1 ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ - ΙΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 11 Η «ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ» ΕΝΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

2 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ Πρόκειται για ένα από τα συχνότερα προβλήματα των νέων γυναικών, αφού υπολογίζεται ότι αφορά 5-10% του γενικού πληθυσμού. Χαρακτηρίζεται από: 1) Υπερανδρογοναιμία, δηλαδή αύξηση των ανδρογόνων στον γυναικείο οργανισμό. Τα ανδρογόνα είναι ορμόνες που παράγονται σε μικρές ποσότητες στη γυναίκα από τις ωοθήκες και τα επινεφρίδια, έχουν πολλαπλές δράσεις και η παρουσία τους είναι απαραίτητη για την καλή λειτουργία του γεννητικού συστήματος.

3 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 2) Χρόνια αν-ωοθυλακιορρηξία. Στο φυσιολογικό κύκλο της γυναίκας που διαρκεί περίπου 28 ημέρες, κατά το μέσο (14η ημέρα) συμβαίνει ωοθυλακιορρηξία. Ένα ωοθυλάκιο ωριμάζει απελευθερώνοντας ένα ωάριο, που αν συναντηθεί με σπερματοζωάριο πιθανό να επέλθει σύλληψη. Όταν η ορμονική ισορροπία διαταραχθεί, δεν γίνεται ωοθυλακιορρηξία. Ο κύκλος παρατείνεται και κάποια στιγμή, χωρίς συντονισμένη ορμονική δράση, επέρχεται η αιματόρροια (περίοδος) και ξεκινάει ένας νέος κύκλος εμμηνορρυσίας.

4 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 3) Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, όπως φαίνεται στο υπερηχογράφημα. Οι ωοθήκες, δύο όργανα στην κάτω κοιλιακή περιοχή της γυναίκας, περιέχουν τα ωοθυλάκια και παράγουν ορμόνες, είναι δηλαδή ενδοκρινείς αδένες. Στις γυναίκες με το σύνδρομο αυτό, οι ωοθήκες έχουν συνήθως πολλά μικρά κυστίδια κι από εκεί προήλθε και το όνομα (Poly-cystic Ovary).

5

6 Ο βιορυθμός οιστρογόνων - προγεστερόνης

7 Η πορεία του ωαρίου

8 Η πορεία του ωοθυλακίου

9 Η «ανώμαλη» πορεία του ωοθυλακίου στο PCOS

10 Πολυκυστικές ωοθήκες Με τον όρο πολυκυστικές ωοθήκες περιγράφουμε τις ωοθήκες που περιέχουν πολλές μικρές κύστεις, οι οποίες συνήθως δεν ξεπερνούν τα 8 χιλιοστά σε μέγεθος, και που εντοπίζονται τις πιο πολλές φορές ακριβώς κάτω από την επιφάνεια της ωοθήκης. Οι μικρές αυτές κύστεις είναι ωοθυλάκια που περιέχουν ωάρια, λόγω όμως ορμονικών διαταραχών, τα ωοθυλάκια αυτά δεν έχουν αναπτυχθεί και παρουσιάζουν στασιμότητα στη πορεία εξέλιξης τους. Οι πολυκυστικές ωοθήκες απαντώνται περίπου στο 20 – 30% των γυναικών.

11

12 Συμπτώματα Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί ένα σύνολο ετερογενών στοιχείων τα οποία καλύπτουν ένα μεγάλο φάσμα κλινικών εκδηλώσεων. Τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως στην εφηβεία, αν και σε πολλές γυναίκες μπορεί να εμφανιστούν αργότερα.

13 Συμπτώματα Τα συμπτώματα που συνήθως παρουσιάζουν οι γυναίκες με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι 5: α. Υπο-γονιμότητα (δυσκολία στη σύλληψη), β. Ανεπιθύμητη τριχοφυΐα, γ. Διαταραχές περιόδου, δ. Παχυσαρκία, ε. Ακμή.

14

15 Μεταβολικές διαταραχές και PCOS Κριτήρια για το μεταβολικό σύνδρομο στο PCOS Παράγων κινδύνου Οριακά σημεία 1.Σπλαχνική παχυσαρκία (περιμ. μέσης) > 88 cm 2. Τριγλυκερίδια 150mg / dL 3. HDL-C < 50mg / dL 4. Πίεση αίαμτος130 / Γλυκόζη νηστείας και 2 ωρών 110 – 126 mg /dL και/ή 140 –199 mg/dL Fertility & Sterility (2004), 81:19

16 PCOS: Σημεία και συμπτώματα

17 Ακμή και υπερτρίχωση

18 ΕΞΕΛΙΞΗ ΑΚΜΗΣ

19 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΥΠΕΡΤΡΙΧΩΣΗΣ

20 «ΑΛΩΠΕΚΙΑ» ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ

21 Ενίοτε: «μελάγχρους ακάνθωση» Acanthosis nigricans

22 Εναπόθεση μελανίνης The Journal of Biological Chemistry, 284, (2009).

23 Μελάγχρους ακάνθωση Διάχυτη, «βελούδινης» υφής πάχυνση και υπέρχρωση του δέρματος, που εντοπίζεται στις πτυχές του δέρματος, όπως στις μασχάλες και στις μηρο-γεννητικές πτυχές. Ταξινομείται: Τύπος 1. Κληρονομική καλοήθης. Δεν σχετίζεται με ενδοκρινοπάθεια. Παρουσιάζει κληρονομικό χαρακτήρα. Τύπος 2. Καλοήθης. Παρατηρείται σε ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνη: σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, γιγαντισμός, υποθυρεοειδισμός, νόσος του Addison, υπερανδρογονικές καταστάσεις, κ.α.

24 Μελάγχρους ακάνθωση Τύπος 3. Ψευδο- μελάχρους ακάνθωση. Είναι επιπλοκή της παχυσαρκίας και εμφανίζεται συνηθέστερα σε ασθενείς με σκουρόχρωμο δέρμα. Τύπος 4. Φαρμακογενής. Προκαλείται από φαρμακευτικές ουσίες όπως το νικοτινικό οξύ, τα γλυκοκορτικοειδή, τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά κ.α. Τύπος 5. Κακοήθης. Πρόκειται για παρανεοπλασματική εκδήλωση, συνήθως αδενοκαρκινώματος του πεπτικού και του ουροποιητικού και σπάνια λεμφωμάτων.

25 ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ PCOs (μελέτες) Αμηνόρροια66 – 75 % Υπερτρίχωση34 – 66 % Παχυσαρκία 31 – 38 – 50 % Αγονιμότητα 14 – 75 % Ακάνθωση 0,5 – 2 %

26 Μεταβολικό Ρίγος Όταν η θερμοκρασία του περιβάλλοντος είναι χαμηλή και ο οργανισμός κινδυνεύει από υποθερμία, κινητοποιούνται τα υποθαλαμικά θερμορυθμιστικά κέντρα, αυτόνομες νευρικές οδοί και ειδικές ορμόνες όπως η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, έτσι ώστε να αυξηθεί ο μυϊκός τόνος, να παραχθεί ρίγος, να αυξηθεί ο μεταβολικός ρυθμός. Οι διαταραχές του μεταβολισμού σε γυναίκες με PCOs φαίνεται ότι ευνοούν την εμφάνιση του φαινομένου («κύματα» αυξημένης έκκρισης ινσουλίνης και παροδική υπογλυκαιμία?).

27 Αίτια του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι αποτέλεσμα τόσο γενετικής προδιάθεσης όσο και επίδρασης περιβαλλοντικών παραγόντων. Πιο συγκεκριμένα, διαθέτουμε πολλές ενδείξεις ότι υπάρχουν σημαντικές γενετικές διαταραχές στην έκκριση των ανδρογόνων ορμονών, ειδικά όσον αφορά την παραγωγή τεστοστερόνης, όπως και γενετικές διαταραχές στη δράση μιας άλλης ορμόνης, της ινσουλίνης.

28 Η πορεία σύνθεσης των ορμονών του φύλου

29 Αίτια του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Πολλές γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, μια κατάσταση που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα και προδιαθέτει σε διαταραχή στην παραγωγή των ανδρογόνων, και ειδικότερα της τεστοστερόνης. Η γενετική προδιάθεση σε συνδυασμό με επίκτητους παράγοντες, όπως το βάρος σώματος και οι διατροφικές συνήθειες, έχουν ως αποτέλεσμα ορμονικές διαταραχές, που με τη σειρά τους επιτείνουν τα συμπτώματα σαν και αυτά που αναφέρθηκαν πιο πάνω.

30 Οι δράσεις της ινσουλίνης στην λειτουργία της ωοθήκης Sex hormone binding globulin (SHBG)

31 ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ PCOs

32 Οι κίνδυνοι της υπερινσουλιναιμίας

33 Αίτια του PCOS Διαταραχή της ισορροπίας των ορμονών μεταξύ LH και FSH. Φυσιολογικά τα επίπεδα της FSH είναι μεγαλύτερα από την LH. Στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών η LH γίνεται σχεδόν διπλάσια από την FSH.

34 Αύξηση των παλμών έκκρισης LH Yoo et al. Increased luteinizing hormone pulse frequency in obese oligomenorrheic girls with no evidence of hyperandrogenism Fertility and Sterility, Volume 85, Issue 4, Pages , 2009.

35 Η βάση του προβλήματος

36 PCOS: Μία σύγχρονη άποψη για την παθοφυσιολογία Αυτόσωμο Κυρίαρχο Γονίδιο Αντίσταση στην Ινσουλίνη PCOS GnRH LH A E2 Γενικά αίτια A=androgens, E2=estradiol Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH), γνωστή ως "Ορμόνη απελευθέρωσης Ωχρινοτρόπου ορμόνης" (LHRH), είναι πεπτιδική ορμόνη υπεύθυνη για την απελευθέρωση της Ορμόνης Διέγερσης Ωοθυλακίου (FSH) και της Ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) από την πρόσθια υπόφυση. Η GnRH συντίθεται και απελευθερώνεται από νευρώνες εντός του υποθαλάμου.

37 Μία φωσφορυλάση της σερίνης συνδέει το σύνδρομο με το μονοπάτι της ινσουλίνης;

38 Η υπερινσουλιναιμία και η παχυσαρκία επιτείνουν το πρόβλημα

39 Επιπτώσεις στην υγεία Αναφορικά με την παρουσία των κύστεων στις ωοθήκες, αυτές δεν προκαλούν προβλήματα, ούτε απαιτούν χειρουργική αφαίρεση, ούτε και διατρέχουν τον κίνδυνο εξαλλαγής σε καρκίνο. Στις γυναίκες που έχουν μεγάλα διαστήματα χωρίς περίοδο είναι απαραίτητη η υπερηχογραφική εκτίμηση του ενδομητρίου, καθώς ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας αυξάνεται, γι’ αυτό και συστήνεται προληπτική ορμονική θεραπεία σε αρχικά στάδια, κάτι που όχι μόνο σταθεροποιεί τον μηνιαίο κύκλο, αλλά και απομακρύνει τον κίνδυνο κακοήθους μετάλλαξης του ενδομητρίου.

40 Επιπτώσεις στην υγεία Γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και αντίσταση στην ινσουλίνη, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη, κάτι το οποίο είναι πιο πιθανό να συμβεί στις υπέρβαρες γυναίκες. Επίσης, οι γυναίκες αυτές εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα στο μέλλον.

41 Μέτρα που βοηθούν στην αντιμετώπιση Αρχικά, η απώλεια βάρους για τις υπέρβαρες γυναίκες θεωρείται ως ο πιο σημαντικός στόχος και βοηθά σημαντικά στην αποκατάσταση των ορμονικών επιπέδων και τη βελτίωση του κύκλου. Παράλληλα, η κατάλληλη διατροφή και η συστηματική άσκηση βοηθούν σημαντικά στη μείωση της ινσουλίνης στο αίμα και μειώνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη και καρδιαγγειακών.

42 ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Η διατροφή των γυναικών με PCOS, πρέπει να διέπεται από μικρή κατανάλωση τροφών πλούσιων σε απλά σάκχαρα, που ουσιαστικά επιδεινώνουν την υπερινσουλιναιμία και την ινσουλινοαντίσταση, όπως τα γλυκά, τα αναψυκτικά, η ζάχαρη σε όλες της τις μορφές, και άλλα. Παράλληλα, ένταξη σε ένα υποθερμιδικό διαιτολόγιο (εφόσον γίνεται προσπάθεια απώλειας βάρους).

43 ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Χαρακτηριστικά διαιτολογίου: κατανάλωση ανεπεξέργαστων δημητριακών (π.χ. ψωμί ολικής αλέσεως, αναποφλοίωτο ρύζι, κ.λπ.), λαχανικών εποχής, φρούτων με χαμηλό γλυκαιμικό φορτίο (π.χ. μήλο, εσπεριδοειδή, φράουλες) και πρωτεϊνών από ψάρι, κοτόπουλο και ημι-αποβουτυρωμένα γαλακτοκομικά, αποτελεί το εφαλτήριο για την ουσιαστική αντιμετώπιση του συνδρόμου, μαζί με την όποια φαρμακευτική αγωγή.

44 ΚΟΡΙΤΣΙΑ ΣΕ ΠΡΟΕΦΗΒΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Ένας γενικός προληπτικός διατροφικός κανόνας είναι ότι όλα τα κορίτσια στην εφηβική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση γλυκόζης και να καταναλώνουν περισσότερα φρούτα, λαχανικά, βιταμίνη C από εσπεριδοειδή καθώς και βιταμίνη Ε, την αντιοξειδωτική βιταμίνη, με τη διατροφή (αυγά, καρύδια και ελαιόλαδο) όσο και σε μορφή συμπληρωμάτων διατροφής. Η συστηματική σωματική δραστηριότητα συμβάλλει στην αντιμετώπιση της ινσουλινοαντίστασης που παρατηρείται, αλλά και στη ψυχική ισορροπία που συχνά διαταράσσεται στο πλαίσιο του συνδρόμου.

45 Οδηγίες για PCOs

46 ΒΡΩΜΗ

47 Μέτρα που βοηθούν στην αντιμετώπιση Η ρύθμιση της περιόδου γίνεται με ορμονική θεραπεία, η συχνότερη μορφή της οποίας είναι το αντισυλληπτικό χάπι. Μια τέτοια θεραπεία γίνεται με παρακολούθηση από τον θεράποντα ιατρό, έτσι ώστε να διασφαλιστεί η σωστή αγωγή. Η ορμονική θεραπεία για τη ρύθμιση του κύκλου συχνά συνδυάζεται με ορμονική θεραπεία για την αντιμετώπιση της αυξημένης τριχοφυΐας σε μορφή φαρμάκων και με τις δύο δράσεις.

48 Οι προγεστίνες μιμούνται τη δράση της προγεστερόνης

49

50 Αντισυλληπτικά χάπια O πιο συνηθισμένος τύπος αντισύλληψης είναι το συνδυασμένο χάπι στο οποίο συνυπάρχουν οιστρογόνα και προγεστίνες. Λαμβάνεται συνεχόμενα για 20 με 21 μέρες και η αιμορραγία ακολουθεί σε 2 με 3 μέρες μετά τη διακοπή. H Ethinyl estradiol και η mestranol είναι τα πιο κοινά χρησιμοποιούμενα οιστρογόνα, ενώ η levonorgestrel και η norethindrone είναι οι πιο κοινές προγεστίνες.

51 Αντισυλληπτικά χάπια Τα ποσοστά οιστρογόνων-προγεστινών ποικίλουν στα διάφορα είδη αντισυλληπτικών σκευασμάτων. Μπορεί να γίνεται χρήση μόνο προγεστινών (mini pill), αλλά δεν είναι πολύ αποτελεσματικό. O μηχανισμός δράσης οφείλεται στην παρεμπόδιση της ωρίμανσης του ωαρίου λόγω αναστολής έκκρισης της FSH και της LH στη μέση του κύκλου.

52 Αντισυλληπτικά χάπια και PCOS Η αντισύλληψη φαίνεται ότι είναι ένας πολύ καλός τρόπος να προσεγγίσουμε θεραπευτικά το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Πρώτο, γιατί τα αντισυλληπτικά ρυθμίζουν τον κύκλο. Δεύτερον, καταστέλλουν την ωοθηκική λειτουργία σε όσο χρονικό διάστημα τα δίνουμε, μειώνοντας την παραγωγή ανδρογόνων. Τρίτον, μειώνοντας την παραγωγή ανδρογόνων μειώνουν την ακμή και την τριχοφυΐα, αυξάνουν δε ταυτόχρονα την SHBG, μια σφαιρίνη η οποία δεσμεύει τα ανδρογόνα. Και τέταρτον λόγω της δράσης προγεστερόνης προστατεύουν το ενδομήτριο.

53 Παρενέργειες αντισυλληπτικών Οι πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες παρενέργειες των αντισυλληπτικών χαπιών είναι παροδικές ζαλάδες, ναυτία και πόνοι στους μαστούς. Αυτά βασικά οφείλονται στην κατακράτηση υγρών από τον οργανισμό. Πολύ σπανιότερα εμφανίζεται μικρή αιμόρροια. Επίσης το αντισυλληπτικό χάπι επιδρά στην ψυχολογία και δημιουργεί προβλήματα όπως ελαφριά μελαγχολία, και αναίτια κόπωση. Το χάπι δεν συνιστάται σε γυναίκες με διαβήτη ή υψηλή πίεση, γιατί προκαλεί αύξηση του σακχάρου και των τριγλυκεριδίων. Ακόμη μπορεί να πυροδοτήσει υπερτασική κρίση.

54 Παρενέργειες αντισυλληπτικών Η πιθανότητα καρκίνου των ωοθηκών και του ενδομητρίου είναι ελαφρώς μειωμένη κατά τη διάρκεια λήψης του αντισυλληπτικού χαπιού ενώ ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού είναι αυξημένος. Άλλοι κίνδυνοι για την υγεία της γυναίκας, είναι η δημιουργία θρομβώσεων στις φλέβες των κάτω άκρων (ποδιών) λόγω αύξησης της πηκτικότητας του αίματος, εγκεφαλικά επεισόδια και καρδιακές προσβολές. Οι γυναίκες, ιδίως > 35 χρόνων, δεν θα πρέπει να καπνίζουν, διότι ο συνδυασμός χαπιού – τσιγάρου είναι πολλαπλάσια επικίνδυνος. Το ίδιο ισχύει και για οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού.

55 Προβλήματα γονιμότητας σε PCOs Το συχνότερο πρόβλημα γονιμότητας που αντιμετωπίζουν οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι η διαταραχή της ωοθυλακιορρηξίας. Η αντιμετώπιση της διαταραχής αυτής είναι κυρίως με φαρμακευτικά μέσα, εκ των οποίων συχνά χρησιμοποιούμενο είναι η κλομιφένη (clomiphene citrate). Η κλομιφένη προκαλεί ωοθυλακιορρηξία στο 80% των περιπτώσεων και εγκυμοσύνες στο 60-70%. Οι γυναίκες που δεν παρουσιάζουν ωοθυλακιορρηξία μετά από θεραπεία με κλομιφένη μπορούν να υποβληθούν σε ενέσιμη ορμονική θεραπεία με γοναδοτροπίνες.

56 Δράση της κλομιφένης

57 Προβλήματα γονιμότητας Εναλλακτικά, πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας μπορεί να γίνει και μετά από «διάτρηση» των διογκωμένων ωοθυλακίων, μια χειρουργική επέμβαση η οποία γίνεται λαπαροσκοπικά με πολύ καλά αποτελέσματα. Τέλος, αν όλες οι παραπάνω επιλογές δεν επιτύχουν, το ζευγάρι μπορεί να ακολουθήσει διαδικασία εξωσωματικής γονιμοποίησης.

58 «Διάτρηση» των ωοθηκών (drilling): Διεγείρει την ωογένεση και καταστέλλει την LH

59 Χορήγηση μετφορμίνης Η μετφορμίνη ανήκει στην κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του μη ινσουλινο-εξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη (διαβήτης τύπου ΙΙ). Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει πως η χρήση μετφορμίνης στις γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να βελτιώσει το ορμονικό και μεταβολικό περιβάλλον, να αποκαταστήσει τον κύκλο τους και να επαναφέρει την ωοθυλακιορρηξία σε πιο τακτική βάση.

60 Βιβλιογραφία Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale H, Futterweit W, Janssen O, Legro RS, Norman RJ, Taylor AE, Witchel SF. Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2006;91: Barber TM, McCarthy MI, Wass JA, Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2006;65: Ehrmann DA. Polycystic Ovary Syndrome. NEJM 2005;352: Glueck CJ, Moreira A, Goldenberg N, Sieve L, Wang P. Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin. Human Reproduction 2003;18: Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. NEJM 1998;338: Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2002;13: Pasquali R, Gambineri A. Insulin-sensitizing agents in polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology 2006;154: Schneider JG, Tompkins C, Blumenthal RS, Mora S. The metabolic syndrome in women. Cardiol Rev 2006;14: Sheehan, MT. Polycystic ovarian syndrome: diagnosis and management. Clinical Medicine and Research 2004;2: Siebert TI, Kruger TF, Steyn DW, Nosarka S. Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review. Fertil Steril 2006;86: