ΣΥΓΧΡΟΝΟΙ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ν. Καβαντζάς, Αναπλ. Καθηγητής ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Α’ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ Διευθυντής: Καθηγητής Ε. ΠΑΤΣΟΥΡΗΣ

ΟΙ ΠΛΕΟΝ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ακανθοκυτταρικό Καρκίνωμα Ακανθοκυτταρικό Καρκίνωμα Αδενοκαρκίνωμα (εδώ υπάγεται και το βρογχιολοκυψελιδικό καρκίνωμα) Αδενοκαρκίνωμα (εδώ υπάγεται και το βρογχιολοκυψελιδικό καρκίνωμα) Αδενοπλακώδες καρκίνωμα Αδενοπλακώδες καρκίνωμα Μικροκυτταρικό καρκίνωμα Μικροκυτταρικό καρκίνωμα

ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΩΝ NSCLC ΚΑΙ SCLC Μη Μικροκυτταρικά Καρκινώματα (NSCLC) Μικροκυτταρικά Καρκινώματα (SCLC) Kυψελιδικό/βρογχιολο- κυψελιδικό κύτταρο Επιθηλιακά κύτταρα βρόγχων Μετάλλαξη kras Απενεργοποίηση του FHIT/RASSF1/ SEMA3B(3p) Απενεργοποίηση του ΙΝΚ4 Άτυπη αδενωματώδης υπερπλασία Μετάλλαξη ΤΡ53 Πρωτοπαθές αδενοκαρκίνωμα Μεταστατικό Αδενοκαρκίνωμα Ενεργοποίηση του ΤΡ63 Μετάλλαξη του ΤΡ53 Πλακώδης Μετάπλαση / Δυσπλασία Ενεργοποίηση του CCDN1 Πρωτοπαθές ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα Πολλαπλές απώλειες ετεροζυγωτίας (2q, qq, 18q, 22q) Mεταστατικό Ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα Επιθηλιακό κύτταρο με νευροενδοκρινικά χαρακτηριστικά Απενεργοποίηση του FHIT/RASSF1/ SEMA3B (3p) Απενεργοποίηση του RB ? Μετάλλαξη ΤΡ53, πολλαπλές απώλειες ετεροζυγωτίας, 5q, 22q Πρωτοπαθές μικροκυτταρικό καρκίνωμα Mεταστατικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα Ενίσχυση ΜΥC1

ΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Διαδοχικές μοριακές μεταβολές κατά τη διάρκεια της πολυσταδιακής παθογένεσής του

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (1) Κυριότερα Ανοσοϊστοχημικά Αντισώματα που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση των κακοήθων όγκων πνεύμονα (καρκινωμάτων) και υπεζωκότα (μεσοθηλιωμάτων) Κερατίνη 7 και Κερατίνη 20 (CK7/CK20) Κερατίνη 7 και Κερατίνη 20 (CK7/CK20) Κερατίνες 5 και 6 (CK5/6) Κερατίνες 5 και 6 (CK5/6) Καλρετινίνη Καλρετινίνη Ber-Ep4 Ber-Ep4 Θυρεοειδικός μεταγραφικός παράγοντας -1 (TTF-1) Θυρεοειδικός μεταγραφικός παράγοντας -1 (TTF-1) Χρωμογρανίνη, συναπτοφυσίνη Χρωμογρανίνη, συναπτοφυσίνη

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (2) Κερατίνη 7 Πολυπεπτίδιο 54-kDa που εκφράζεται στο κυλινδρικό και αδενικό επιθήλιο του πνεύμονα Κερατίνη 20 Πολυπεπτίδιο 46-kDa που εκφράζεται κυρίως στο αδενικό επιθήλιο του παχέος εντέρου Συνδυασμός CK7/CK20 Διαφορική Διάγνωση Πρωτοπαθών αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα (CK7+/CK20-) από μεταστατικά αδενοκαρκινώματα στον πνεύμονα κυρίως από παχύ έντερο, ωοθήκες, αποχετευτική μοίρα ουροποιητικού (CK7-/CK20+)

Κερατίνες 5 και 6 (CK5/6) Κερατίνη 5 Πολυπεπτίδιο 58-kDa που εκφράζεται στο πλακώδες επιθήλιο (βασική, ενδιάμεση και επιφανειακή στιβάδα) και στο μεσοθήλιο Κερατίνη 6 Πολυπεπτίδιο 56-kDa που εκφράζεται στο υπερπλαστικό πλακώδες επιθήλιο Συνδυασμός CK5/6 Διαφορική διάγνωση αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα (CK5/6-) από κακοήθη μεσοθηλιώματα υπεζωκότα (CK5/6+) καθώς και από ακανθοκυτταρικά καρκινώματα (CK5/6+) ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (3)

Kαλρετινίνη Πρωτεΐνη συνδεδεμένη με ασβέστιο 29-kDa που εκφράζεται στα φυσιολογικά και αντιδραστικά μεσοθηλιακά κύτταρα όλων των ορογόνων μεμβρανών (π.χ. υπεζωκότα) Πρωτεΐνη συνδεδεμένη με ασβέστιο 29-kDa που εκφράζεται στα φυσιολογικά και αντιδραστικά μεσοθηλιακά κύτταρα όλων των ορογόνων μεμβρανών (π.χ. υπεζωκότα) Διαφορική Διάγνωση κακοήθων μεσοθηλιωμάτων υπεζωκότα (Καλρετινίνη +) από καρκινώματα πνεύμονα (Καλρετινίνη -) ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (4)

Ber-EP4  Μονοκλωνικό αντίσωμα που αντιδρά με δυο γλυκοπρωτεΐνες οι οποίες βρίσκονται στην επιφάνεια και το κυτταρόπλασμα όλων των επιθηλιακών κυττάρων εκτός από τα κύτταρα των επιφανειακών στιβάδων του πλακώδους επιθηλίου και από τα ηπατοκύτταρα. Ber-EP4  Μονοκλωνικό αντίσωμα που αντιδρά με δυο γλυκοπρωτεΐνες οι οποίες βρίσκονται στην επιφάνεια και το κυτταρόπλασμα όλων των επιθηλιακών κυττάρων εκτός από τα κύτταρα των επιφανειακών στιβάδων του πλακώδους επιθηλίου και από τα ηπατοκύτταρα. Διαφορική διάγνωση  αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα (Ber-EP4+) από κακοήθη μεσοθηλιώματα υπεζωκότα (Ber-EP4 -) Διαφορική διάγνωση  αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα (Ber-EP4+) από κακοήθη μεσοθηλιώματα υπεζωκότα (Ber-EP4 -) ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (5)

Θυρεοειδικός μεταγραφικός παράγοντας -1 (TTF- 1)  Πολυπεπτίδιο από 371 αμινοξέα που εκφράζεται στα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και στα κύτταρα Clara των πνευμονικών κυψελίδων Θυρεοειδικός μεταγραφικός παράγοντας -1 (TTF- 1)  Πολυπεπτίδιο από 371 αμινοξέα που εκφράζεται στα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και στα κύτταρα Clara των πνευμονικών κυψελίδων Διαφορική διάγνωση  Μεταξύ διαφόρων υποτύπων αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα καθώς και πρωτοπαθών όγκων πνεύμονα, κυρίως αδενοκαρκινωμάτων, (TTF -1+) από διάφορα μεταστατικά νεοπλάσματα (TTF -1-). Eπίσης ο TTF-1 εκφράζεται στο 90% των μικροκυτταρικών καρκινωμάτων πνεύμονα. Διαφορική διάγνωση  Μεταξύ διαφόρων υποτύπων αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα καθώς και πρωτοπαθών όγκων πνεύμονα, κυρίως αδενοκαρκινωμάτων, (TTF -1+) από διάφορα μεταστατικά νεοπλάσματα (TTF -1-). Eπίσης ο TTF-1 εκφράζεται στο 90% των μικροκυτταρικών καρκινωμάτων πνεύμονα. ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (6)

Χρωμογρανίνη  όξινη γλυκοπρωτεΐνη που ανευρίσκεται πρωτίστως στα εκκριτικά κοκκία των νευροενδοκρινικών κυττάρων Χρωμογρανίνη  όξινη γλυκοπρωτεΐνη που ανευρίσκεται πρωτίστως στα εκκριτικά κοκκία των νευροενδοκρινικών κυττάρων Συναπτοφυσίνη  Μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη συνδεδεμένη με ασβέστιο που ανευρίσκεται στα συναπτικά κυστίδια των νευρώνων και σε πολλά νευροενδοκρινικά κύτταρα Συναπτοφυσίνη  Μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη συνδεδεμένη με ασβέστιο που ανευρίσκεται στα συναπτικά κυστίδια των νευρώνων και σε πολλά νευροενδοκρινικά κύτταρα  Η χρωμογρανίνη εκφράζεται στο 84% και η συναπτοφυσίνη στο 58% των μικροκυτταρικών καρκινωμάτων πνεύμονα ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (7)

Η Μοριακή Βιολογία στη διάγνωση και στη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα με επικέντρωση στα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα (NSCLC) Παράγοντες που μπορούν να αναστείλουν τους υποδοχείς του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) (Gefitinib, Erlotinib)

Aπό τι εξαρτάται η αποτελεσματικότητα των TKIs στα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα; Μοριακοί παράγοντες που πιθανώς συνδέονται με καλύτερη έκβαση μετά από χορήγηση EGFR ΤKIs EGFR mutations Exon 19 deletions Exon 21 L858R point mutations Others? High EGFR gene copy number EGFR amplification Chromosome 7 polysomy EGFR protein expression? p-AKT Low if EGFR wild-type High if EGFR mutation PTEN expression TR53 mutation High erbB2 gene copy number? High erbB3 gene copy number? E-cadherin-positive Μοριακοί παράγοντες που πιθανώς συνδέονται με αυξημένη αντίσταση μετά από χορήγηση EGFR ΤKIs EGFR T790M mutations erbB2 mutation? KRAS mutation p-ERK? Epithelial to mesenchymal transition Mesenchymal phenotype Epithelial membrane protein-1 MET amplification

EΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ ΤΟΥ EGFR ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ EGFR TKIs 70% των NSCLC εκφράζουν ανοσοϊστοχημικά την πρωτεΐνη του EGFR, με συχνότερα τα ακανθοκυτταρικά καρκινώματα (58%) παρά τα αδενοκαρκινώματα (38%) 70% των NSCLC εκφράζουν ανοσοϊστοχημικά την πρωτεΐνη του EGFR, με συχνότερα τα ακανθοκυτταρικά καρκινώματα (58%) παρά τα αδενοκαρκινώματα (38%) Η έκφραση της πρωτεΐνης του EGFR μάλλον σχετίζεται με καλύτερη έκβαση των ασθενών με NSCLC μετά από χορήγηση των EGFR TKIs Η έκφραση της πρωτεΐνης του EGFR μάλλον σχετίζεται με καλύτερη έκβαση των ασθενών με NSCLC μετά από χορήγηση των EGFR TKIs Κατά μέσο όρο από διάφορες μελέτες περίπου το 12% των ασθενών με EGFR(+) καρκινώματα απαντούν μετά από χορήγηση EGFR TKIs σε σύγκριση με το 4% των ασθενών με EGFR(-) καρκινώματα πνεύμονα αντίστοιχα Κατά μέσο όρο από διάφορες μελέτες περίπου το 12% των ασθενών με EGFR(+) καρκινώματα απαντούν μετά από χορήγηση EGFR TKIs σε σύγκριση με το 4% των ασθενών με EGFR(-) καρκινώματα πνεύμονα αντίστοιχα

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΤΟΥ KRAS ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ EGFR TKIs 8-23% των ασθενών με NSCLC εμφανίζουν μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS 8-23% των ασθενών με NSCLC εμφανίζουν μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS NSCLC με μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS είναι γενικά ανθεκτικά στους EGFR TKIs NSCLC με μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS είναι γενικά ανθεκτικά στους EGFR TKIs

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ p-AKT, PTEN loss, p-ERK KAI p53 ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ EGFR TKIs Περίπου 28-41% των NSCLC είναι ανοσοϊστοχημικά p- ΑΚΤ(+) και 32% εμφανίζουν μειωμένη έκφραση του ΡΤΕΝ Περίπου 28-41% των NSCLC είναι ανοσοϊστοχημικά p- ΑΚΤ(+) και 32% εμφανίζουν μειωμένη έκφραση του ΡΤΕΝ Αρκετές μελέτες δείχνουν πως η ανοσοϊστοχημική έκφραση αμφοτέρων (του p-ΑΚΤ και του ΡΤΕΝ) σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση σε ασθενείς μετά από χορήγηση EGFR TKIs Αρκετές μελέτες δείχνουν πως η ανοσοϊστοχημική έκφραση αμφοτέρων (του p-ΑΚΤ και του ΡΤΕΝ) σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση σε ασθενείς μετά από χορήγηση EGFR TKIs Περίπου 64% των NSCLC εμφανίζουν θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση στο p-ERΚ, ενώ ασθενείς με p- ΕRK θετική έκφραση εμφανίζουν μειωμένη απάντηση στους EGFR TKIs (16% έναντι 36%) Περίπου 64% των NSCLC εμφανίζουν θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση στο p-ERΚ, ενώ ασθενείς με p- ΕRK θετική έκφραση εμφανίζουν μειωμένη απάντηση στους EGFR TKIs (16% έναντι 36%) Μεταλλάξεις του p53 παρατηρήθηκαν στο 33% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση EGFR TKIs σε σχέση με το 14% που δεν ανταποκρίθηκαν Μεταλλάξεις του p53 παρατηρήθηκαν στο 33% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση EGFR TKIs σε σχέση με το 14% που δεν ανταποκρίθηκαν

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΤΟΥ erbB2 ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ EGFR TKIs 7-50% των NSCLC εμφανίζουν θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης του erbB2 7-50% των NSCLC εμφανίζουν θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης του erbB2 Ανοσοϊστοχημική έκφραση του erbB2 σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση των ασθενών με NSCLC Ανοσοϊστοχημική έκφραση του erbB2 σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση των ασθενών με NSCLC

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Στην καθημερινή παθολογοανατομική πράξη οι δείκτες που είναι περισσότερο αποδεκτοί επί του παρόντος με βάση της υπάρχουσες κλινικοεργαστηριακές μελέτες είναι: Για τη διάγνωση / διαφορική διάγνωση των πρωτοπαθών και μεταστατικών καρκινωμάτων του πνεύμονα. Ανοσοϊστοχημικοί δείκτες: CK7 και CK20, CK 5/6, καλρετινίνη, Ber-ΕΡ4, TTF-1, χρωμογρανίνη και συναπτοφυσίνη Για τη διάγνωση / διαφορική διάγνωση των πρωτοπαθών και μεταστατικών καρκινωμάτων του πνεύμονα. Ανοσοϊστοχημικοί δείκτες: CK7 και CK20, CK 5/6, καλρετινίνη, Ber-ΕΡ4, TTF-1, χρωμογρανίνη και συναπτοφυσίνη Για τη στοχευμένη θεραπεία των καρκινωμάτων του πνεύμονα. Ανοσοϊστοχημικοί δείκτες: H πρωτεΐνη του EGFR Μοριακός δείκτης: Ανίχνευση των μεταλλάξεων του γονιδίου KRAS Για τη στοχευμένη θεραπεία των καρκινωμάτων του πνεύμονα. Ανοσοϊστοχημικοί δείκτες: H πρωτεΐνη του EGFR Μοριακός δείκτης: Ανίχνευση των μεταλλάξεων του γονιδίου KRAS

Eυχαριστώ