Ανοσολογία Φυματίωσης Μ.Τουμπής Πνευμονολόγος - Φυματιολόγος

Παθογένεια φυματίωσης Εγκατάσταση ΜΤΒ στις κυψελίδες Φαγοκυττάρωση Αναγνώριση ΜΤΒ Πυροδότηση σύμφυτης ανοσίας Ενεργοποίηση επίκτητης ανοσίας Έλεγχος - Νόσηση

Dannenberg AM, Rook GAW, Tuberculosis: 1994 Στάδιο Ι Στάδιο ΙΙ Στάδιο Ι Στάδιο ΙΙ (συμβιωτικό) (συμβιωτικό)

Στάδιο ΙΙΙ (αρχική τυροειδής νέκρωση) Dannenberg AM, Rook GAW, Tuberculosis: 1994

Στάδιο IV IVα

Στάδιο IV IVα

Στάδιο V Dannenberg AM, Rook GAW, Tuberculosis: 1994

30% Tuberculosis (2003) 83, 107–111 70%

Εμπλεκόμενα κύτταρα ανοσίας στη φυματίωση Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Λεμφοκύτταρα Φυσικά φονικά κύτταρα Μακροφάγα

Δενδριτικά κύτταρα (αντιγονοπαρουσιαστικά) CD11c + CD11b + Υποδοχέας IL-12p40 CCR7 Έλλειψη CCR7 : απουσία μετανάστευσης Προαγωγή μετανάστευσης στους MLN : IL-12p40 Αναστολή μετανάστευσης : IL-10 Annu. Rev. Immunol :393–422

CD4 λεμφοκύτταρα Βοηθητικά ( Th1, Th2) Th1 : IFN-γ, IL-2 Ενεργοποίηση μακροφάγων, συνεργασία με CD8 και γδ λεμφοκύτταρα (IL-2) Th2: IL-4, IL-5, IL-10 Εκτεταμένες μορφές ΤΒ :  Th1 ή Th2 Περιορισμένες μορφές ΤΒ : Th1 Κυτταροτοξικά

CD8 λεμφοκύτταρα Παραγωγή IFN-γ και IL-4 Κυτταροτοξικά Άμεσα μικροβιοκτόνα (granulysin, perforin) Ενεργός ΤΒ : CD4/CD8  ή  Βραδεία βελτίωση ΤΒ : CD8 Clin Microb Rev 2002;

γδ λεμφοκύτταρα

Εκφράζουν στον υποδοχέα τους Vδ9 και Vδ2 Διέγερση Vδ2+ από το Μtb Παραγωγή IFN-γ, IL-17, IL-23 Καταστροφή μολυσμένων μακροφάγων Μυκοβακτηριοκτόνα Εκτεταμένη ΤΒ : απουσία Vδ9Vδ2 Clin Microb Rev 2002;

Λεμφοκύτταρα στη φυματίωση

Φυσικά φονικά κύτταρα

Κυτταροκίνες στη φυματίωση Προφλεγμονώδεις TNF-a IL-1b IL-6 IL-12 IL-15 IL-18 IFN-γ Αντιφλεγμονώδεις TGF-β IL-4 IL-10

Κυτταροκίνες στη φυματίωση ( Κυτταροκίνες στη φυματίωση (IL-1β) Παραγωγή από μονοπύρηνα, μακροφάγα δενδριτικά κύτταρα Προ IL-1β, κασπάση-1, IL-1β Συμμετοχή στο σχηματισμό κοκκιώματος Συμμετοχή στην ενεργοποίηση μακροφάγων Clinical Developmental Immunology 2012;

Κυτταροκίνες στη φυματίωση (TNF-a) Παράγεται από μονοπύρηνα, μακροφάγα δενδριτικά κύτταρα, λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα, ενδοθηλιακά κύτταρα ‘Eλεγχος της φλεγμονώδους αντίδρασης Παραγωγή IL-1, IL-6 Συμβολή στον έλεγχο της φυματικής μόλυσνης Ενεργοποίηση μακροφάγων (παραγωγή ROIs RNIs) Πρώιμη παραγωγή χημοκίνων Σχηματισμός κοκκιώματος Clinical Developmental Immunology 2012;

( Κυτταροκίνες στη φυματίωση (IL-6) Παραγωγή από T και B κύτταρα, φαγοκύτταρα ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα Παράγεται κατά τη πρώιμη φάση της μόλυνσης Tροποποίηση και διατήρηση κυττάρων Th17 επί Mtb Ανάπτυξη αποτελεσματικής αντιφυματικής δράσης των Τ-λεμφοκυττάρων Επί ελλείψεως σε ποντίκια παρατηρείται καθυστερημένη IFN-γ αντίδραση και αυξημένο φορτίο Mtb Clinical Developmental Immunology 2012;

Τh17 κύτταρα - αντίδραση

Κυτταροκίνες στη φυματίωση (IL-23/IL17) Παραγωγή από T και B κύτταρα, φαγοκύτταρα ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα Παράγεται κατά την όψιμη(;) φάση της μόλυνσης Προστατευτική και ρυθμιστική ανοσία Σχηματισμός κοκκιώματος Ανάπτυξη και διατήρηση Th17 απάντησης κατά του Mtb Clinical Developmental Immunology 2012;

Κυτταροκίνες στη φυματίωση (IL-12 p40,p35 ) Ταχεία παραγωγή από DCs και ΜΦ+Mtb μέσω ενεργοποίησης των TLR9 και των TLR2 αντίστοιχα Προαγωγή διαφοροποίησης των Τ κυττάρων σε Τh1 κύτταρα και της παραγωγής της IFN-γ Η έλλειψη της συνδυάζεται με ευπάθεια στη φυματίωση Seminars in immunology, 2006; 18(2): 4636

Κυτταροκίνες στη φυματίωση Κυτταροκίνες στη φυματίωση (IFN-γ) Παραγωγή από ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα, ΝΚ κύτταρα, μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα Εμπλοκή σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό και προσκόλληση, ενεργοποίηση μακροφάγων και αντιγονοπαρουσίασης, σχηματισμό κοκκιώματος και απόπτωση Ρύθμιση ανοσιακής απάντησης Σε γενετική έλλειψη IFN-γ ή iNOS παρατηρείται ταχεία εξέλιξη της νόσου, αδυναμία δημιουργίας φυματώματος και υψηλή θνητότητα Clinical Developmental Immunology 2012;

Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες sTNF-a I sTNF-a II IL-1Ra IL-4 IL-10 TGF-β

Χημειοτακτικοί παράγοντες IL-8 Παραγωγή από μακροφάγα και επιθηλιακά κύτταρα Έλκει ουδετερόφιλα και ίσως λεμφοκύτταρα Συμμετοχή στο σχηματισμό κοκκιώματος MCP-1 Παραγωγή από μονοπύρηνα και μακροφάγα Έλκει μονοπύρηνα και μακροφάγα Συμμετοχή στο σχηματισμό κοκκιώματος

Χημειοτακτικοί παράγοντες ( Χημειοτακτικοί παράγοντες (CCL2,3,5,7,12 - CXCL2,8,10) CCL2 Πρόκληση παραγωγής με σήματα από TLRs Προαγωγή πόλωσης προς Th2 κύτταρα Αυξημένα επίπεδα σχετίζονται με τη φυματίωση και τη σοβαρότητά της CCL5 Παραγωγή από μακροφάγα, ινοβλάστες, αιμοπετάλια ενδοθηλιακά κύτταρα Έλκει T-κύτταρα (IFN-γ), DCs, NK, PMN Συμμετοχή στο σχηματισμό κοκκιώματος

Παθογενετικά βήματα Εισπνοή ΜΤΒ - Εγκατάσταση στις κυψελίδες Προσκόλληση - Πρόσληψη – Αναγνώριση Φαγοκυττάρωση Μεταφορά στους λεμφαδένες Διαφοροποίηση και ενεργοποίηση Τ-κυττάρων Μετανάστευση στους πνεύμονες Δόμηση ειδικής ανοσιακής απάντησης

SAMJ 2007, 97:10

Προσκόλληση – οψωνοποίηση Mtb Επιφανειοδραστικές πρωτεΐνες SP-A (+), SP-D (-) Λεκτίνες προσκολλόμενες σε μαννόζη MBLs (+) Συστατικά συμπληρώματος C1q, C3, C3b, C4

Πρόσληψη – Αναγνώριση Μtb Cl Microb Rev 2002;

Πρόσληψη – Αναγνώριση Μtb PRRs C-type lectins Mannose receptor (MR) Dectin -1, -2 Mincle MCL DC-SIGN Scavenger receptors (SR-A, MARCO) CR (C1gR, CR3, CR4) FcγR I-III NOD1,2 STING

Υποδοχείς TLR J Clin Invest 114: , 2004

Προσκόλληση - Αναγνώριση Μtb

του τοιχώματος των ΜΤΒ Συστατικά του τοιχώματος των ΜΤΒ Clinical Developmental Immunology, doi: /2011/347594

Υποδοχείς TLR J Clin Invest 114: , 2004

Κινητοποίηση ενδογενούς άμυνας Κυτταροκίνες/χημοκίνες Μυκοβακτηρίδιο ↓ TNF-a, IL-1b ↓ MCP-1, IP-10 ↑ MMP-5 ↓ TNF-a, IL-1b ↓ MCP-1, IP-10 ↑ MMP-5 Καθυστέρηση της κινητοποίησης ενδογενών μηχανισμών άμυνας

Επιστράτευση APCs Παρουσία στο διάμεσο και κυψελιδικό χώρο Άνοιγμα κυτταρικών διασυνδέσεων και έκφραση μορίων προσκόλληση Προαγωγή από προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNF-a, IL-1b) Καθυστέρηση στην επιστράτευση APCs

Φόρτιση – μεταφορά Mtb αντιγόνων Έναρξη φλεγμονώδους αντίδρασης (μετά από 5-7 ημέρες από την είσοδο του Mtb) Ενεργοποίηση AEII από τον TNF, απελευθέρωση χημοκινών( MCP-1), έκφραση μορίων προσκόλλησης, διάνοιξη κυτταρικών συνδεσμώσεων Εισροή DCs στο διάμεσο χώρο και στη συνέχεια στο εσωτερικό των κυψελίδων δια των δενδριτών τους Μεταφορά αντιγόνων στους επιχώριους λεμφαδένες Clinical Developmental Immunology, 2012; ID628293

Μεταφορά Mtb στους λεμφαδένες (LN) Παρουσία Mtb στους LN : 7-9 ημέρες μετά την είσοδο του στις κυψελίδες ή αρκετές ημέρες προ τις ενεργοποίησης των T-λεμφοκυττάρων Μεταφορά Mtb από APC (CD11b +, CD11c + ) Παθητική μεταφορά Mtb (μέσω λεμφαγγείων) Καθυστερημένη ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων aργή αύξηση του αντιγονικού φορτίου aνεπαρκής ενεργοποίηση ή καταστολή ADC από Mtb Clinical Developmental Immunology, 2012; ID628293

Καθυστερημένη άφιξη δραστικών κυττάρων στο πνευμονικό παρέγχυμα

Επιστράτευση δραστικών T-κυττάρων Επιστράτευση στο διάμεσο χώρο Επιστράτευση στο κυψελιδικό χώρο Απαραίτητη έκφραση χημοκινών και μορίων προσκόλλησης CCL5 (RANTES), CCL19, CCL21 VCAM-1 Απουσία χημοκινών και μορίων προσκόλλησης μειωμένος έλεγχος Mtb (φορτίο, κοκκίωμα) Clinical Developmental Immunology, 2012; ID628293

J Exp Med 1952; 95:

Λειτουργίες δραστικών Τ-κυττάρων Ενεργοποίηση μακροφάγων (IFN-γ, TNF, IL-12) Επίταση ωρίμανσης φαγοσώματος, λυσοσώματος Υπερέκφραση MCH-II (στόχος των CD4) Προαγωγή τοξικών αντιβακτηριδιακών ουσιών ROI, RNI-NO (iNOS-NOS2) Θανάτωση ή απομάκρυνση Mtb με απόπτωση Σχηματισμός κοκκιώματος

Λειτουργίες δραστικών Τ-κυττάρων Σχηματισμός ανοσιακού κοκκιώματος Ενίσχυση ενδογενούς κοκκιώματος ( IFN-γ, TNF, IL-12) Ενεργοποιημένα μακροφάγα Δραστικά Τ-λεμφοκύτταρα Επιθηλιοειδή μακροφάγα – γιγαντοκύτταρα Τυροειδής νέκρωση

Φυματικό κοκκίωμα

Immunol Rev. 2007; 219: 167–186.

Από τη φαγοκυττάρωση στο φαγολυσόσωμα Immunological Reviews 2015; 264:

Κινητική φαγοσώματος Cell 164, 722–734, February 11, 2016

Από τη φαγοκυττάρωση στο φαγολυσόσωμα Μέσω FcγR : ταχεία ωρίμανση Μέσω CR, MR : βραδεία, βραδύτατη αντίστοιχα 10΄ 10΄-30΄ >30΄

Συστατικά λυσοσώματος Πρωτεάσες ( καθεψίνες B,L,D) Πεπτιδάσες Γλυκοσιδάσες Φωσφορολιπάσες Defensins Cathelizidin AMPs

Φαγοκυττάρωση μυκοβακτηριδίου

Ενεργοποίηση μακροφάγων Σήματα από PRR, IFN-γ, D2 (cathelicidin) Επίταση αντιβακτηριδιακών ικανοτήτων (ROS, RNI)

Δημιουργία ελεύθερων ριζών Μεταλλάξεις και πολυμορφισμοί ROI και RNI : ευπάθεια και αυξημένη σοβαρότητα ROI: οξειδωτική καταστροφή λιπιδίων μεμβράνης, DNA κλπ ΝΟ: προσβολή κεντρικών ενζύμων Immunological Reviews 2015; 264:

Ενεργοποίηση και δημιουργία ελεύθερων ριζών Cell Microbiol August ; 11(8): 1170–1178

Ενεργοποίηση μακροφάγων Σήματα από PRR, IFN-γ, D2 (cathelicidin) Επίταση αντιβακτηριδιακών ικανοτήτων (ROS, RNI) Επιτάχυνση ωρίμανσης φαγοσώματος και συνένωσης αυτού με λυσοσώματα Εξοπλισμός με αντιγονο-παρουσιαστικά μόρια (MHC-I/CD80, MHC-II/CD86)

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

Από τη φαγοκυττάρωση στο φαγολυσόσωμα

Φαγοκυττάρωση…φαγολυσόσωμα και Mtb manLAM, PIMs(MR) TDM(x IFN-γ) LAM, sabM(PI3P, Rabs) Coronin / TACO

GTPάσες και ωρίμανση φαγοσώματος Cellular Microbiology 2006; 8(5):719

PI3P σε μολυσμένα μακροφάγα PNAS 2005;102:4033

ΡΙ3Ρ μετά από αναστολή της SapM PNAS 2005;102:4033

PI3P και μολυσμένα μακροφάγα LAM (  ) Ca ++ /calm/CaMKII (  ) PI3K (hVPS3) (  ) () PI3P (παραγωγή) (  ) ()(  ) PI3P (αποδόμηση) (  ) SapM SapM Αναστολή φαγολυσοσωμικής βιογένεσης, Απουσία υδρολασών και Η+ΑΤΡάσης

Ωρίμανση φαγοσώματος και Mtb Future Microbiol. 2008; 3(5): 517–524

Φαγοκυττάρωση Μtb και coronin 1 (TACO) Cellular Microbiol 2001;3(12):786

Πρωτεινική κινάση G (PknG) Immunobiology 2006;211:549

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

Αναστολή δημιουργίας RNI από Mtb Cell Host Microbe January 15; 15(1): 1–2

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

IFN-γ, IRF1, CIITA, MCHII J Immunol 2003;171:175

IFN-γ, IRF1, CIITA, MCHII J Immunol 2003;171:175 Ζώντα ΜΤΒ και 19KD λιποπρωτείνη αναστέλλουν την ευόδωση των mRNA, IRF1, CIITA, MHCII

Μολυσμένα με Μtb μακροφάγα Με νεκρά ή με ζώντα Μtb (οξέως) Κανονική έκφραση MHC II Με ζώντα (χρονίως) Μειωμένη κατά 50-70% έκφραση MHC II Μειωμένη έκφραση IRF1, CIITA J Immunol 2003;171:175

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

TGF-β1 και ΙL-10 Εκσεσημασμένη παραγωγή σε ενεργό ΤΒ Καταστολή των Τ-λεφοκυττάρων Απενεργοποίηση μακροφάγων Ρύθμιση προφλεγμονωδων κυτταροκινών Τροποποίηση αντιγονοπαρουσίασης J Immunol 2003;171:175

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

Σίδηρος και φυματίωση Περιορισμός σιδήρου σε ορισμένα κύτταρα (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, hepcin) Μειωμένη πρόσληψη από το ΓΣ Αναιμία χρόνιας νόσου Σοβαρή TB - αναιμία 80% Ανεπάρκεια – υπερεπάρκεια Fe βλαπτική Πρόσληψη σιδήρου από Mtb - ανάπτυξη Immunological Reviews 2015; 264: 182–203

Σίδηρος και φυματίωση Μακροφάγα : προσπάθεια απομάκρυνσης Fe Ferroportin (αντλία Fe) Lipocalin-2 (δέσμευση siderophore) Mtb : προσπάθεια κατακράτησης Fe Siderophore Hepcidin (αναστολή ferroportin) Immunological Reviews 2015; 264: 182–203

Σίδηρος και φυματίωση Immunological Reviews 2015; 264: 182–203

Ανοσοδιαφυγή μυκοβακτηριδίου Τροποποίηση ωρίμανσης φαγοσωμάτων Εξουδετέρωση δραστικών μορίων του μακροφάγου Παρέμβαση στην αντιγονοπαρουσίαση προς τα Τ- λεμφοκύτταρα Πρόκληση έκκρισης κατασταλτικών κυτταροκινών Χρήση θρεπτικών υλικών του ξενιστή Αναστολή απόπτωσης

Μορφές κυτταρικού θανάτου Νέκρωση Απόπτωση Πυρόπτωση – πυρονέκρωση Νέκρωση εξαρτώμενη από CYPD Παγιδονέκρωση (Etosis)

Κυτταρικός θάνατος

Νέκρωση Ελεγχόμενη διαδικασία θανάτου Απώλεια ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης Απελευθέρωση κυτταρικού περιεχομένου στον εξωκυττάριο χώρο Προαγωγή φλεγμονής Ενδογενή σήματα ερεθισμού DC που προάγουν την ενεργοποίηση T-λεμφοκυττάρων

Μορφολογικά χαρακτηριστικά νέκρωσης Οίδημα κυτταροπλάσματος, οργανιλλίων, πυρήνα Ρήξη κυτταρικής μεμβράνης (απώλεια ATP, αδυναμία αντλίας ιόντων, άμεση βλάβη)

Απόπτωση Αυστηρώς ελεγχόμενη κυτταρική αποδόμηση Περιορίζει τα πυρηνικά και κυτταροπλασματικά συστατικά των νεκρούμενων κυττάρων σε κυστίδια με διπλή μεμβράνη Παραδίδει τα αποπτωτικά σωμάτια σε άλλα παρθένα κύτταρα Προάγει την έκφραση αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών (TGF-b, IL-10)

Μορφολογικά χαρακτηριστικά απόπτωσης Κυτταρική ρίκνωση, συμπύκνωση χρωματίνης, κατακερματισμός πυρήνα Δημιουργία κυστιδίων, σωμάτια απόπτωσης

Νέκρωση vs Απόπτωση

Οδοί απόπτωσης Εξωτερική οδός (TNF-a, FasL) Εσωτερική οδός Οδός περφορίνης/γκραζύμης (perforin/grazyme) Έλεγχος της ανάπτυξης του ΜΤΒ Δεξαμενή αντιγόνων Επαγωγή της έναρξης της κυτταρικής ανοσίας

Οδοί απόπτωσης Semin Immunol 2014; 26(6):

Αποπτωτικά σωμάτια ή κυστίδια

Εφεροκυττάρωση (Efferocytosis) Ειδική φαγοκυττάρωση αποπτωτικών σωμάτων Χρήση διαφορετικών υποδοχέων, πρωτεϊνών και οδών σήματος 1.Σήματα “βρες με” (find me) απελευθέρωση μεσολαβητών επιστράτευσης 2. Σήματα “φάε με” (eat me) παρουσία ειδικών μορίων (annexin 1) και προσδετών ενθυλάκωσης στα σωμάτια (PS) 3.Σχηματισμός εφεροσωμάτων αποδόμηση (MΦ) αντιγονοπαρουσίαση (DC) Ongotarget 2015; 6(17): 14721

Εφεροκυττάρωση (Efferocytosis) J Clin Invest 2015; 125(2):

Συστατικά του Mtb που εμπλέκονται στην αποφυγή της απόπτωσης Μετάλλαξη secA2 μειωμένη έκκριση υπεροξειδικής δισμουτάσης, SodA) ΔsecA2 (απόπτωση με H37Rv, επίταση CD8 + T ) Μετάλλαξη nuoG aναστολή TNF-a, RvΔnuoG (μείωση φορτίου μετά από 20 εβδ) Πρωτείνη κινάση Ε καταστολή απόπτωσης ESAT-6;

Παράκαμψη απόπτωσης από Mtb Διακοπή σήματος Fas Semin Immunol 2014; 26(6): , J Clin Invest 2015; 125(2):752

Πρόληψη απόπτωσης των μολυσμένων μακροφάγων με Μtb J Immunol 2006;177:6245

Παράκαμψη απόπτωσης από Mtb Διακοπή σήματος Fas Έκτοπος ESAT6/CFP10 αναστολή σχηματισμού αυτοφαγοσώματος) Πρωτείνη eis, LAM ( αναστολή θανάτου, αυτοφαγίας) Παρέμβαση στο σήμα θανάτου του TNFR1 Διάχυση των sTNFR2 (εξουδετέρωση TNF-a) Προσβολή Annexin Μείωση PGE2 Semin Immunol 2014; 26(6): , J Clin Invest 2015; 125(2):752

Annexin1 Πρωτεΐνη με αντιφλεγμονώδη δράση Αναστέλλει την έκφραση των : PLA 2, COX-2, iNOS Ενεργοποιεί τους υποδοχείς : FPR, LA 4 R Ευοδώνει τη παράγωγη : IL-10 Απομάκρυνση των αποπεπτωκότων κυττάρων J Clin Invest 2015; 125(2):752

Εφεροκυττάρωση (Efferocytosis) J Clin Invest 2015; 125(2):

M. tuberculosis down-regulates ANXA1 expression in human Tzelepis F, et al, Journal of Clinical Investigation 2015 ANXA1 -/- mice are susceptible to Pulmonary Mtb infection

Προϊόντα αραχιδονικού οξέως

Επιδιόρθωση μεμβρανών Nature Immunology 2009, Nature Reviews Microbiology, 2010, Mucosal Immunol. 2011, 4(3): 279

Επιδιόρθωση μεμβρανών Nature Immunology 2009, Nature Reviews Microbiology, 2010, Mucosal Immunol. 2011, 4(3): 279

Επιδιόρθωση μεμβρανών Nature Immunology 2009, Nature Reviews Microbiology, 2010, Mucosal Immunol. 2011, 4(3): 279

Απόπτωση Mucosal Immunol. 2011, 4(3): 279

Mucosal Immunol. 2011, 4(3): 279, J Clin Invest 2015; 125(2):752

Αυτοφαγία Μηχανισμός εσωτερικής αποδόμησης και ανακύκλωσης των διαφόρων κυτταρικών συστατικών (ομοιόσταση) Καταστροφή ενδοκυττάριων μικροοργανισμών (Μtb) Παροχή πεπτιδίων στο MHC-II Ρύθμιση φλεγμονής (αναδόμηση κυτταροκινών, πρόληψη συσσώρευσης καταστραμμένων μιτοχονδρίων) Semin Immunol 2014; 26(6):

Αυτοφαγία J. Cell Biol. Vol. 189 No –935

Αυτοφαγία

Ενεργοποίηση αυτοφαγίας Ασιτία Υποξία Ακραίες διαταραχές θερμοκρασίας και PH Οξειδωτικό στρες Απουσία παράγοντα ανάπτυξης (GF) Λοιμώξεις

Στάδια αυτοφαγίας Future Microbiol. 2008; 3(5): 517–524

Μόρια κλειδιά στην αυτοφαγία Curr Opin Microbiol. 2013; 16(3): 355–365

Aυτοφαγία επί μολύνσεως με Mtb Curr Opin Microbiol. 2013; 16(3): 355–365

Kαταστροφή του Mtb επί αυτοφαγίας Ισχυρή αντιμυκοβακτηριδιακή ικανότητα αυτολυσοσωμάτων Έκθεση σε αντι-Mtb πεπτίδια Καθελιθισίνη (στα λυσοσώματα) Κρυπτίδες (από αυτοφαγική κυτταροπλασματική πρωτεόλυση) Υποβοηθητικά μόρια στοιχεία ( DRAM1, Ubiquitin, D3)

DRAM1 και αυτοφαγία Mtb Cell Host Microbe. 2014; 15(6):753–767

DRAM1 και αυτοφαγία Mtb Autophagy 2014; 10:12,

Ubiquitin και αυτοφαγία Curr Opin Microbiol. 2013; 16(3): 355–365

Βιταμίνη D υ Σήμα από TLR2/1 (LpqH) …  VD3 1A υδροξυλάση Μετατροπή calcifediol σε calcitriol Calcitriol + VDR: προαγωγή αυτοφαγίας Calcidriol +ΙFN-γ : προαγωγή αυτοφαγίας, πρόσληψης και καταστροφής του Mtb Calcitriol: τροποποίηση λιπών φαγοσώματος αναστολή PPARγ, αναστολή συσσώρευσης σταγονιδίων λίπους Semin Immunol 2014; 26(6):

Βιταμίνη D Μακροφάγα διαβητικών με χαμηλή D3 (ex vivo) μειωμένη αντίσταση στο Mtb βελτίωση με προσθήκη D3 Ασθενείς με ΤΒ βελτίωση εκβάσεων με συμπλήρωμα D3 μόνον επί πολυμορφισμού Taq I VDR Semin Immunol 2014; 26(6):

Αυτοφαγία και Mtb Curr Opin Microbiol. 2013; 16(3): 355–365

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις Επίταση Ενδογενών μηχανισμών αντιμετώπισης του Mtb Αποτελεσματικότητας των αντι-ΤΒ φαρμάκων

Αυτοφαγία-νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις ΙΝΗ, PZA ROS Nitazoxanite, tizoxanite αναστολή mTORC1, ισχυρότερη της rapamysin, δράση σε αναπτυσσόμενα και μη Mtb Συμπλήρωμα βιταμίνης D μόνο σε πολυμορφισμό του TagIVDR

Αυτοφαγία-νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις Gefinib (αναστολέας EGFR) Fluoxetine (αναστολέας επανάκτησης σεροτονίνης) Αυτοφαγία, περιορισμός ανάπτυξης Mtb Statins Αυτοφαγία, μείωση θρεπτικού λίπους ενίσχυση δράσεως ΙΝΗ, RF, PZA JID 2014:209, PLOS Pathogens 2014; 10 (2): e

Nέες θεραπευτικές προσεγγίσεις Journal of Translational Medicine (2015) 13:83

Λεμφοκύτταρα κυψελιδικού χώρου Clinical and Developmental Immunology,2012; Article ID

Εισπνεόμενη ανοσοποίηση Eur Respir Rev 2015; 24: 356–360

Mtb και ξενιστής SCIENTIFIC REPORTS | 3 :2302 |DOI: /srep02302

Mtb και ξενιστής (αριθμός πρωτεϊνών και διεργασίες) SCIENTIFIC REPORTS | 3 :2302 |DOI: /srep02302

Mtb και ξενιστής (ένταση διεργασίων) SCIENTIFIC REPORTS | 3 :2302 |DOI: /srep02302

Ανοσολογία Φυματίωσης …………Ουκ έστι τέλος……….