1 Αιμοσφαιρίνες και Αιμοσφαιρινοπάθειες ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ - Ι ΑΣΚΗΣΗ ΠΡΑΞΗΣ 11 ΗB

2 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. Αιμολυτικές αναιμίες (Ασταθείς Hb), 2. Μεθαιμοσφαιρίνη (HbM), 3. Ερυθροκυττάρωση - Αιμοσφαιρίνη Rainier, 4. Δρεπανοκυτταρικές διαταραχές, 5. α-Θαλασσαιμία, 6. β-Θαλασσαιμία, 7. Κληρονομική παραμονή εμβρυικής αιμοσφαιρίνης.

3 Δομή αιμοσφαιρίνης

4

5 Παραγωγή ερυθροκυττάρων

6 Διαφοροποίηση ερυθροκυττάρων

7 Γιατί το σύστημα της αιμοσφαιρίνης είναι καλά μελετημένο σύστημα ευκαρυωτικών γονιδίων; 1. Μεγάλος βαθμός ετερογένειας κληρονομικών ασθενειών που οφείλονται σε μεταλλάξεις αυτών των γονιδίων. 2. Προσπάθεια για λύση προβλημάτων αναπτυξιακής βιολογίας σχετικά με τους "αναπτυξιακούς διακόπτες" που ενεργοποιούν ή καταστέλλουν συγκεκριμένα γονίδια. 3. Η απομόνωση αίματος και ο καθαρισμός της αιμοσφαιρίνης είναι σχετικά εύκολα. 4. Τα δικτυοκύτταρα έχουν ποσότητες mRNA και μπορούν να φτιαχτούν cDNA βιβλιοθήκες.

8 Πόσες αιμοσφαιρίνες υπάρχουν και ποιά γονίδια εμπλέκονται; Τα γονίδια των σφαιρινών βρίσκονται σαν δυο χωριστά συμπλέγματα συγγενών πολυγονιδιακών οικογενειών. Κάθε οικογένεια περιέχει γονίδια με πολλές δομικές και λειτουργικές ιδιότητες. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ο τρόπος διαδοχικής ενεργοποίησης και καταστολής των γονιδίων των δύο οικογενειών. Υπάρχουν " αναπτυξιακοί διακόπτες ". Η ρύθμιση αυτή είναι ενδογενής και δεν οφείλεται ούτε στην γέννηση και την αλλαγή περιβάλλοντος του οργανισμού ούτε στην μεταφορά του κέντρου παραγωγής αιμοσφαιρίων από το ήπαρ στο μυελό των οστών.

9 Πολυγονιδιακή οικογένεια

10 Αιμοσύνθεση

11 Ψευδογονίδια Ψευδογονίδια είναι αλληλουχίες DNA που μοιάζουν με εκείνες των φυσιολογικών ομολόγων τους. Εντούτοις διάφορες μεταλλακτικές διεργασίες έχουν αδρανοποιήσει την μεταγραφή, έτσι ώστε να μην υπάρχει λειτουργική έκφραση. Τα ψευδογονίδια αποτελούν προϊόντα διπλασιασμού που εμφανίστηκαν κατά την εξέλιξη και δεν χρειάστηκαν για τη φυσιολογική λειτουργία. Το δ γονίδιο της αιμοσφαιρίνης HbA2 του οποίου το προϊόν αποτελεί μόνο το 2% -3% της ολικής αιμοσφαιρίνης μπορεί να θεωρηθεί ως γονίδιο που βρίσκεται στη διαδικασία μετατροπής του σε ψευδογονίδιο.

12 Ψευδογονίδια

13 Αιμοσφαιρινοπάθειες Οι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι ποιοτικές αλλαγές των αιμοσφαιρινών. Είναι μια ομάδα γενετικών ασθενειών που εκδηλώνονται με αναιμία. Ανάλογα με το είδος της αιμοσφαιρινοπάθειας διακρίνονται σε ήπιες, ενδιάμεσες και βαριές μορφές της ασθένειας, συνηθέστερες των οποίων για τον πληθυσμό μας είναι η β-Μεσογειακή Αναιμία (β-ΜΑ, ασθένεια Cooley), η Δρεπανοκυτταρική Αναιμία (ΔΑ) και η α-Μεσογειακή Αναιμία.

14 Αιμοσφαιρινοπάθειες Η κυριότερη αιμοσφαιρίνη της εμβρυικής περιόδου της ζωής μας είναι η αιμοσφαιρίνη F (F: fetus), ή HbF, που αποτελείται από 2 σφαιρίνες τύπου α και 2 τύπου γ (HbF = α2γ2 ). Η κυριότερη αιμοσφαιρίνη μετά τη γέννηση είναι η αιμοσφαιρίνη Α (Α: adult), που αποτελείται από 2 σφαιρίνες τύπου α και 2 τύπου β (HbA = α2β2 ), ενώ μικρό ποσοστό των Hb κατέχει η HbA2 (α2δ2 ). Το ποσοστό της HbA σε φυσιολογικό ενήλικο άτομο είναι 97,5%, ενώ η HbA 2 (α2δ2 ) αντιστοιχεί σε περίπου 2,5% της συνολικής αιμοσφαιρίνης του αίματος. Αλλοιώσεις στην ποσότητα και τη δομή των α και β σφαιρινών ευθύνονται για την πρόκληση των συνηθέστερων αιμοσφαιρινοπαθειών στον άνθρωπο.

15 1. Αιμολυτικές αναιμίες (Ασταθείς Hb) Σωμάτια Heinz : ίζημα που προέρχεται από αιμοσφαιρίνη που καθιζάνει αφού έχει απομακρυνθεί το μόριο της αίμης. Έχουμε αιμόλυση (λύση των ερυθροκυττάρων) και προκαλείται διόγκωση του σπλήνα (η σπληνεκτομή βοηθάει τον νοσούντα). Η αστάθεια της αιμοσφαιρίνης προκαλείται από πρόωρη απομάκρυνση της αίμης από τη σφαιρινική αλυσίδα. (Η διάγνωση των ασταθών αιμοσφαιρινών είναι δύσκολη όταν οι ανιμοξικές αντικαταστάσεις δεν δημιουργούν αιμοσφαιρίνες με διαφορετική ηλεκτροφορητική κινητικότητα).

16 Σωμάτια Heinz

17 2. Μεθαιμοσφαιρίνη (HbM) Μπορεί να προκληθεί από μια επικρατή κληρονομουμένη ανωμαλία της σφαιρίνης ή από υπολειπόμενη κληρονομούμενη έλλειψη ενζύμων. Πέντε μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν HbM. Επίσης ορισμένα χημικά ( π.χ. νιτρικά άλατα). Συνήθως η Ιστιδίνη της αίμης αντικαθίσταται από Τυροσίνη και ο σίδηρος οξειδώνεται (Fe++ →F++) πιο εύκολα (π.χ. μεθαιμοσφαιρίνη Boston, μεθαιμοσφαιρίνη Gun Hill). Η οξείδωση του σιδήρου προκαλεί μεθαιμοσφαιριναιμία. Οι ασθενείς ενφανίζουν ήπια αιμόλυση.

18 Αιμοσφαιρίνη και Ιστιδίνη

19 Μεθαιμοσφαιριναιμία ΚΥΑΝΩΣΗ ΔΕΞΙΑ

20 3. Ερυθροκυττάρωση - Αιμοσφαιρίνη Rainier (β145 Τυροσίνη → Ιστιδίνη)

21 4. Δρεπανοκυτταρικές διαταραχές Στο γονίδιο της β αλυσίδας για περισσότερα από τα μισά αμινοξέα έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στον πληθυσμό. Μία όμως μετάλλαξη στην 6η θέση της αλυσίδας από γλουταμινικό σε βαλίνη προκαλεί μεγάλη διαταραχή στην λειτουργία των ερυθροκυττάρων και τα άτομα του πληθυσμού που φέρουν την μετάλλαξή αυτή σε ομοζυγωτία να πάσχουν από Δρεπανοκυτταρική Αναιμία (ΔΑ) - Sickle Cell Anaemia.

22 Μηχανισμός δρεπάνωσης των ερυθροκυττάρων

23

24 Συμπτώματα ομόζυγου ατόμου στο γονίδιο βs της Δ.Α. Αγγεία: αποφράξεις - αγγειακά επεισόδια / εγκεφαλικά, Νεφρά: αιματουρία, Σπλήνας: διόγκωση, Οστά: υπερλειτουργία μυελού των οστών --> παραμόρφωση των οστών, Τα ετερόζυγα άτομα εμφανίζουν θετικό το τεστ δρεπάνωσης σε συνθήκες μειωμένου οξυγόνου ενώ πρέπει να αποφεύγουν τις περιοχές σε μεγάλα υψόμετρα.

25

26 Τι είναι η α-θαλασσαιμία; Πρόκειται για ποσοτική ανεπάρκεια α σφαιρινών που οφείλεται κατά κανόνα σε ελλείψεις του γονιδίου της α σφαιρίνης όχι σε σημειακές μεταλλάξεις όπως η β-θαλασσαιμία. Η έλλειψη α σφαιρινών προκαλεί σοβαρότερα συμπτώματα από την έλλειψη β σφαιρινών επειδή οι α αλυσίδες συμμετέχουν σε όλες τις αιμοσφαιρίνες.

27

28 Πώς κληρονομείται η α-θαλασαιμία

29

30 Πνευματική καθυστέρηση σε α-θαλασσαιμία

31 Τι είναι η β -θαλασσαιμία; Πρόκειται για ποσοτική ανεπάρκεια β σφαιρινών που οφείλεται κατά κανόνα σε μεταλλάξεις και συνήθως όχι σε ελλείψεις όπως η α-θαλασσαιμία. Η έλλειψη β σφαιρινών προκαλεί ελαφρότερα και πιο βιώσιμα συμπτώματα από την έλλειψη α σφαιρινών επειδή οι β αλυσίδες δεν συμμετέχουν σε όλες τις αιμοσφαιρίνες. Διακρίνουμε 2 ειδών β θαλασσαιμίες :

32

33

34

35

36

37

38 Πώς γίνεται η διάγνωση της β-θαλασσαιμίας; Μειωμένος ερυθροκυτταρικός όγκος Υψηλές ποσότητες HbA2 Υψηλές ποσότητες HbF (η γ σφαιρίνη έχει υψηλότερη συγγένεια με το οξυγόνο και το δεσμεύει πιο εύκολα αλλά το αποδεσμεύει δυσκολότερα).

39 Κλινικά συμπτώματα β θαλ.

40 Αντιμετώπιση κλινικών συμπτωμάτων Σπληνεκτομή, Μεταγγίσεις και παροχή δεφεροξαμίνης για χηλική δέσμευση Fe, Μεταμόσχευση μυελού των οστών (υψηλός κίνδυνος θνησιμότητας), Γονιδιακή θεραπεία β-σφαιρίνης σε μυελό των οστών.

41 Δεσμευτές σιδήρου DFP

42 Δράση δεφεροξαμίνης (DFO) NTBI, non-transferrin-bound iron.

43

44 Επιβίωση στη θαλασσαιμία

45 7. HPFH- (α2γ2 Θαλασσαιμία) HPFH (Ηigh Persistence of Fetal Hemoglobin) σημαίνει κληρονομική παραμονή εμβρυικής αιμοσφαιρίνης. Δηλαδή τα γονίδια των γ εμβρυικών αλυσίδων δεν καταστέλλονται και η έκφραση της HbF (α2γ2) δεν σταματά. Δηλαδή ο ενήλικος έχει αρκετά ποσά εμβρυικής αιμοσφαιρίνης HbF.

46 Προσοχή Δεδομένου ότι δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία της Μεσογειακής Αναιμίας, ο πλέον ενδεδειγμένος τρόπος αντιμετώπισης της αφορά την πρόληψη, για αποφυγή γέννησης νέων πασχόντων. Αυτό επιτυγχάνεται με τον εντοπισμό των ζευγαριών που είναι και οι δύο ετεροζυγώτες β Μεσογειακής Αναιμίας με αιματολογικό έλεγχο, και ανάλυση DNA (ανίχνευση των μεταλλάξεων των γονέων) σε εμβρυϊκό ιστό που λαμβάνεται είτε στο τέλος του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (χοριακές λάχνες γνωστές σαν τροφοβλάστη) ή κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (αμνιακό υγρό).