ΙΣΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ I,ΙΙ, ΙΙΙ ΙV

Κύτταρα ανοσολογικού συστήματος Κοκκιοκύτταρα: –Πολυμορφοπύρηνα –Ηωσινόφιλα –Βασεόφιλα –Σιτευτικά κύτταρα Μονοπύρηνα φαγοκύτταρα –Μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα Λεμφοκύτταρα: B, T, NK

Κυτταρική επικοινωνία Υποδοχείς επιφανείας –Μεμβρανικές πρωτείνες –Ειδικοί αποδοχείς –Διαμεταβίβαση σήματος Μόρια προσκόλησης –Προσκόληση σε άλλα κύτταρα Κυτταροκίνες Άλλα μόρια (π.χ στεροειδή)

Αισθητήρες Υποδοχείς διοδίων (Toll – like receptors) (TLRs) επιτρέπουν στα κύτταρα να “βλέπουν” μόρια από βλαπτικούς μικροοργανισμούς Συμπλήρωμα –Κλασσική οδός –Εναλλακτική οδός

Επίκτητη ανοσολογική απόκριση Όργανα και κύτταρα Αντιγόνα Υποδοχείς αντιγόνων (ανοσοσφαιρίνες-Τ κυτταρικός υποδοχέας Κλωνική έκπτυξη και επιλογή

Επίκτητη ανοσία Ειδική Μνήμη Συνεργασία με φυσική ανοσία Δύο συνεργαζόμενα μέρη –Χυμική ανοσία (B λεμφοκύτταρα- αντισώματα) –Κυτταρική ανοσία (T λεμφοκύτταρα) Ανοχή: Διάκριση του ιδίου από το ξένο

virgin B cells activated B cells Χυμική ανοσία antibody secretion

Κυτταρική ανοσία Τα T λεμφοκύτταρα έχουν ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνειά τους (TCR) Ο TCR ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ να προσδέσει ελεύθερο ανριγόνο. Πρέπει να παρουσιάζεται από ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο Τρία βήματα: Ενεργοποίηση, έκπτυξη, δράση Τα T κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα σκοτώνουν άμεσα κύτταρα κολυσμένα με ιούς ή νεοπλαστικά T cell

Αντιγόνα (Antigens) “antibody generator” Μόρια που αντιδρούν ειδικά με αντισώματα ή λεμφοκύτταρα Πολυσακχαρίτες, πρωτείνες, λιπίδια, νουκλεοτίδια Πολλαπλοί αντιγονικοί επίτοποι

Επίτοποι αντιγόνων

Αντιγόνα

Αντισώματα Δομή --Γλυκοπρωτείνες –12 περιοχές (~110 aa) –Βαρειές και ελαφρές αλυσίδες –Fab περιοχή (μεταβλητή) –Fc περιοχή (σταθερή)

5 τάξεις ανοσοσφαιρινών: Ig G: κύριο αντίσωμα στο πλάσμα. Δευτερογενής ανοσολογική απόκριση Ig A: Αντίσωμα στις εκκρίσεις Ig E: αλλεργική αντίδραση Ig M: Επιφάνεια Β-λεμφοκυττάρων. Πρωτογενής ανοσολογική απόκριση Ig D: Επιφάνεια παρθένων Β- λεμφοκυττάρων

Lymphocyte Development- Generation of Diversity 100 εκατομμύρια διαφορετικοί υποδοχείς –Γονιδιακός ανασυνδυασμός –Ωρίμανση συγγενείας Susumu Tonegawa Nobel Prize 1987

Δράση αντισωμάτων Βασίζονται στην πρόσδεση με το αντιγόνο Εξουδετέρωση Ακινητοποίηση και πρόληψη προσκόλησης Συγκόληση και καθίζηση Οψωνοποίηση Ενεργοποίηση συμπληρώματος Κυτταροτοξικότητα μέσω αντισώματος

Ταξινόμηση κατά Coombs : Type I- IgE ab Type II- ab to tissue antigens Type III- immune complexes Type IV- cell mediated immunity

Tύπος I / Άμεση IgE εξαρτωμένη. –Πολύ συχνή. Θεραπεία των συμπτωμάτων –Παραδείγματα: Αλλεργική ρινίτιδα, άσθμα, δήγμα μέλισσας. Η χειρότερη περίπτωση: Αναφυλακτική καταπληξία

Ασθενής, ετών 28, γυναίκα Προσέρχεται στο ΤΕΠ του νοσοκομείου αναφέροντας κνησμώδες εξάνθημα στον κορμό μετά την λήψη φαρμάκου από 2ώρου και με ατομικό αναμνηστικό εποχιακής αλλεργίας (την άνοιξη) Κλινικά δεν παρατηρούνται άλλα παθολογικά ευρήματα Χορηγούνται αντιισταμινικά με αποτέλεσμα την υποχώρηση του εξανθήματος

Αναφυλαξία σε δήγμα μέλισσας

Δερματικό έκζεμα

Διάχυτη ουρτικάρια

Μετά από 48h η ασθενής προσέρχεται ξανά στο ΤΕΠ, αφού έλαβε εκ νέου το ίδιο φάρμακο με : 1. Γενικευμένο κνησμώδες εξάνθημα 2. Βράγχος φωνής 3. Αναπνευστική δυσχέρεια Κατά την κλινική εξέταση παρατηρήθηκαν:  Ζωτικά σημεία : Α.Π=100/60 mmHg, Σφύξεις=105, θ=36,7 0 C  Επισκόπηση δέρματος: Γενικευμένο κνησμώδες εξάνθημα αποτελούμενο από ερυθρές, υπεγερμένες, σαφώς περιγεγραμμένες πλάκες

 Επισκόπηση κεφαλής & τραχήλου: Οίδημα λάρυγγος  Αναπνευστικό Σύστημα. : a. Βράγχος φωνής b. Ακροαστικά ευρήματα  Έντονος εισπνευστικός και εκπνευστικός συριγμός  Καρδιαγγειακό Σύστημα: S1-S2, ταχυκαρδία με 105 σφύξεις, ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες  Πεπτικό Σύστημα: κοιλιά Μ.Ε.Α, με φυσιολογικούς εντερικούς ήχους  Νευρικό Σύστημα.: Φυσιολογικό, χωρίς νευρολογική σημειολογία

Εργαστηριακά ευρήματα : 1. Γενική αίματος:  Φυσιολογικός αριθμός λευκών  Ηωσινοφιλία (ηωσινόφιλα = 10%) 2. Βιοχημικές εξετάσεις : τρυπτάσης ορού ισταμίνης ορού IgE

Type II – Εξαρτώμενη από αντίσωμα Αντισώματα κατά φυσιολογικών ή τροποποιημένων μεμβρανικών αντιγόνων

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΚΛΙΝΙΚΟΥ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ

‘Ανδρας 32 ετών με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό προσέρχεται με: - προοδευτικά κίτρινα μάτια - σκούρα ούρα - αίσθημα αδυναμίας - δύσπνοια στην κόπωση - δεν αναφέρει πυρετό, φαγούρα, αιμορραγία - δεν λαμβάνει φάρμακα Φυσική εξέταση: - ωχρός, ικτερικός, ανήσυχος - BSP: 100/80 mmHg, HR:90 bpm - απύρετος - χωρίς ψηλαφητή λεμφαδενοπάθεια - χωρίς ηπατοσπληνομεγαλία - χωρίς αιμορραγία ΓΕΣ - χωρίς εξάνθημα

Εργαστηριακός έλεγχος: Hgl: 5,4 g/ml Ht: 17% ΔΕΚ: 9% WBC: Tbil: 47mmol/L, 90%έμμεση AST: 90iu/L LDH: 572iu/L Απτοσφαιρίνη <20mg/dl Ούρα: αιμοσφαιρίνη

Επίχρισμα αίματος: πολυχρωματικά κύτταρα με εμπύρηνα ερυθρά και σφαιροκύτταρα

Patients RBCs Anti-C3d Anti-IgG + Άμεση Coombs: Θετική, με IgG και C3 στην επιφάνεια των ερυθρών

Ανοσολογικός έλεγχος: ανίχνευση μη ειδικού warm autoantibody στον ορό ANA (-) RF(-) Ηλεκτροφόρηση ορού: επίπεδα ανοσοσφαιρινών φυσιολογικά

Διάγνωση: πρωτοπαθής αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία με ζεστού τύπου αυτοαντισωματα

Tύπος II – ιστική βλάβη μέσω συμπληρώματος Πρόσδεση αντισώματος στην επιφάνεια του κυττάρου Πρόσδεση του συμπληρώματος Κυτταρική λύση

Tύπος II – ιστική βλάβη μέσω συμπληρώματος Αντιδράσεις από μεταγγίσεις –Ab’s από λήπτη κατά ασύμβατων RBC’s Αντίδραση Rh –Rh-αρνητικές μητέρες παράγουν αντισώματα κατά ενός Rh+ εμβρύου Αυτοάνοση απόκριση - Κυτταροπενίες

Τύπος II - ιστική βλάβη μέσω κυττάρων IgG επικαλύπτει το κύτταρο στόχο Τα κύτταρα που καταστρέφουν έχουν Fc υποδοχέα Η λύση του κυττάρου στόχου απαιτεί επαφή –Δραστικά κύτταρα: PMN’s, EO’s, μακροφάγα και NK

Type II - ιστική βλάβη μέσω κυττάρων Χρήσιμη αντίδραση κατά στόχων πολύ μεγάλων για να φαγοκυτταρωθούν Νεοπλαστικά κύτταρα, παράσιτα, έλμινθες

T ype II reactions

Type II - ιστική βλάβη μέσω κυτταρικής δυσλειτουργίας Αντισώματα κατά υποδοχέων επιφανείας αναστέλλουν ή επάγουν την λειτουργία του κυττάρου στόχου Myasthenia Gravis Graves Disease

Type III - ιστική βλάβη μέσω ανοσοσυμπλεγμάτων Συμπλέγματα αντιγόνου αντισώματος επάγουν οξεία φλεγμονή –Ενεργοποίηση συμπληρώματος και συσώρευση ουδετεροφίλων Ενδογενή αντιγόνα - DNA Εξωγενή αντιγόνα - Bακτήρια, Ιοί κ.λ.π. Τα ανοσοσυμπλέγματα δημιουργούνται στην κυκλοφορία ή στον ιστό in situ.

Νόσος από ανοσοσυμπλέγματα Συστηματική vs Τοπική Συστηματική - Ορονοσία - 10 ημέρες μετα την χορήγηση ζωικού ορού –Αγγειίτιδα – Φλεγμονή στα τοιχώματα των αγγείων –Σπειραματονεφρίτιδα – Φλεγμονή στη βασική μεμβράνη

Τοπική Νόσος από ανοσοσυμπλέγματα (Arthus Reaction) Τοπική αγγειίτιδα Πειραματική επαγωγή ή μετά από εμβολιασμούς Τοπική συσσώρευση ουδετεροφίλων και φλεγμονή των μικρών αγγείων

Τρείς κατηγορίες νόσου από ανοσοσυμπλέγματα

 Γυναίκα 48 ετών παραπέμφθηκε από το Ιπποκράτειο  Αναιμία  Λευκωματουρία από 2μήνου  Αυξημένη αρτηριακή πίεση

 Γενικευμένο εξάνθημα  Πολυαρθρίτιδα συμμετρική  Φαινόμενο Raynaud  Νεφρική προσβολή μετά βιοψία νεφρού   Προ 2 μηνών: Λεύκωμα ούρων 6gr

 WBC: 11,34 K/μl (73% / 19,9% / 6,3%)  RBC: 4,09 M/μl  Hb: 7,8g/dl  HcT: 25,9%  MCV: 63,3fl, MCH: 19,1pg, MCHC: 30,1g/dl  PLT : 404 K/μl, PDW: 11,9  Τ.Κ.Ε.: 76 mm  CRP: 3,32 mg/l  LDH: 321U/L  Urea: 76mg/dl  Cr: 1,5mg/dl

 ANA(+)  anti-ds DNA(+)  C3   C4 

 Λευκωματίνη 600mg/dl  Πυοσφαίρια > 200 κ.ο.π.  Ερυθρά αιμοσφαιρια 3-4 κ.ο.π.  Λίγοι κηρώδεις κύλινδροι  Λίγα λιπώδη ωοειδή σωμάτια

 Αλλοιώσεις ενδοτριχοειδούς υπερπλασίας με συνοδό ποικίλου βαθμού μεσαγγειακή υπερπλασία  Ικανή λευκοκυττάρωση  Πάχυνση των βασικών μεμβρανών  Συνυπάρχουν και μηνοειδείς σχηματισμοί

 Ανοσοϊστοχημικός έλεγχος: διάχυτη σφαιρική αντίδραση για C4d κατά μήκος των βασικών μεμβρανών των σπειραματικών τριχοειδών  Ανοσοφθορισμός : - κατανομή C3 κλάσματος του συμπληρώματος με μεσαγγειακό και περιφερικό πρότυπο - έντονη καθήλωση των C1q και C4 κλασμάτων σε περιοχές ενδοτριχοειδούς υπερπλασίας κ’ κοκκιώδη υπενδοθηλιακή κατανομή - παρουσία αντισωμάτων IgA, IgM και IgG  Ευρήματα συμβατά υπέρ Μικτής Νεφρίτιδας του ΣΕΛ Διάχυτη — τμηματική υπερπλαστική τάξεως IV Μεμβρανώδης τάξεως V

Εικόνα ανοσοφθορισμού Μαζικές Εναποθέσεις IgG (massive lumpy bumpy deposits)

Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στους ιστούς Goodpasture’s SLE

Fig 5-11 IC Vasculitis

Fig 5-12 EM

Συστηματική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα Δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων στη κυκλοφορία Εναπόθεσή τους σε διάφορους ιστούς (παράγοντες που ευνοούν) Φλεγμονώδης απάντηση

Type III reactions

Συστηματική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα Ιστοί που προσβάλλονται –νεφροί, αρθρώσεις, δέρμα, ορογάνοι υμένες (μικρά αγγεία) Ελικοειδής πορεία αγγείων, στροβιλώδης ροή

Συστηματική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα- μορφολογία Οξεία νεκρωτική αγγειίτιδα- ινιδοειδής νέκρωση Μικροθρόμβοι Ισχαιμική νέκρωση

Συστηματική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα Κυρίαρχος ο ρόλος του συμπληρώματος Κατά την διάρκεια της ενεργού νόσου τα επίπεδα του συμπληρώματος είναι χαμηλά

Tύπος IV – Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία Η βλάβη επιτελείται μέσω τωνT- κυττάρων και όχι των αντισωμάτων Επιβραδυνόμενη Κυτταροτοξικότητα επαγόμενη από την κυτταρική ανοσία

Ασθενής 45 ετών ♂ Μετανάστης από το Πακιστάν, Ελλάδα προ 6 μηνών Παραγωγικός βήχας από μηνός και πρόσμιξη αίματος στα πτύελα Δύσπνοια Πυρετός (κυρίως δεκατική πυρετική κίνηση) Νυχτερινή εφίδρωση Αναφερόμενη ανορεξία και απώλεια βάρους Άλγος πλευριτικού τύπου

Κλινική εξέταση Ζωτικά σημεία: ΑΠ: 120/80 mmHg, σφύξεις: 90/min, θερμοκρασία: 37,6˚C Κεφαλή: φυσιολογικοί επιπεφυκότες, δέρμα, κόρες, αντανακλαστικά κόρης, στοματική κοιλότητα Τράχηλος: Διογκωμένοι τραχηλικοί λεμφαδένες Άνω άκρα: κ.φ. Αναπνευστικό: 20 αναπνοές/min, φυσιολογική κινητικότητα ημιθωρακίων, ψηλάφηση: αυξημένες φωνητικές δονήσεις σε δεξιά βάση, επικρουστικά: αμβλύτητα στη πνευμονική βάση δεξιά, ακροαστικά: μειωμένο α.ψ., εκτεταμένοι τρίζοντες Καρδιά: φυσιολογικοί καρδιακοί τόνοι, απουσία φυσημάτων Κοιλία: μαλακή, ευπίεστη, ανώδυνη, μη ψηλαφητές μάζες, ήπαρ, σπλήνας Κάτω άκρα: κ.φ.

Εργαστηριακά Γενική αίματος: RBC: /mm3, WBC: 4.000/mm3(59% ουδετερόφιλα), PLT: /mm3, Hct: 40%, Αιμοσφαιρίνη: 10g/dL, MCV: 85fl, MCH: 30pg, MCHC: 33% Βιοχημικός έλεγχος: Fe: 70μg/dL, φερριτίνη: 50μg/L, ουρία: 10mg/dl, κρεατινίνη: 0,7mg/dl, LDH:300 IU/l, ολική χολερυθρίνη: 0,9 mg/dl, γλυκόζη: 80mg/dl, φυσιολογικοί ηλεκτρολύτες

Ακτινογραφία θώρακος Διόγκωση πυλαίων και παρατραχειακών λεμφαδένων Διάχυτες μικροοζώδεις σκιάσεις Υπεζωκοτική συλλογή στο δεξιό κάτω πνευμονικό πεδίο

Δερμοαντίδραση φυματίνης (Μantoux) Διαπιστώνεται θετική μετά από 48 ώρες με διάμετρο σκληρίας 16mm Λήψη πτυέλων Άμεση μικροσκόπηση: Με χρώση Ziehl-Nielsen διαπιστώνονται οξεάντοχα βακτηρίδια Καλλιέργεια

Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (Mycobacterium tuberculosis)

Παρακέντηση πλευριτικού υγρού Λεμφοκυτταρικό εξίδρωμα Υψηλή τιμή ADA Αξονική τομογραφία θώρακος Διάσπαρτα οζίδια 2-3 mm, εικόνα κεγχροειδούς φυματίωσης

Διαβρογχική βιοψία- Κοκκίωμα με κεντρική νέκρωση

Type IV - Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία-δερματινοαντiδραση Mantoux TB αντιγόνα παρουσιάζονται από τα μακροφάγα στα CD4 T κύτταρα κύτταρα μνήμης CD4 παραμένουν στην κυκλοφορία –Επανέκθεση ενεργοποίηση, πολλαπλασιασμός και συσσώρευση των μακροφάγων και των CD4 T κύτταρα που προκαλούν την ιστική βλάβη –IL-2, IFN-γ και TNFα είναι οι πιο σημαντικές κυτταροκίνες

Tύπος IV – Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία

Langhan’s Giant Cell Picture

Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία Δερματινοαντίδραση Mantoux Δημιουργία κοκκιώματος –Οζώδης συσσώρευση μακροφάγων με επιθηλιοειδείς χαρακτήρες που περιβάλλονται από λεμφοκύτταρα –Παρουσία γιγαντοκυττάρων Παρουσία μικροοργανισμών που δεν αποκαθαίρονται εύκολα (π. χ. φυματίωση) Αυτοάνοσα νοσήματα (κοκκιωμάτωση Wegener, σαρκοείδωση). Δερματίτιδα εξ’επαφής

Αντιδράσεις επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας

Granulomas Low Power High Power

Χυμική ανοσία B λεμφοκύτταρα (Β-κυτταρικοί υποδοχείς στην επιφάνεια) Κλωνική έκπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων και παραγωγή –πλασματοκυττάρων (αντισωμάτων) και –Κυττάρων μνήμης