Νοσήματα από αυξημένη IgG4 Παρασκευή Β. Βούλγαρη Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Ορισμός Νοσήματα από αυξημένη IgG4 (IgG4-related diseases) ή σύνδρομο IgG4 είναι μία νέα κλινική οντότητα, ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη IgG4, και διήθηση ιστών από πλασματοκύτταρα που παράγουν IgG4+ (λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή) Υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις από 2 ή > όργανα ταυτόχρονα ή διαδοχικά, σπάνια 1 όργανο Hamano H, et al. NEJM 2001;344:732-8 Kamisawa T, et al. J Gastroenterol 2003;38:982-4 Zen Y, et al. Am J Surg Pathol 2004;28:1193-203 Nishimori I. J Gastroenterol 2007;42:6-8 Fragoulis G. J Rheumatol 2010;1369-70

Ονοματολογία συνδρόμου IgG4 IgG4 positive multiorgan lymphoproliferative syndrome ή IgG4 θετικό πολυοργανικό λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο IgG4-related systemic sclerosing disease: συστηματική σκληρυντική νόσος σχετιζόμενη με IgG4 IgG4-related autoimmune disease: αυτοάνοσο νόσημα σχετιζόμενο με IgG4 Multifocal idiopathic fibrosclerosis: πολυεστιακή ιδιοπαθής ινωδοσκλήρυνση IgG4-related plasmacytic disease: πλασματοκυτταρική νόσος σχετιζόμενη με IgG4

Σύνδρομο IgG4 Περιλαμβάνει: Νόσος του Mikulicz, όγκος του Kuttner ή σκληρυντική σιαλαδενίτιδα Σκληρυντική δακρυοαδενίτιδα Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα Σκληρυντική παγκρεατίτιδα Σκληρυντική χολαγγειίτιδα Φλεγμονώδης ψευδοόγκος του πνεύμονα, ήπατος, μαστού Φλεγμονώδες αορτικό ανεύρυσμα Ογκόμορφες βλάβες των στεφανιαίων αρτηριών Διάμεση πνευμονίτιδα Οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση και ίνωση μεσοθωρακίου Σωληναροδιάμεση νεφρίτιδα Αυτοάνοση υποφυσιίτιδα Πολυεστιακή ιδιοπαθής ινωδοσκλήρυνση Άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις σε πολλαπλά όργανα (π.χ. προστάτη, λεμφαδένες) Θυρεοειδίτιδα Riedel Kamisawa T, et al. J Gastroenterol 2003;38:982-4 Zen Y. Am J Surg Pathol 2004;28:1193-203 Zen Y. Am J Surg Pathol 2005;29:275-8 Zen Y. Hum Pathol 2006;37:239-43 Saeki T. Clin Exp Nephrol 2007;11:168-73 Chenk W. Am J Surg Pathol 2007;31:643-5 Kitagawa S. Am J Surg Pathol 2005;29:783-91 Kasashima S. Am J Surg Pathol 2008;32:197-204 Matsumoto Y. Hum Pathol 2008;39:275-80 Chenk W. Am J Surg Pathol 2008;32:671-8

Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

Ανοσοσφαιρίνη IgG 70-75% ανοσοσφαιρινών ορού Έχει 2 δισουλφιδικούς δεσμούς στην ελαφρά και 4 στη βαριά αλυσίδα Διάσπαση με παπαΐνη σε Fab και Fc ενώ με πεψίνη τη διασπά σε Fab’ και αδρανή πεπτίδια Είναι η μόνη ανοσοσφαιρίνη που διέρχεται τον πλακούντα

Η κοινή βασική δομική μονάδα του μορίου των ανοσοσφαιρινών NH3- NH3- NH3- NH3- VH VH VL Περιοχή μεταστροφής VL Ελαφρά αλυσίδα (κ ή λ) Σύνδεση με το αντιγόνο CH Αρθρωτή περιοχή CH CL CL – s – s – – s – s – – s – s – – s – s – Σημείο δράσης παπαΐνης Βιολογική δράση CH CH Σημείο δράσης πεψίνης Βαριά αλυσίδα (μ, γ, α, δ ή ε) COO- COO-

Υποτάξεις της IgG Συγκέντρωση IgG: 500-1500 mg/dl

Ανοσοσφαιρίνη IgG Disulfide linkages of the human IgG immunoglobin subclasses

Βιολογικές λειτουργίες υποτάξεων IgG Όλες οι υποτάξεις σημαντικές για οψωνοποίηση IgG1, 2( ασθενώς) 3 ενεργοποιούν κλασική οδό συμπληρώματος Η Fc περιοχή έχει διαφορετική συγγένεια για FcγR – σημαντικό στη φαγοκυττάρωση. IgG1, 3 συνδέονται πιο αποτελεσματικά συγκριτικά με IgG2, 4 Ευελιξία αρθρωτής περιοχής: IgG3>IgG1>IgG4>IgG2

Nirula A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:119-24

Θέση δέσμευσης αντιγόνου Μεταβλητή περιοχή VL CL Βαριά αλυσίδα (450 residues) VH CH2 CH3 CH1 Θέση δέσμευσης αντιγόνου Αρθρωτή περιοχή Ελαφρά αλυσίδα (212 residues) IgG4: Διαφορές αμινοξέων στη CH2 περιοχή, Ρ331S για δέσμευση με C1q, L234F και P331S για δέσμευση με Fc υποδοχέα

Ρόλος των υποτάξεων IgG στις λοιμώξεις Η απάντηση σε πρωτεϊνικά και ιικά αντιγόνα είναι IgG1 και IgG3 Σε χρόνιο αντιγονικό ερεθισμό έχουμε IgG4 όπως και σε λοιμώξεις από παράσιτα (π.χ. σχιστοσωμίαση, φιλαρίαση)

Ιστορική αναδρομή του συνδρόμου IgG4 (Ι) 1888-1892 ο Johann von Mikulicz-Radecki παρουσίασε ένα άνδρα με συμμετρική διόγκωση δακρυϊκών, υπογνάθιων και παρωτιδικών αδένων άγνωστης αιτιολογίας Ιστολογικά οι διογκωμένοι αδένες είχαν έντονη μονοπυρηνική κυτταρική διήθηση. Ονομάστηκε νόσος Miculicz (MD) Mikulicz J Stuttgard: Beirtz Chir Fesrschr J Theodor Billroth 1892;610-30

Ιστορική αναδρομή του συνδρόμου IgG4 (ΙΙ) 1953 Morgan και συν. μελέτησαν 18 ασθενείς με MD και είπαν ότι η MD δεν είναι διαφορετική κλινικά και παθολογοανατομικά αλλά εκδήλωση του συνδρόμου Sjogren (SS) 1960-2006 στην Ιαπωνία μελετήθηκαν πάνω από 20 περιπτώσεις MD και ανακοινώθηκαν διαφορές MD και SS 2008 η ερευνητική ομάδα του πολυοργανικού λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου με IgG4+ [IgG4+ multiorgan lymphoproliferative syndrome (MOLPS)/MD] θέσπισε κριτήρια για το IgG4+ MD, θέτοντας τη βάση για την επωνυμία του συνδρόμου IgG4+ καθώς η MD συσχετίζεται με άλλες καταστάσεις, πχ αυτοάνοση παγκρετίτιδα, αυτοάνοση υποφυσιίτιδα, κλπ Morgan WS, et al. Am J Pathol 1953;29:471-503 Tsubota K. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:1666-73 Tsubota K. Clin Exp Immunol 2002;129:177-82 Yamamoto M. Scand J Rheumatol 2004;33:432-3 Shimoyama K. Mod Rheumatol 2006;16:176-82 Yamamoto M. Scand J Rheumatol 2006;35:410-1 Yamamoto M. Mod Rheumatol 2006;16:335-40

Επιδημιολογικά δεδομένα για το IgG4-RSD Υπάρχουν λίγα στοιχεία Προσβάλλει ηλικιωμένους άνδρες με μέση ηλικία 58-69 έτη Αναλογία ανδρών/γυναικών για την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα είναι 5/1 Υπάρχουν αυξημένα επίπεδα IgG4 (25 φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο) - Ευαισθησία για τη διάγνωση: 68-95% Συχνά ιστορικό άσθματος, εκζέματος, ατοπίας Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (Ι) Σπάνια γενικά συμπτώματα: πυρετός, απώλεια βάρους Ογκόμορφη διόγκωση, εκτεταμένη ίνωση οργάνων Πάγκρεας: αποφρακτικός ίκτερος χωρίς πόνο, περιστασιακά διαταραχή ενδοκρινούς (66%), εξωκρινούς λειτουργίας παγκρέατος, εξωπαγκρεατικές βλάβες (σκληρυντική χολαγγειίτιδα 74-88%, σκληρυντική σιελαδενίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή στένωση και λεμφαδενοπάθεια). Ακτινολογικά ευρήματα: ανώμαλη στένωση του κύριου παγκρεατικού πόρου και διόγκωση παγκρέατος Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (ΙΙ) Χοληδόχος πόρος: σκληρυντική χολαγγειίτιδα: αποφρακτικός ίκτερος, απώλεια βάρους, ήπια κοιλιακή ευαισθησία. ΔΔ ΠΣΧ προσβολή εγγύς χοληδόχου πόρου ή ενδοηπατικές στενώσεις, πολυεστιακές, αυτόματη λύση, απάντηση σε γλυκοκορτικοειδή Ήπαρ: Πέντε τύποι ιστολογικής προσβολής: 1. Πυλαία φλεγμονή με ή χωρίς ηπατίτιδα 2. Αποφρακτικά στοιχεία μεγάλων χοληδόχων πόρων 3. Πυλαία σκλήρυνση 4. Λοβώδης ηπατίτιδα 5. Σωληνοειδής χολόσταση Προσβολή χοληδόχου κύστης, εξωτοιχωματική λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Αντιδραστικοί οζώδεις ινώδεις ψευδο-όγκοι στο ΓΝΣ (ΑΟΙΨ) Αντιδραστικοί οζώδεις ινώδεις ψευδο-όγκοι στο ΓΝΣ (ΑΟΙΨ) Περιγράφηκε σειρά 4 ασθενών με ΑΟΙΨ με ιστολογικά ευρήματα συμβατά με IgG4-RD Πιθανά αποτελούν μέρος του IgG4-RD ιδιαίτερα αν υπάρχουν και ιστολογικά ευρήματα σε άλλα όργανα Chetty R, et al. Pathology 2011;43:31-5

Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (ΙΙΙ) Γαστρεντερικός σωλήνας: λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση εντέρου και στομάχου με IgG4 κύρια σε ασθενείς με χρόνια ενεργή γαστρίτιδα από H-pylori ή ΜΣΑΦ Σιελογόνοι και δακρυϊκοί αδένες: χρόνια σκληρυντική σιελαδενίτιδα (όγκος Kuttner). Διόγκωση παρωτιδικών σιελογόνων αδένων και δακρυϊκών (νόσος Mikulicz) Οφθαλμικός κόγχος: χρόνια σκληρυντική δακρυοαδενίτιδα και φλεγμονώδης ψευδοόγκος του κόγχου (προσβολή δακρυϊκού αδένα, μυών και άλλων στοιχείων του κόγχου). ΔΔ λέμφωμα (μονοκλωνικότητα), κακοήθειες, Wegener Οπισθοπεριτοναϊκός χώρος και μεσεντέριο: χρόνια φλεγμονή και ίνωση με παγίδευση ουρητήρων – απόφραξη, πόνος, σκληρυντική μεσεντερίτιδα Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Ιδιοπαθής φλεγμονή οφθαλμικού κόγχου (ΙΦΟ) Μάζα σε οφθαλμικό κόγχο ή εξαρτήματα: οφθαλμικός μύς, σύστημα δακρυϊκό, οπτικό νεύρο ή σκληρό με συχνή διάγνωση: ΙΦΟ ή αντιδραστική λεμφοειδής υπερπλασία Μελέτη Kubota σε ασθενείς με φλεγμονώδεις οφθαλμικές βλάβες έδειξε ότι 42% (10/24) είχαν IgG4-RD 7/10 είχαν και λεμφαδενοπάθεια, σιελοαδενίτιδα και αυτοάνοση παγκρεατίτιδα Μελέτη Plaza: έδειξε 52% ασθενών με διάγνωση ΙΦΟ είχαν IgG-RD - 45% από αυτούς είχαν και άλλα όργανα: παρωτίδα, πάγκρεας, ήπαρ, χοληφόρα, λεμφαδένες Kubota T, et al. Arch Ophthalmol 2010;128:577-84 Plaza JA, et al. Arch Ophthalmol 2011;129:421-8

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (ΙV) Αορτή: αορτίτιδα κοιλιακής, θωρακικής αορτής, σχηματισμός ανευρυσμάτων Θυρεοειδής: υποθυρεοειδισμός, Hashimoto θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα Riedel Μαστός: φλεγμονώδης ψευδοόγκος, σκληρυντική μαστίτιδα Πνεύμονας: οζίδια ασυμπτωματικά, διηθήματα. Κλινικά: βήχας, αιμόπτυση, δύσπνοια, πλευριτική συλλογή. Σπανιότερα φλεγμονώδης ψευδοόγκος και διάμεση πνευμονίτιδα Νεφροί: φλεγμονώδης ψευδοόγκος, διάχυτη σωληναροδιάμεση λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση, ίνωση διάμεσου ιστού. Κλινικά: πρωτεϊνουρία, αιματουρία, μείωση νεφρικής λειτουργίας Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (V) Υπόφυση: υποϋποφυσισμός, διόγκωση υπόφυσης και μίσχου Μήνιγγες: παχυμηνιγγίτιδα. Κλινικά: μυελοπάθεια, παραλύσεις κρανιακών νεύρων Προστάτης: προστατίτιδα με ίνωση και λεμφοκυτταρική διήθηση Δέρμα: ερυθηματώδεις βλατίδες ή πλάκες στο πρόσωπο και στην κεφαλή με λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση, ίνωση. ΔΔ λέμφωμα Λεμφαδένες: λεμφαδενοπάθεια γενικευμένη. ΔΔ λέμφωμα, σαρκοείδωση, Castelman, κακοήθειες Περικάρδιο: περιοριστική περικαρδίτιδα Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Διαφορές MD και SS Η MD συμβαίνει σε άνδρες και γυναίκες, ενώ το SS κύρια σε γυναίκες Οι ασθενείς με MD έχουν σημαντική διόγκωση των δακρυικών και σιελογόνων αδένων αλλά σχετικά ήπια ξηροστομία και ξηροφθαλμία Οι ασθενείς με MD έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο FasL Συχνότερα η MD συνοδεύεται με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα ↑ επίπεδα ορού IgG4+ και διήθηση των ιστών με πλασματοκύτταρα IgG+ Καλύτερη απάντηση στα γλυκοκορτικοειδή σε ασθενείς με MD vs SS

Masaki Y, et al. J Rheumatol 2010;37:1380-5

Masaki Y, et al. J Rheumatol 2010;37:1380-5

Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (ΑΙΡ) και IgG4 (Ι) Πρωτοπεριγράφηκε το 1961 από Sarles και συν. Χαρακτηρίζεται από επεισόδια κοιλιακού πόνου, ίκτερου, ακανόνιστη στένωση παγκρεατικού πόρου και οίδημα του παγκρεατικού παρεγχύματος Επιπολασμός 0,82/100.000 Kawaguchi και συν. περιέγραψαν περιπτώσεις επιπλεγμένες με προσβολή του κοινού χοληδόχου πόρου, χοληδόχου κύστης, σιελογόνων αδένων με παρόμοια ιστολογικά ευρήματα υπονοώντας συστηματική διαταραχή Yoshida και συν. περιέγραψαν ΑΙΡ με ↑ γ-σφαιρίνες, RF+, ANA +, λεμφοκυτταρική διήθηση παγκρεατικού ιστού και άλλα συμπτώματα (πχ sicca complex) με καλή ανταπόκριση στα στεροειδή Sarles H. Am J Dig Dis 1961;6:688-98 Kawaguchi K. Hum Pathol 1999;22:387-95 Yoshida K. Dig Dis Sci 1995;40:1561-8

Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (ΑΙΡ) και IgG4 (ΙI) 2001 Hamano και συν. ↑ IgG4+ στον ορό σε σκληρυντική παγκρεατίτιδα Σήμερα ΑΙΡ συσχετίζεται με σιαλαδενίτιδα και χολαγγειίτιδα και είναι ξεχωριστή από SS και ΠΧΚ Μαζική διήθηση πλασματοκυτταρική IgG4+ στον παγκρεατικό ιστό Επίσης διάμεση ίνωση, αποφρακτική φλεβίτιδα παγκρέατος Εξωπαγκρεατικές βλάβες σε 28 ασθενείς με ΑΙΡ: σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ενδοηπατική Ν=3, εξωηπατική Ν=21), οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση Ν=3, σκληρυντική σιελοαδενίτιδα Ν=4, διόγκωση δακρυϊκών αδένων Ν=1 και λεμφαδενοπάθεια (κοιλιακή Ν=5, αυχενική Ν=4) Διαγνωστικά κριτήρια ΑΙΡ έχουν προταθεί Hamano H. N Engl J Med 2001;344:732-5 Kamisawa T. J Gastroenterol 2003;38:982-4 Kamisawa T. Intern Med 2006;125:26 Charis ST. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1010-6 Otshki M. J Gastroenterol 2008;43:403-8

Πολυεστιακή ινωδοσκλήρυνση (multifocal fibrosclerosis) (Ι) Περιγράφηκε από Comings και συν. – Φαίνεται ότι έχει κοινή αιτιολογία με ΑΙΡ ΑΙΡ και εξωηπατικές βλάβες (χοληφόρα, οπισθοπεριτοναϊκός ιστός, σιελογόνος αδένας, χοληδόχος κύστη, πυλαία περιοχή, γαστρικός βλεννογόνος, βλεννογόνος εντέρου, μυελός οστών, λεμφαδένες) αποτελούν συστηματική νόσο σχετιζόμενη με IgG4 σκληρυντική νόσο Είναι υπερπλαστική συστηματική διαταραχή με πολλαπλές εκδηλώσεις: σκληρυντική χολαγγειίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, ίνωση σιελογόνων αδένων, ινωτικός ψευδοόγκος του κόγχου και θυρεοειδίτιδα Riedel Ιστολογικά: ινωτική διεργασία που διηθεί τα αγγεία, λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα IgG4+ παρόμοια με ΑΙΡ Coming DE. Ann Intern Med 1967;66:884-92 Kawaguchi K. Hum Pathol 1999;22:387-95

Σκληρυντική μεσεντερίτιδα Σπάνια νόσος Προσβάλλει κυρίως λεπτό έντερο Ιστολογικά: λιποδυστροφία, χρόνια φλεγμονή και ίνωση Συσχετίζεται με προηγούμενο χειρουργείο στην κοιλιά συνυπάρχουσα κακοήθεια και αυτοάνοσα νοσήματα Υποκατηγορία ασθενών είχαν διαταραχή που θυμίζει IgG4-RD Akram S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:589-96 Chen TS, Montgomery EA. J Clin Pathol 2008;61:1093-7

Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (ΣΝ) 4 περιπτώσεις έχουν περιγραφεί μεμβρανώδους ΣΝ σχετιζόμενης με IgG4 με συνύπαρξη σωληνοδιάμεσης νόσου Watson SJ, et al. Am J Surg Pathol 2006;30:1472-7 Saeki T, et al. Kidney Int 2010;78:1016-23 Cravedi P, et al. Am J Kidney Dis 2011;58:272-5 Fervenza FC, et al. Am J Kidney Dis 2011;58:320-4

Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

Εργαστηριακά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD Μέτρια αύξηση TKE, CRP Σε μερικούς ασθενείς, αυξημένη IgE και περιφερική ηωσινοφιλία ΑΝΑ θετικά (περίπου 50%) με ΕΝΑ αρνητικά Αντισώματα: έναντι λακτοφερρίνης, καρβονικής ανυδράσης ΙΙ, και αναστολέα παγκρεατικής τρυψίνης σε αυτοάνοση παγκρεατίτιδα Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

«Προκλήσεις» στη διάγνωση (Ι) Πολλές καταστάσεις μπορεί να έχουν ιστολογικά ευρήματα με λεμφοπλασματοκυτταρικά διηθήματα με υψηλό ποσό IgG4 πλασματοκυττάρων Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

«Προκλήσεις» στη διάγνωση (ΙΙ) Ασθενείς έχουν ιστολογικά ευρήματα IgG-RD χωρίς ↑ IgG4 στον ορό Ασθενείς με IgG-RD έχουν ↑ IgG4 στον ορό και να είναι σε κλινική ύφεση Συνήθως η κλινική ύφεση συμβαδίζει με ↓ IgG4 στον ορό σε μερικούς όμως ποτέ δεν γίνεται φυσιολογική Άρα η διάγνωση είναι σύνθετη και απαιτεί συνδυασμό κλινικών, ορολογικών, ιστοπαθολογικών και ανοσοϊστοχημικών στοιχείων Khosroshahi A, et al. Arthritis Rheum 2010;62:1755-62 Tabata T, et al. Intern Med 2011;50:69-75

Διαγνωστικά κριτήρια για IgG4-RD Διάχυτη ή εστιακή διόγκωση ή μάζα σε 1 ή > όργανα ↑ επίπεδα ορού IgG4 (>135 mg/dl) Ιστοπαθολογικά ευρήματα Έντονη διήθηση με λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα με ίνωση όχι χωρίς ουδετεροφιλική διήθηση Αυξημένη διήθηση με θετικά για IgG4 πλασματοκύτταρα (>10/κοπ) και/ή αναλογία IgG4/IgG θετικά κύτταρα >40% Ίνωση storiform/swirling «στροβιλώδης» Αποφρακτική φλεβίτιδα Διάγνωση γίνεται αν πληρούνται: 1 + 2, 1 + 3 i, ii ή 3 i, ii, iii, iv Πρέπει να εξαιρεθούν κακοήθεις όγκοι (καρκίνος, κακοήθες λέμφωμα) ή παρόμοια νοσήματα (π.χ. σύνδρομο Sjogren, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, βρογχικό άσθμα, νόσος Castelman) Okazaki K, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41:126-38 Okazaki K, et al. J Gastroenterol 2011;46:277-88

Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

Διαφορική διάγνωση IgG4+ Νόσος Castelman: ιδιοπαθής πλασματοκυτταρική λεμφαδενοπάθεια δύσκολη ΔΔ/με ιστολογικά κριτήρια. Όμως, Castelman έχει ↑ IL-6 – επίσης IgG4/IgG >50% δεν βρίσκεται στην Castelman. Απάντηση σε γλυκοκορτικοστεροειδή MOLPS IgG4+ Κοκκιωμάτωση Wegener. Βοηθά η ιστολογική εικόνα και ορολογικά ANCA Λέμφωμα Καρκίνος Άλλα ευρήματα κλινικά, ιστολογικά βοηθά ο λόγος IgG4+/IgG

Θεραπεία IgG4+ συνδρόμου Γλυκοκορτικοειδή (μέτριες δόσεις) Περιορισμένος αριθμός μελετών με DMARDs για μείωση των στεροειδών (ΑΖΑ, μυκοφαινολικό) Rituximab σε ασθενείς ανθεκτικούς στα παραπάνω. Στόχος: ↓ αντισωμάτων – ήδη έχει δοκιμαστεί με επιτυχία σε άλλα νοσήματα όπου η IgG4 παίζει ρόλο πχ κοινή πέμφιγα Αναφορές bortezomib (proteasome inhibitor)

Masaki Y, et al Proposal for a new clinical entity, IgG4 positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4- related disorders Ann Rheum Dis 2009;68:1310-5

Θεραπεία ασθενών της μελέτης IgG4+ 38/64 ασθενείς πήραν γλυκοκορτικοειδή 10-30 mg/d πρεδνιζολόνης (25 ασθενείς) ή 40-60 mg/d (13 ασθενείς) με παγκρεατίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα, διάμεση πνευμονίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση με υδρονέφρωση Υποτροπή σε 15 ασθενείς που μειώθηκαν γρήγορα τα στεροειδή: δόση συντήρησης 2,5-10 mg/d πρεδνιζολόνης (37/38)

Khosroshchi A, et al Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease (IgG-RSD) Arthritis Rheum 2010;62:1755-62 Μελετήθηκαν 4 ασθενείς με IgG4 RSD και χορηγήθηκαν 2 δόσεις 1 g rituximab Εκτιμήθηκαν η κλινική βελτίωση, η μείωση στεροειδών, DMARDs και η μέτρηση στον ορό των συγκεντρώσεων των Β λεμφοκυττάρων, ανοσοσφαιρινών , και IgG υποτάξεων πριν και μετά τη θεραπεία

Συμπεράσματα Το IgG4+ σύνδρομο προσβάλλει κυρίως άνδρες, έχει κλινικές εκδηλώσεις από πληθώρα οργάνων (εξωκρινείς, πάγκρεας, νεφρό, πνεύμονα, θυρεοειδή, κλπ) Χαρακτηρίζεται από IgG4+ (>1,35 g/l) στον ορό. Ιστοπαθολογικά παρατηρείται διήθηση από λεμφοκύτταρα και IgG4+ πλασματοκύτταρα (IgG4+ πλασματοκύτταρα/IgG πλασματοκύτταρα >50%) Η ΔΔ/ θα γίνει από SS, σαρκοείδωση, νόσο Castleman, κοκκιωμάτωση Wegener, λέμφωμα, καρκίνο, κα) Θεραπευτικά χρησιμοποιείται κορτιζόνη και σε ανθεκτικές καταστάσεις έχει δοκιμαστεί rituximab