ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ – ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ Λυδία Νακοπούλου

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ – ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Τα καρκινώματα παρουσιάζουν μεγάλη βιολογική ετερογένεια Αυτό εξηγεί γιατί οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες δεν έχουν απόλυτη προγνωστική αξία Υπάρχει ανάγκη να καθορισθούν βιολογικοί δείκτες που να έχουν σχέση: επιθετικότητα του όγκου, ανταπόκριση στη θεραπεία συμβολή στη στοχευμένη θεραπεία

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ – ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Προγνωστικοί δείκτες σχετίζονται με αυξημένο δυναμικό ανάπτυξης και / ή μετάστασης του όγκου Προβλεπτικοί δείκτες σχετίζονται με την ευαισθησία και / ή ανθεκτικότητα σε ειδικά θεραπευτικά σκευάσματα και με τη στοχευμένη θεραπεία Οι ίδιοι δείκτες μπορεί να είναι και προγνωστικοί και προβλεπτικοί

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ιστολογικός τύπος Βαθμός κακοηθείας Μέγεθος του όγκου Διήθηση αγγείων του όγκου Λεμφαδενικές μεταστάσεις – μικρομεταστάσεις Στάδιο της νόσου

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς (ER, PR) Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Δείκτες που έχουν σχέση με ογκοκατασταλτικά γονίδια

ΧΡΗΣΙΜΟΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ/ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Στατιστική σημαντικότητα Ανεξάρτητος Κλινική συσχέτιση

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Η μακροσκοπική και μικροσκοπική εξέταση των καρκινωμάτων προσφέρει σημαντικές προγνωστικές πληροφορίες: Μέγεθος, ιστολογικός τύπος, βαθμός κακοηθείας και κατάσταση επιχωρίων λεμφαδένων

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Μέγεθος του όγκου → ένας από τους σημαντικότερους δείκτες το 90% ασθενών με καρκίνο μαστού και μέγεθος όγκου 1 cm έχουν ελεύθερη νόσο περισσότερη από μια δεκαετία

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Κατάσταση των επιχωρίων λεμφαδένων → είναι ο μόνος πιο σημαντικός δείκτης για την ολική επιβίωση και την ελευθέρα νόσου επιβίωση των ασθενών

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Διήθηση αγγείων του όγκου → δεν φαίνεται να έχει προγνωστική σημασία. Έχει όμως προβλεπτική σημασία σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού T1 και αρνητικούς λεμφαδένες

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ιστολογικός τύπος Ειδικοί τύποι με καλύτερη πρόγνωση Κλασικό λοβιακό καρκίνωμα (4%) Σωληνώδες καρκίνωμα Βλεννώδες καρκίνωμα Μυελοειδές καρκίνωμα Βλεννώδες καρκίνωμα του προστάτη → σπάνια ανταποκρίνεται στην ορμονοθεραπεία

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ιστολογικός τύπος Ειδικοί τύποι με κακή πρόγνωση Μικροκυτταρικό καρκίνωμα του προστάτη και του πνεύμονα Καρκινοσαρκώματα

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ιστολογικοί υπότυποι βάσει μοριακών δεδομένων Καρκινώματα μαστού Ουροθηλιακά καρκινώματα

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Μικρομεταστάσεις (≤ 2 mm) Προγνωστική σημασία Διάφορες αναδρομικές μελέτες έδειξαν ότι οι μικρομεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες δεν έχουν προγνωστική σημασία Άλλες μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν χειρότερη πρόγνωση

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Μικρομεταστάσεις (≤ 2 mm) Επικουρική θεραπεία: Είναι αποδεκτή Δεν εφαρμόζεται: Σε ασθενείς με μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα στους λεμφαδένες Δεν είναι αναγκαία στο 5-15%

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ιστολογικός Βαθμός Κακοηθείας Ο βαθμός κακοηθείας είναι σημαντικός προγνωστικός δείκτης και επίσης επιτρέπει μεγαλύτερη προγνωστική σημασία όταν συνδυαστεί με το στάδιο της νόσου

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Στάδιο της νόσου → χαρακτηρίζεται ως TNM σύστημα T = μέγεθος όγκου Ν = μετάσταση επιχωρίων λεμφαδένων (Λεμφαδένας φρουρός) Μ = απομακρυσμένες μεταστάσεις

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι σημαντικότερες ιστολογικές πληροφορίες που επιδρούν στη φυσική εξέλιξη του καρκίνου και οι οποίες αναφέρονται σε μια ιστολογική έκθεση είναι: Κατάσταση επιχωρίων λεμφαδένων Μέγεθος του όγκου Βαθμός κακοηθείας Ιστολογικός τύπος

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς (ER, PR) Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Δείκτες που έχουν σχέση με ογκοκατασταλτικά γονίδια

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Κατάσταση Ορμονικών Υποδοχέων Ο προσδιορισμός των ER και PR έχει καθιερωθεί στην καθ’ ημέρα πράξη για το χειρισμό των ασθενών με καρκίνο του μαστού → ως προβλεπτικοί παράγοντες για την ανταπόκριση στην επικουρική ορμονοθεραπεία → βασιζόμενος σε μελέτες των δύο τελευταίων δεκαετιών

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Κατάσταση Ορμονικών Υποδοχέων Οι ER και PR έχουν προγνωστική σημασία στην αρχική και όχι στη μακροχρόνια επιβίωση των ασθενών

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Κατάσταση Ορμονικών Υποδοχέων Οι PR μπορεί να θεωρηθούν ως καλύτεροι δείκτες της ενδοκρινικής ανταπόκρισης των όγκων Το 60% με ER(+) ωφελούνται από την ορμονοθεραπεία Το 5-10% με ER(-) αντιμετωπίζονται με επικουρική θεραπεία

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς (ER, PR) Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Δείκτες που έχουν σχέση με ογκοκατασταλτικά γονίδια

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Δείκτες Κυτταρικού Πολλαπλασιασμού Ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας Διάφορες μέθοδοι υπάρχουν για τον καθορισμό του δείκτη αυτού: Μιτωτικός δείκτης Πρωτεΐνες που έχουν σχέση με τον κυτταρικό κύκλο (IHC) Κυτταρομετρία ροής ή ανάλυση εικόνας για τη μέτρηση του αριθμού των δραστικών κυττάρων που συνθέτουν DNA (S-phase fraction) και προσδιορισμό της ανώμαλης κατανομής του DNA (ανευπλοειδία)

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Δείκτες Κυτταρικού Πολλαπλασιασμού Τα αντισώματα Ki-67 και MIB-1 ανιχνεύουν μια πρωτεΐνη η οποία εκφράζεται στον κυτταρικό κύκλο εκτός από την πρώιμη G1 και G0 φάση MIB-1 παρουσιάζει συσχέτιση με παθολογοανατομικές παραμέτρους και την πορεία των ασθενών Η αξιολόγηση των δεικτών είναι προαιρετική

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς (ER, PR) Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Δείκτες που έχουν σχέση με ογκοκατασταλτικά γονίδια

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Τα ογκογονίδια είναι συγκεκριμένα τμήματα του DNA κάθε φυσιολογικού κυττάρου που κωδικοποιούν πληροφορίες για τη σύνθεση των πρωτεϊνών του

Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Οι πρωτεΐνες αυτές λειτουργούν ως επαγωγείς μηνυμάτων ως υποδοχείς αυξητικών παραγόντων ως πρωτεϊνικές κινάσες ως ογκογονίδια με πυρηνική λειτουργία Σημαντικότερο ρόλο στην καρκινογένεση διαδραματίζουν οι πρωτεϊνικές κινάσες

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Η βιολογική δράση των κινασών συνίσταται → στην ικανότητα φωσφορυλίωσης συγκεκριμένων αμινοξέων (τυροσίνη, σερίνη, θρεονίνη) → δρώντας σε ένα ευρύ φάσμα υποστρωμάτων

Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Η μεμβρανική ή η κυτταροπλασματική έκφραση των κινασών έχει μεγάλη αξία στην ανάπτυξη στοχευμένης θεραπείας, με τη δημιουργία αναστολέων ως μονοθεραπεία ή με τη συμμετοχή τους σε πολυθεραπευτικά σχήματα

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ EGFR Η οικογένεια των υποδοχέων του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αποτελείται από τέσσερα μέλη: HER-1 (EGFR ή c-erbB-1) HER-2 (c-erbB-2 ή neu) HER-3 (c-erbB-3) HER-4 (c-erbB-4)

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ EGFR Έχουν τρεις δομικές περιοχές: διαμεμβρανική εξωκυττάρια διαμεμβρανική κυτταροπλασματική

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ EGFR Η κυτταροπλασματική δομική περιοχή δραστηριοποιεί τη φωσφορυλίωση και τις μεταγραφικές αρχικές λειτουργίες Αυτή η δομική περιοχή είναι η περιοχή που αντιδρούν τα αντισώματα (IHC)

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ EGFR Η οικογένεια των υποδοχέων του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αποτελείται από τέσσερα μέλη: HER-1 (EGFR ή c-erbB-1) HER-2 (c-erbB-2 ή neu) HER-3 (c-erbB-3) HER-4 (c-erbB-4)

EGFR (HER-1) Ο EGFR προσδιορίζεται στο 1/3 των όγκων Συμμετέχει στην ανάπτυξη καρκινωμάτων Προγνωστικός δείκτης Φαίνεται να έχει προγνωστική αξία η υπερέκφραση του EGFR σε ορισμένα καρκινώματα (π.χ. καρκίνο του πνεύμονα, παχέος εντέρου, υψηλού βαθμού κακοηθείας γλοιώματα και λιγότερο στα καρκινώματα κεφαλής και τραχήλου)

EGFR και Στοχευμένη Θεραπεία στον καρκίνο α) Μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο συνδέεται με την εξωκυττάρια περιοχή (cetuximab) → καρκίνωμα παχέος εντέρου β) Αναστολέας της τυροσινικής κινάσης (TKI), ο οποίος συναγωνίζεται με την ATP για την ενδοκυττάρια καταλυτική θέση του EGFR (gefitinib) → NSCLC, υψηλής κακοηθείας γλοιώματα (EGFR vIII)

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ EGFR Η οικογένεια των υποδοχέων του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αποτελείται από τέσσερα μέλη: HER-1 (EGFR ή c-erbB-1) HER-2 (c-erbB-2 ή neu) HER-3 (c-erbB-3) HER-4 (c-erbB-4)

HER-2/neu ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ενισχύεται / υπερεκφράζεται ~25-30% των διηθητικών καρκινωμάτων του μαστού (κυρίως πορογενών) Συσχέτιση με παθογένεια Προγνωστικός δείκτης Προβλεπτικός δείκτης

HER-2/neu ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Ενίσχυση / υπερέκφραση του HER-2 έχει καθιερωθεί ως ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού → θετικούς λεμφαδένες (Ross et al. 1998, Nakopoulou et al., 1996) Αρνητικοί λεμφαδένες → αντικρουόμενα αποτελέσματα

HER-2/neu ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ υψηλό βαθμό κακοηθείας αρνητικοί ER, PR συχνά με λεμφαδενικές μεταστάσεις

HER-2/neu ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Χρήσιμος προβλεπτικός δείκτης για τη θεραπευτική ανταπόκριση: Ορμονοθεραπεία Χημειοθεραπεία Ακτινοθεραπεία Μονοκλωνική θεραπεία

ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ HER-2/neu Μονοκλωνική θεραπεία Μονοκλωνικό αντίσωμα (4DS), Herceptin (trastuzumab) → εμποδίζει τη λειτουργία της HER-2 πρωτεΐνης Η δράση αυτή επιτυγχάνεται κυρίως σε ασθενείς με υπερέκφραση της πρωτεΐνης στα καρκινικά κύτταρα → μεταστάσεις

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς (ER, PR) Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού Δείκτες που έχουν σχέση με ογκογονίδια Δείκτες που έχουν σχέση με ογκοκατασταλτικά γονίδια

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Δείκτες που έχουν σχέση με ογκοκατασταλτικά γονίδια Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι γονίδια που ελέγχουν και ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την κυτταρική αύξηση και εμποδίζουν τη νεοπλασματική μετατροπή των φυσιολογικών κυττάρων

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Τα γνωστότερα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι: p53 RB-1 (Ρετινοβλαστώματος) DCC (Deleted in Colon Carcinoma) APC (Adenomatous Polyposis Coli) WT-1 PTEN p16 KAT1

ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χρησιμοποιούνται μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των υποδοχέων των HER-2 και EGFR (trastuzumab, cetuximab)

ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Οι αναστολείς των κινασών αφορούν μικρά μόρια χαμηλού μοριακού βάρους, με υψηλή εξειδίκευση έναντι «στόχων – σημείων» των διαφόρων μονοπατιών των κινασών α) τυροσίνης EGFR (gefitinib), VEGF (sunitinib), c-Kit (imatinib-gleevec) β) σερίνης/θρεονίνης mTOR (serolimus)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες δεν έχουν χάσει την προγνωστική τους αξία και κυρίως το στάδιο της νόσου Εξετάσεις ρουτίνας για τον καρκίνο του μαστού είναι: ER, PR, HER-2, Ki-67, ως προγνωστικοί και προβλεπτικοί δείκτες

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ανοσοϊστοχημική εξέταση για την πρωτεΐνη EGFR στον καρκίνο του παχέος εντέρου και στα καρκινώματα NSCLC του πνεύμονα

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Στοχευμένη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα α) Έναντι του HER-2 στον καρκίνο του μαστού (trastuzumab), β) Έναντι του EGFR στον καρκίνο του παχέος εντέρου (cetuximab)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η γνώση και η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της παθογένειας των καρκινωμάτων, σε συνδυασμό με τον προσδιορισμό του γενετικού προφίλ των όγκων, θα συμβάλλουν στην πρώιμη διάγνωση του καρκίνου, στην καλύτερη σταδιοποίηση και στην καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών, κυρίως με στοχευμένη θεραπεία