνοδό ίνωση

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Επιταχυνόμενη φάση Α: ↑ κυτταροβρίθεια Β: ↑ δικτυωτών ινών C: ↑ CD34+ βλαστών ΑΒ C Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Επιταχυνόμενη φάση Α: ↑ βασεοφίλων στο περιφερικό αίμα Β: ίνωση και ↑↑ άτυπα μεγακαρυοκύτταρα Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (6) Βλαστική φάση Βλάστες ≥ 20% των λευκών στο περιφερικό αίμα ή του συνολικού εμπύρηνου πληθυσμού στο μυελό Εξωμυελική παρουσία βλαστών συνήθως στο δέρμα, λεμφαδένες, σπλήνα, οστά ή ΚΝΣ, ενίοτε ανεξάρτητα από το μυελό Μεγάλες μεσοδοκιδώδεις αθροίσεις βλαστών στο μυελό, ακόμη και εστιακές Στο 70% βλάστες ουδετεροφιλικής, ηωσινοφιλικής, βασίφιλης, μονοκυτταρικής, ερυθράς ή μεγακαρυοκυτταρικής προέλευσης  Στο 30% βλάστες λεμφικής προέλευσης (συνήθως Β) Ενίοτε βλάστες μικτής μυελοειδούς- λεμφικής προέλευσης Ενίοτε παρουσία κυτταρογενετικών αλλοιώσεων τύπου οξείας λευχαιμίας- “de novo” [inv16, t(6;16)]

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Βλαστική φάση Α: αθροίσεις βλαστών με παρουσία ηωσινοφίλων Β: άωρα ηωσινόφιλα και μονοκύτταρα- παρουσία inv(16)(p13-1q22) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Βλαστική φάση Α, B: βλάστες με λεμφοειδή μορφολογία C: έκφραση Β δείκτη (CD19) C: έκφραση Tdt Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (5) Βλαστική φάση (συνέχεια) Απαραίτητος ο ανοσοφαινότυπος για την τυποποίηση των βλαστών CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, MPO, CD68, λυσοζύμη, ελαστάση  μυελομονοκυτταρική προέλευση CD61, CDw41  μεγακαρυοκυτταρική προέλευση Αιμοσφαιρίνη Α, γλυκοφορίνη  προέλευση από την ερυθρά σειρά CD10, CD19, TdT, CD34  Β λεμφοβλάστες CD3, CD7, TdT  T λεμφοβλάστες

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (6) Μοριακή παθογένεια Στο 90-95% των περιπτώσεων ΧΜΛ κατά τη διάγνωση, παρουσία της t(9;22) με δημιουργία του Ph χρωμοσώματος Με τη διαμετάθεση t(9;22) μεταφέρονται αλληλουχίες του γονιδίου ABL1 από το χρωμόσωμα 9 στο 22 όπου βρίσκονται οι αλληλουχίες του γονιδίου BCR Σε 5-10% ανιχνύεται με FISH, RT-PCR ή Southern blot η παρουσία «κρυπτικής» διαμετάθεσης ή συμπλόκων διαμεταθέσεων που οδηγούν επίσης στη δημιουργία του BCR/ABL Το αποτέλεσμα είναι η δημιουργία μίας πρωτεΐνης (p210 ή σπανιότερα p230, p190) με αυξημένη δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης Η πρωτεΐνη bcr/abl1 προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αναστέλλει την απόπτωση, επιμηκύνοντας τη διάρκεια ζωής του κυττάρου Σε σπάνιες περιπτώσεις συνυπάρχει μετάλλαξη JAK2V617F

Μοριακή παθογένεια χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Θεραπεία χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας Αναστολέας τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει την ανώμαλη δραστηριότητα της ενεργοποιημένης κινάσης λόγω της διαμετάθεσης bcr/abl1 (Imatinib) Πλήρης αιματολογική ύφεση σε 97% των ασθενών Κυτταρογενετική ύφεση (μη ανίχνευση χρωμοσώματος Ph ή μεταφράφων bcr/abl1) σε άνω του 80% των ασθενών Μικρότερη ανταπόκριση σε επιταχυνόμενη ή βλαστική φάση Δεν εκριζώνεται η νόσος Σημειακές μεταλλάξεις στον υποδοχέα τυροσινικής κινάσης στη θέση σύνδεσης του Imatinib ή άλλες πρόσθετες κυτταρογενετικές διαταταχές δυνατόν να προκαλέσουν αντοχή στο Imatinib Swerdlow SH et al WHO Classification of tumours of the Haematopoietic and Lymphoid tissue (2008) IARC

Θεραπεία χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας Χρόνια μυελογενής λευχαιμία προ (Α) και μετά (Β) θεραπείας με Imatinib Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Διαφορική διάγνωση χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας Λευχαιμοειδής αντίδραση (ιστορικό, απουσία ↑ βασεοφίλων & μυελοκυττάρων στο αίμα- έλεγχος για bcr/abl1 σε αμφίβολες περιπτώσεις) Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία: απουσία ανώριμων κοκκιοκυττάρων ή ↑ βασεοφίλων στο περιφερικό αίμα- απουσία μικρομεγακαρυοκυττάρων στο μυελό –bcr/abl1 (-) Διαταραχές ηωσινοφίλων (PDGFRA, PDGFRB ή FGFR1+, χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία ή υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο)- σταθερά ηωσινόφιλα ≥ 1.5 x 10 9 /L- bcr/abl1 (-)- κλωνικότητα ηωσινοφίλων- απουσία μικρομεγακαρυοκυττάρων Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία: Μονοκυττάρωση >10% και >1 x10 9 /L, απουσία βασεοφίλων, παρουσία δυσπλασίας σε μία ή περισσότερες σειρές- bcr/abl1(-) Άτυπη χρόνια μυελογενής λευχαιμία: συχνά ↓ ΑΜΠ, δυσπλασία κοκκιοκυττάρων, απουσία ↑ βασεοφίλων, συχνή δυσπλασία ερυθράς και μεγακαρυοκυτταερικής σειράς –bcr/abl1 (-)

Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία Ορισμός: σπάνιο μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα που χαρακτηρίζεται από επίμονη περιφερική και κεντρική ουδετεροφιλία, αυξημένη κυτταροβρίθεια μυελού και ηπατοσπληνομεγαλία χωρίς την παρουσία bcr/abl1 γονιδίου ή ανασυνδυασμών PDGFRA, PDGFRB ή FGFR1+

Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία Διαγνωστικά κριτήρια: Περιφερικό αίμα: ↑ λευκών (≥ 25 x 10 9 /L) με >80% κατάτμητα ουδετερόφιλα και <10% άωρα κοκκιοκύτταρα, <1% βλάστες Μυελός των οστών:↑↑ κυτταροβρίθεια, κοκκιοκυτταρική υπερπλασία με επικράτηση ουδετεροφίλων, μυελοβλάστες <5%, ΜΓΚ φυσιολογικά Ηπατοσπληνομεγαλία Απουσία αιτίου δευτεροπαθούς ουδετεροφιλίας- κλωνικότητα μυελοειδών κυττάρων Απουσία ΜΔΣ ή μικτού ΜΔΣ/μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος (απουσία δυσπλασίας, μονοκύτταρα < 1 x 10 9 /L

Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία Α: Κατάτμητα ουδετερόφιλα με τοξικά κοκκία στο περιφερικό αίμα Β: Κοκκιοκυτταρική υπερπλασία μυέλού με επικράτηση ουδετεροφίλων Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία Μοριακά ευρήματα: μη ειδικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες στο 20-25% των ασθενών – Σπάνια μετάλλαξη JAK2V617F Διαφορική διάγνωση: – Αντιδραστική ουδετεροφιλία σε λοίμωξη/χρόνια φλεγμονή ή νεόπλασμα (κυρίως πλασματοκυτταρικό νεόπλασμα)  έλεγχος για κλωνικότητα των ουδετεροφίλων και προβαθμίδων αυτών – Χρόνια μυελογενής λευχαιμία, ατυπη χρόνια μυελογενής λευχαιμία, χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (bcr/abl1, δυσπλασία, μονοκυττάρωση)

Αληθής πολυκυτταραιμία Ορισμός: Μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα που οφείλεται σε παθολογικό αρχέγονο αιμοποητικό κύτταρο και χαρακτηρίζεται από αυξημένη παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων, μη υποκείμενη στους μηχανισμούς που ρυθμίζουν την ερυθροποίηση, με συνοδό αύξηση των λευκών και των μεγακαρυοκυττάρων Φάσεις νόσου Α) αρχική υπερπλαστική πολυκυτταραιμική φάση (↑ Ηb) B) Μεταγενέστερη μετα-πολυκυτταραιμική φάση (↓ Ηb, ίνωση μυελού, εξωμυελική αιμοποίηση, υπερσπληνισμός) Μέση ηλικία ασθενών: 60 έτη Συχνή ηπατο/σπληνομεγαλία Συμπτώματα: υπέρταση, εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, έμφραγμα μυοκαρδίου, θρόμβωση σπληνικής φλέβας ή μεσεντερίου φλέβας, κεφαλαλγία, παραισθησίες, ουρική αρθρίτιδα Περιφερικό αίμα ↑ Ηb/Hct ↑ λευκών (60%) με ήπια βασιφιλία Θρομβοκυττάρωση (50%)

Κριτήρια για τη διάγνωση αληθούς πολυκυτταραιμίας Μείζονα: – Hb>18.5gr/dL, στους άνδρες >16.5gr/dL στις γυναίκες ή άλλη ένδειξη αυξημένου όγκου ερυθρών (αντίστοιχες τιμές 17 gr/dL & 15 gr/dL εάν ο Hct είναι αυξημένος τουλάχιστον κατά 2 μόνάδες από τις βασικές τιμές) – Παρουσία μετάλλακης JAK2V617F ή άλλης λειτουργικά παρόμοιας (π.χ. JAK2 εξώνιο 12) Ελάσσονα: – Μυελός των οστών με ↑ κυτταροβρίθεια και υπερπλασία τριών σειρών – Ερυθροποιητίνη ορού < κατώτερα φυσιολογικά όρια – Ενδογενής σχηματισμός αποικιών ερυθρών in vitro  Απαιτούνται τα 2 μείζονα + 1 έλασσον ή το πρώτο μείζον +2 ελάσσονα

Διάγνωση αληθούς πολυκυτταραιμίας Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Ιστολογικά ευρήματα ΟΜΒ σε αληθή πολυκυτταραιμία Πολυκυτταραιμική φάση: – Νορμοβλαστική ερυθροειδής υπερπλασία μυελού – ↑ κυτταροβρίθεια μυελού για την ηλικία του ασθενούς (30-100%) – ↑ μεγακαρυοκυττάρων με πλειόμορφη μορφολογία, πλησίον κολποειδών ή οστεοδοκίδων, συνήθως σε αθροίσεις – Αντιδραστικές λεμφοκυτταρικές αθροίσεις – Απουσία σιδήρου Μεταπολυκυτταραιμική φάση: – Σπληνομεγαλία, αναιμία, λευκοερυθροβλαστική αντίδραση στο περιφερικό αίμα – Ίνωση μυελού – ↑ δυσμορφικών μεγακαρυοκυττάρων/ ↓ ερυθράς και κοκκιοκυτταρικής σειράς – Παρουσία αιμοποιητικών στοιχείων εντός διατεταμένων κολποειδών Μυελοδυσπλαστικά χαρακτηριστικά ή εξέλιξη σε οξεία λευχαιμία σε 2-10% των περιπτώσεων (↑ σε μεγαλύτερη ηλικία και θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες)

Αληθής πολυκυτταραιμία πολυκυτταραιμική φάση ↑↑ ΜΓΚ Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Αληθής πολυκυτταραιμία μεταπολυκυτταραιμική φάση Ίνωση- δυσπλαστικά ΜΓΚ Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Διαφορική διάγνωση αληθούς πολυκυτταραιμίας Πρωτοπαθής συγγενής ερυθροκυττάρωση (π.χ. Λόγω μεταλλάξεων στον υποδοχέα της ερυθροποιητίνης- αυτοσωματικός επικρατών χαρακτήρας) Δευτεροπαθής αληθής πολυκυτταραιμία – Συγγενής: νέα άτομα ή άτομα με δια βίου πολυκυτταραιαμία με →/↑ ερυθροποιητίνη ορού Ανώμαλη συγγένεια Hb για Ο 2 Μεταλλάξεις γονιδίων στην οδό ευαισθησίας σε Ο2/ σύνδεσης της ερυθροποιητίνης – Επίκτητη Φυσιολογική απάντηση σε υποξία Απρόσφορη παραγωγή ερυθροποιητίνης (π.χ. Νεφροκυτταρικό ή ηπαροκυτταρικό καρκίνωμα) Σχετική «ψευδής» πολυκυτταραιμία: οξεία αιμοσυμπύκνωση λόγω μείωσης του όγκου του πλάσματος (όχι αύξηση της μάζας των ερυθρών)

Ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία Χαρακτηρίζεται από: 1.επίμονη θρομβοκυττάρωση ≥450X10 9 /L 2.μεγάλο αριθμό ωρίμων μεγακαρυοκυττάρων μεγάλου μεγέθους με υπερλοβιωμένους πυρήνες που συχνά εμφανίζουν εμπεριπόλεση ή προβάλλουν εντός κολποειδών, μεμονωμένα ή σε χαλαρές αθροίσεις 3.Απουσία υπερπλασία ή αριστερής στροφής της κοκκιώδους ή της ερυθράς σειράς 4.Παρουσία μετάλλαξης JAK2V617F (50%) ή άλλου δείκτη κλωνικότητας/ απουσία αιτιών αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης 5.Απουσία διαγνωστικών κριτηρίων ΧΜΛ, αληθούς πολυκυτταραιμίας, πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης, ΜΔΣ, ή άλλου μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος Κλινική εικόνα: συμπτώματα λόγω αρτηριακής ή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Αιμορραγικά επεισόδια

Ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία Άφθονα μεγακαρυοκύτταρα μεγάλου μεγέθους με υπερλοβιωμένους πυρήνες Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Πρωτοπαθής μυελοΐνωση Ορισμός: Κλωνικό μυελοϋπερπλαστικό νόσημα που χαρακτηρίζεται από υπερπλασία κοκκιώδους και μεγακαρυοκυτταρικής σειράς, αντιδραστική ίνωση μυελού και εξωμυελική αιμοποίηση Στάδια: – Προϊνωτικό (κυτταροβριθές) 20-30% – Ινωτικό 70-80% Μέση ηλικία: 7 η δεκαετία Συμπτώματα: σπληνομεγαλία (90%), ηπατομεγαλία (50%), δύσπνοια, κόπωση, απώλεια βάρους, πυρετική κίνηση, αιμορραγία, ουρική αρθρίτιδα Εξέλιξη σε οξεία λευχαιμία: 5-30% Κυτταρογενετικά ευρήματα: απώλεια 20q ή 13q, σπάνια τρισωμία 8 ή 9 Μετάλλαξη JAK2V617F (50% στο ινωτικό στάδιο)  διάκριση πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης από αντιδραστική ίνωση αλλά όχι από αληθή πολυκυτταραιμία ή ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση

Πρωτοπαθής μυελοΐνωση Swerdlow SH et al WHO Classification of tumours of the Haematopoietic and Lymphoid tissue (2008) IARC

Κριτήρια για τη διάγνωση πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης (ΠΟΥ 2008) (απαιτούνται όλα τα μείζονα + 2 ελάσσονα) Μείζονα κριτήρια 1.Αυξημένα και άτυπα ΜΓΚ στο μυελό με ίνωση (αύξηση δικτυωτών ινών ή παρουσία κολλαγόνου) ή επί απουσίας ίνωσης αύξηση της κυτταροβρίθειας, κοκκιοκυτταρική υπερπλασία και συχνά μειωμένη ερυθροποίηση 2.Απουσία κριτηρίων αληθούς πολυκυτταραιμίας, bcr/abl1, ΜΔΣ ή άλλου μυελοειδούς νεοπλάσματος 3.Παρουσία μετάλλαξης JAK2V617F ή άλλου κλωνικού δείκτη (MPLW515KL)- επί απουσίας αυτών αποκλεισμός της αντιδραστικής φύσης της ίνωσης σε λοίμωξη, αυτοάνοσο νόσημα, αιματολογικό ή άλλο νεόπλασμα) Ελάσσονα κριτήρια 1.Λευκοερυθροβλαστική αντίδραση 2.Αυξημένη LDH ορού 3.Σπληνομεγαλία 4.αναιμία

Βαθμοποίηση της ίνωσης στο μυελό MF=0 (λίγες διάσπαρτες μη διαπλεκόμενες δικτυωτές ίνες) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Βαθμοποίηση της ίνωσης στο μυελό MF=1 (χαλαρό δίκτυο δικτυωτών ινών που διαπλέκονται) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Βαθμοποίηση της ίνωσης στο μυελό MF=2 (πυκνό δίκτυο δικτυωτών ινών που διαπλέκονται με εστιακή παρουσία κολλαγόνου ή/και οστεοσκλήρυνση) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Βαθμοποίηση της ίνωσης στο μυελό MF=3 (διάχυτα πυκνό δίκτυο ρετικουλίνης με αδρές δέσμες κολλαγόνου και συχνή οστεοσκλήρυνση) Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Πρωτοπαθής μυελοΐνωση Προϊνωτικό στάδιοΙνωτικό στάδιο ΗπατοσπληνομεγαλίαΌχι/ ήπιαΝαι Αιματολογική εικόναΉπια αναιμίαΛευκοερυθροβλαστική αντίδραση Ήπια λευκοκυττάρωσηΔακρυοκύτταρα Ήπια θρομβοκυττάρωση Οστεομυελική βιοψία↑ κυτταροβρίθεια↓ κυτταροβρίθεια ↑ κοκκιώδης σειράΔιάταση κολποειδών ↑ μεγακαρυοκύτταρα με ατυπία Σαφής ίνωση με εγκλωβισμό άτυπων ΜΓΚ Ελάχιστη ίνωσηοστεοσκλήρυνση Απουσία αθροίσεων CD34+ βλαστών * CD34+ βλάστες 10-19%, σε αθροίσεις ή στην ενδοοστική επιφάνεια  επιταχυνόμενη φάση

Σύγκριση προϊνωτικού σταδίου πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης και ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης Προϊνωτική πρωτοπαθής μυελοϊνωση Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση Αριθμός λευκώνΠοικίλος, συχνά ↑Συνήθως κ.φ., σπάνια ↑ Αριθμός ΑΜΠΣυνήθως ≥450x10 9 /L, ενίοτε κ.φ. Ή ↓ Πάντοτε ≥450x10 9 /L Κυτταροβρίθεια μυελούΑυξημένηΦυσιολογική έως αυξημένη Προβάλλουσα αιμοποιητική σειρά ΜΓΚ, κοκκιοκύτταραΜΓΚ Μορφολογία ΜΓΚΑθροίσεις ≥3 ΜΓΚ με ευμεγέθεις πυρήνεςμ παράδοξες μορφές ή γυμνά Διάσπαρτα ή σε χαλαρές αθροίσεις, υπερλοβιωμένοι πυρήνες, σπάνια παράδοξες μορφές

Σύγκριση προϊνωτικού σταδίου πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης και ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωσηΠρωτοπαθής μυελοϊνωση Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Σύγκριση μυελοειδών νεοπλασμάτων που εμφανίζουν ίνωση στο μυελό ΧΜΛ, bcr-abl1+Ινωτική φάση μυελοΐνωσης Ινωτικό ΜΔΣΟξεία πανμυέλωση με μυελοΐνωση Bcr-abl1 διαμετάθεση100%000 Αριθμός λευκών↑↑, κ.φ., ↓ ↓, σπάνια κ.φ.≥20% Βλάστες στο μυελόΧρ. Φάση: <10% Επιταχυνόμενη φάση: 10-19% Βλαστική φάση: ≥20% <20% ≥20% Μορφολογία ΜΓΚΜικρά (“dwarf”)Ποικίλου μεγλεθους, άτυπα, παράδοξης μορφολογίας, σε αθροίσεις Μικρά, δυσπλαστικά μεμονωμένα ή σε αθροίσεις Κυρίως μικρά δυσπλαστικά, συνυπάρχουν μεγάλα άτυπα, ενίοτε μεγακαρυοβλάστες ΔυσκοκκιοποίησηΧρ. Φάση: ελάχιστη Επιταυνόμενη/ βλαστική φάση:πιθανή Ελάχιστη δυνατόν παρουσία στην εξέλιξη Εμφανής ΔυσερυθροποίησηΧρ. Φάση: ελάχιστη Επιταυνόμενη/ βλαστική φάση:πιθανή ελάχιστηΣυχνά εμφανής

Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία Αυτόνομος κλωνικός πολλαπλασιασμός με αποτέλεσμα τη σταθερή αύξηση των ηωσινοφίλων στο περιφερικο αίμα (>1.5x109/L), μυελό των οστών και άλλους ιστούς. Ο αριθμός των μυελοβλαστών είναι <20% και δεν υπάρχει bcr/abl ανασυνδυασμός Εάν δεν αναδεικνύεται κλωνικότητα των ηωσινοφίλων και βλάστες <5%  υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο Πρέπει να αποκλεισθούν όλα τα αίτια αντιδραστικής ηωσινοφιλίας Κλινική εικόνα: καρδιακή δυσλειτουργία, διήθηση πνευμόνων, διταταχές ΚΝΣ, διάρροια, αγγειοοίδημα, κνησμός, σπληνομεγαλία

Αύξηση των ηωσινοφίλων στο μυελό των οστών Κλωνικές καταστάσεις Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, NOS Ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο Ιδιοπαθής υπερηωσινοφιλία Χρόνια μυελογενής λευχαιμία, ηωσινοφιλικός υπότυπος Μυελικά και λεμφικά νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και ανωμαλίες των PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 (WHO 2008) Συστηματική μαστοκύττωση (μέρος του νεοπλασματικού κλώνου) Άλλα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα Αντιδραστικές-άλλες καταστάσεις Παρασιτική λοίμωξη Αλλεργικές καταστάσεις Πνευμονικές νόσοι Κυκλική ηωσινοφιλία Δερματικές νόσοι (αγγειολεμφοειδής υπερπλασία) Νοσήματα κολλαγόνου με αγγειϊτιδα Κοκκιωματώδεις νόσοι Τ λέμφωμα Hodgkin λέμφωμα Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, NOS Διαγνωστικά Κριτήρια Απόλυτος αριθμός ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα ≥ 1,5×10 9 /L Αποκλεισμός ύπαρξης χρωμοσώματος Philadelphia, BCR-ABL1 χιμαιρικού γονιδίου ή άλλου χρονίου μυελοϋπερπλαστικού ή χρονίου μυελοδυσπλαστικού/μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος Αποκλεισμός ύπαρξης t(5;12)(q31-35;p13) ή άλλης αναδιάταξης του γονιδίου PDGFRB Αποκλεισμός ύπαρξης του χιμαιρικού γονιδίου FIP1L1-PDGFRA ή άλλης αναδιάταξης του PDGFRA Αποκλεισμός ύπαρξης αναδιατάξεων του γονιδίου FGFR1 Το ποσοστό των βλαστών στο περιφερικό αίμα και το μυελό των οστών είναι λιγότερο από 20% και απουσία των inv(16)(p13q22) ή t(16;16)(p13;q22) ή άλλων στοιχείων διαγνωστικών οξείας λευχαιμίας Υπάρχει κλωνική κυτταρογενετική ή μοριακή γενετική ανωμαλία, ή ποσοστό βλαστών άνω του 2% στο περιφερικό αίμα ή 5% στον μυελό των οστών

Μυελός οστών σε χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία Αυξημένη κυτταροβρίθεια Πολύ αυξημένος αριθμός ηωσινοφίλων, κυρίως ωρίμων – Παρουσία κρυστάλλων Charcot Leyden Ερυθροποίηση – μεγακαρυοποίηση ενίοτε με δυσπλαστικούς χαρακτήρες Μυελοβλάστες: 5-19% Ίνωση (συχνά)

Περιφερικό αίμα σε ασθενή με χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (NOS)

Ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο-Ιδιοπαθής υπερηωσινοφιλία Απουσία κλωνικότητας ηωσινοφίλων ή >5% ποσοστό μυελοβλαστών Πλήρης διερεύνηση του ασθενούς Απόλυτος αριθμός ηωσινοφίλων ≥ 1,5×10 9 /L διάρκειας άνω των 6 μηνών Αποκλεισμός αντιδραστικής ηωσινοφιλίας Αποκλεισμός οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, χρονίου μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος, μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου ή χρονίου μυελοϋπερπλαστικού/μυελοδυσπλαστικού νεοπλάσματος ή συστηματικής μαστοκύττωσης Αποκλεισμός ύπαρξης Τ λεμφικού πληθυσμού ο οποίος παράγει κυτοκίνες Καταστροφή ιστού ως αποτέλεσμα της ηωσινοφιλίας Αν δεν υπάρχει καταστροφή ιστού, η διάγνωση είναι Ιδιοπαθής Υπερηωσινοφιλία

Μυελικά ή λεμφικά νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και ανωμαλίες των γονιδίων PDGFRA, PDGFRB και FGFR1 Σχηματισμός χιμαιρικού γονιδίου τυροσινικής κινάσης με ανώμαλη δράση Κύτταρο προέλευσης: μεταλλαγμένο πολυδύναμο (μυελικό/λεμφικό) προγονικό κύτταρο Η ηωσινοφιλία είναι συχνή αλλά όχι σταθερή και απαραίτητη Πιο συχνή η εκδήλωση ως χρόνιο μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα, πιο σπάνια ως λεμφικό νεόπλασμα Ευαισθησία στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης

Μυελικά ή λεμφικά νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και ανωμαλίες του γονιδίου PDGFRA Πιο συχνή ανωμαλία: χιμαιρικό γονίδιο FIP1L1-PDGFRA λόγω απάλειψης του 4q12 Εκδηλώνεται συνήθως ως Χρόνια Ηωσινοφιλική Λευχαιμία. Άλλες εκδηλώσεις: Οξεία λευχαιμία, Λεμφοβλαστικό λέμφωμα από Τ προγονικά κύτταρα ή μικτή εκδήλωση Μυελοβλάστες συνήθως σε φυσιολογικά ποσοστά, σπάνια αυξημένες Η χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία μπορεί να μετεξελιχθεί σε οξεία Άνδρες:Γυναίκες=17:1, ηλικίας ετών Συχνή αύξηση των μαστοκυττάρων στον μυελό των οστών με χαρακτηριστικό ανοσοφαινότυπο (πιο συχνά CD2-/CD25+, αλλά και CD2-/CD25- ή CD2+/CD25+) Τα μαστοκύτταρα μπορεί να είναι διάσπαρτα ή σε αθροίσεις και προσλαμβάνουν ατρακτοειδές σχήμα

Α)Περιφερικό αίμα: τρία αποκοκκιωμένα ηωσινόφιλα Β)Χρώση Giemsa: άφθονα ηωσινόφιλα και πρόδρομες μορφές Γ)Χρώση τρυπτάσης: άφθονα μαστοκύτταρα, πολλά από τα οποία είναι ατρακτόμορφα και σε χαλαρές αθροίσεις Δ)CD25: θετική χρώση στα μαστοκύτταρα

Μυελικά νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και ανωμαλίες του γονιδίου PDGFRB Πιο συχνή ανωμαλία: t(5;12)(q31-33;p12) με δημιουργία του χιμαιρικού γονιδίου ETV6-PDGFRB Εκδηλώνεται συχνότερα ως Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία με συνοδό ηωσινοφιλία Άλλες εκδηλώσεις: Άτυπη χρόνια μυελογενής λευχαιμία (με συνοδό ηωσινοφιλία), Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία και Μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με ηωσινοφιλία (πολύ σπάνια, Οξεία μυελογενής λευχαιμία) Άνδρες:Γυναίκες=2:1, ηλικίας 8-72 ετών (μέση ηλικία έναρξης περί τα 50 έτη) Μυελός οστών: αυξημένη κυτταροβρίθεια – αυξημένη κοκκιοποίηση – αύξηση των ηωσινοφίλων – αύξηση των δικτυωτών ινών Δυνατόν να υπάρχει αύξηση των μαστοκυττάρων τα οποία είναι CD2+/CD25+

Ασθενής με t(5;12): ικανή αύξηση των ηωσινοφίλων

Μυελικά και λεμφικά νεοπλάσματα με ηωσινοφιλία και ανωμαλίες του γονιδίου FGFR1 Προέλευση από πολυδύναμο αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο Εμφάνιση ως: Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, Οξεία μυελογενής λευχαιμία, Λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα συνήθως Τ προέλευσης, Οξεία λευχαιμία με μικτό φαινότυπο Τ λεμφοβλαστικό λέμφωμα συχνότερο όταν υπάρχει t(8;13) Ηωσινοφιλία στο 90% των περιπτώσεων (τα ηωσινόφιλα ανήκουν στο νεοπλασματικό κλώνο) Ηλικιακό εύρος 3-84 έτη (μέση ηλικία έναρξης 32 έτη) Πρόγνωση πτωχή – Απουσία αποτελεσματικού αναστολέα τυροσινικής κινάσης

Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία Τ λεμφοβλαστικό λέμφωμα και ηωσινοφιλία με διαμεταθέσεις FGFR1 Jaffe et al Hematopathology (2011) Elsevier

Αταξινόμητο μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα Περιλαμβάνονται περιπτώσεις μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων με εικόνα που άπτεται δύο ή περισσοτέρων κατηγοριών ή που στερείται τα διαγνωστικά κριτήρια κάποιας συγκεκριμένης κατηγορίας μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος Απουσία bcr/abl γονιδίου Πρόκειται για a)αρχικά στάδια ιδιοπαθούς θρομβοκυτταραιμίας, αληθούς πολυκυτταραιμίας ή μυελοΐνωσης b)ινωτικη, επιταχυνόμενη ή βλαστική φάση ενός μυελοϋπερπλαστικού νεοπλάσματος το οποίο δεν είχε χαρακτηρισθεί ή c)μυελοϋπερπλαστικό του οποίου η εικόνα έχει αλλοιωθεί από συνυπάρχον φλεγμονώδες, μεταβολικό ή άλλο νεοπλασματικό νόσημα Περιφερικό αίμα: συνήθως θρομβοκυττάρωση, ήπια λευκοκυττάρωση με ή χωρίς αναιμία- πανκυτταροπενία σε προχωρημένο στάδιο Μυελός: υπερκυτταρικός με άφθονα μεγακαρυοκύτταρα, ινωτικός σε προχωρημένα στάδια

Σύγκριση κλινικών, αιματολογικών και ευρημάτων στην ΟΜΒ στα διάφορα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα Σπληνομεγαλία – Μυελοΐνωση(↑↑↑), ΧΜΛ (↑↑↑), αλ. πολυκυταραιμία (↑↑) Λευκοκυττάρωση – ΧΜΛ, χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία, μυελοΐνωση Βασεοφιλία – ΧΜΛ, μυελοΐνωση Ηωσινοφιλία – Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, ΧΜΛ, Ανωμαλίες ερυθρών – Μυελοΐνωση Ανωμαλίες ΑΜΠ – Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση, ΧΜΛ, μυελοΐνωση ↓ αλκαλικής φωσφατάσης των λευκών – ΧΜΛ

Αυξημένη κυτταροβρίθεια μυελού – ΧΜΛ (>90%), αλ. Πολυκυτταραιμία, μυελοΐνωση, χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία Υπερπλασία τριών σειρών ή ερυθράς/ΜΓΚ – Αλ. πολυκυτταραιμία Υπερπλασία κοκκιώδους/ΜΓΚ – ΧΜΛ, χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία ΜΓΚ με εμπεριπόλεση – Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση ΜΓΚ εντός των κολποειδών – Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση Άωρα αιμοποιητικά κύτταρα εντός των κολποειδών – Μυελοΐνωση, πολυκυτταραιμία Ίνωση μυελού – Μυελοΐνωση (↑↑↑), ΧΜΛ (↑↑↑), αλ. Πολυκυτταραιμία (0 έως ↑↑↑) Σύγκριση κλινικών, αιματολογικών και ευρημάτων στην ΟΜΒ στα διάφορα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα