Θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) με φρούτα και λαχανικά Θεόδωρος Ελευθεριάδης Επίκουρος Καθηγητής Νεφρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που τεκμηριώνουν ότι η θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης επιβραδύνει την εξέλιξη της XNN;

Μοντέλο της κατά τα 5/6 νεφρεκτομής σε αρουραίους  βαριά ΧΝΝ - μεταβολική οξέωση - προοδευτική ελάττωση του GFR Δίαιτα με καζεΐνη  μεταβολική οξέωση και επιδείνωση του GFR  Επιβράδυνση με με χορήγηση NaHCO 3 Δίαιτα με πρωτεΐνη σόγιας  απουσία μεταβολικής οξέωσης και επιδείνωσης του GFR  Η χορήγηση οξέος επιδείνωσε τον GFR  Προστασία με ανταγωνιστή του υποδοχέα Α της ΕΤ1 Phisitkul, Kidney Int 2008; 73: 192

Ετερόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα  διαμεσοσωληναριακή ίνωση  Σημαντική αύξηση της έκφρασης του μετατρεπτικού ενζύμου της ET-1 και του υποδοχέα Α αυτής, αλλά όχι και του Β Feldman, J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: S255

Μεταβολική οξέωση  αυξημένη αμμωνιογένεση στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια των εναπομεινάντων νεφρώνων  Αυξημένη συγκέντρωση NH 4 +  ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος  διαμεσοσωληναριακή ίνωση και επιδείνωση της ΧΝΝ Nath, Am J Kidney Dis 1991; 17: 654

Μεταβολική οξέωση  ενεργοποίηση συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Η αγγειοτενσίνη-ΙΙ αυξάνει:  Την ET-1  Την αλδοστερόνη  Την αμμωνιογένεση Ng, Am J Nephrol 2011; 34: 55 Sasser, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R243 Xue, Hypertension 2005; 46: 584 Nagami, Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294: F874

Μοντέλο της κατά τα 2/3 νεφρεκτομής  μέτρια ελάττωση του GFR και απουσία εμφανούς οξέωσης Αυξημένο φορτίο οξέος σε τοπικό επίπεδο στον εναπομείναντα νεφρό, καθώς και αυξημένα επίπεδα ΕΤ-1 και αλδοστερόνης  Χορήγηση ανταγωνιστών της ΕΤ-1 ή της αλδοστερόνης  επιβράδυνση της πτώσης του GFR  Χορήγηση NaHCO 3  διόρθωση ενδονεφρικής οξέωσης  διατήρηση του GFR  Η χορήγηση αλκάλεος σε μέτρια ΧΝΝ, ακόμη και απουσία εμφανούς οξέωσης είναι νεφροπροστατευτική Wesson, Kidney Int 2010; 78: 1128

 Αυξημένη αμμωνιογένεση  Αυξημένη ΕΤ-1  Ενεργοποίηση συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης -αλδοστερόνης

Υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι η θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης επιβραδύνει την εξέλιξη της XNN;

134 ασθενείς με Στάδιο IV ΧΝΝ Μεταβολική οξέωση (HCO mEq/L)  Χορηγήθηκε NaHCO 3 (600 mg x 3) με στόχο HCO 3 - ορού τα 23 mEq/L ή η κλασική θεραπεία  Μετά από 2 έτη  33% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου και μόνο 6,5% των ασθενών σε NaHCO 3 κατέληξαν σε HD  Ο ρυθμός ελάττωσης του GFR ήταν 5,93 ml/min/1,73 m 2 /έτος στην πρώτη ομάδα και μόνο 1,88 ml/min/1,73 m 2 /έτος στη δεύτερη de Brito-Ashurst, J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2075

Μη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 59 ασθενείς GFR ml/min HCO 3 - ορού < 22 mEq/L  Χορηγήθηκε κιτρικό νάτριο (1 mEq/kgΣΒ/24ωρο) στους 30  Μετά από 2 έτη στην ομάδα με το κιτρικό νάτριο μειωμένη  Η ελάττωση του GFR  H ΕΤ-1  Η Ν-ακετυλο-β-D-γλυκοζαμίνης (NAG) στα ούρα Phisitkul, Kidney Int 2010; 77: 617

Ποια τα μειονεκτήματα της διόρθωσης της μεταβολικής οξέωσης με διττανθρακικό νάτριο ή κιτρικό νάτριο σε ασθενείς με ΧΝΝ;

H χορήγηση επιπλέον δισκίων H πιθανή δυσανεξία στο NaHCO 3 H χορήγηση Na + καθιστά τη ρύθμιση της ΑΠ δυσκολότερη ειδικά σ’ αυτή την ομάδα ασθενών  Στο πειραματικό μοντέλο που αναφέρθηκε, η χορήγηση NaHCO 3 επιβράδυνε την πτώση του GFR σε 5/6 νεφρεκτομηθέντες αρουραίους, μόνο αν η προκαλούμενη από τη χορήγηση Na + ΑΠ διορθώνονταν

Μπορεί μία δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ασθενείς με ΧΝΝ;

Δυτική δίαιτα  φορτίο οξέος 1 mEq/kgΣΒ/24ωρο Τροφές πλούσιες σε οξέα: τυριά, κρέατα, αυγά, δημητριακά Tα φρούτα και τα λαχανικά παρέχουν ακλάλεα  Η δίαιτα DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)  Ελάττωση σε λίπη, έλαια και κρέας  Αύξηση φρούτων και λαχανικών που αντικαθιστούν τα γλυκά και τα δημητριακά  Ελάττωση του φορτίου οξέων από τα 78 στα 35 mEq/24ωρο, παρά την παρόμοια πρόσληψη πρωτεΐνης Scialla, Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20: 141

Η χορήγηση τροφών αυξημένης περιεκτικότητας σε Κ + (και χαμηλής σε Na + ) βοηθούν και στη ρύθμιση της ΑΠ  Πέντε κουζίνες ιδρυμάτων φροντίδας ηλικιωμένων τυχαιοποιήθηκαν ώστε να χρησιμοποιούν αποκλειστικά KCl ή NaCl για την παρασκευή του φαγητού  Η καρδιαγγειακή θνητότητα σε διάστημα 31 μηνών ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα των ηλικιωμένων που κατανάλωναν KCl (O.R.=0,59) Chang, Am J Clin Nutr 2006; 83: 1289

Μία δίαιτα φτωχή σε Κ + ελαττώνει την αναλογία KS-WNK1/WNK1 WNK1  SGK1 (serum and glucocorticoid- regulated kinase 1)  αδρανοποίηση Nedd4-2  ελάττωση αποδόμησης ENaC των θεμελίων κυττάρων  ελάττωση απέκκρισης Na + WNK1  καταστολή της ανασταλτικής δράσης της WNK4 στον ευαίσθητο στη θειαζίδη συμμεταφορέα NaCl (NCC)  αύξηση της επαναρρόφησης Na + Vallon, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288: R4

Σε ασθενείς με ΧΝΝ η χορήγηση τροφών πλούσιων σε K + εμπεριέχει τον κίνδυνο της υπερκαλιαιμίας Επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου  Η χορήγηση αναστολέων του ACE ή ανταγωνιστών των υποδοχέων της Α-ΙΙ  Η διαβητική νεφροπάθεια  Γι’ αυτό στις παρακάτω μελέτες εξαιρέθηκαν ασθενείς  Με βασική τιμή Κ + > 4,6 mEq/L  Με διαβητική νεφροπάθεια

Ποσοτικοποίηση της θεραπείας με φρούτα και λαχανικά Υπάρχουν αρκετές παράμετροι και εξισώσεις από τις οποίες μπορεί να εκτιμηθεί η παροχή οξέων με την τροφή, κατόπιν συμπλήρωσης ερωτηματολογίων σχετικών με τις προσλαμβανόμενες τροφές Απαιτούν τη βοήθεια διαιτολόγου Scialla, Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20: 141

Μία πιο άμεση μέθοδος είναι ο προσδιορισμός της καθαρής απέκκρισης οξέος (Net Acid Excretion-ΝΑΕ) στα ούρα 24ώρου Προϋποθέτει σταθερές διατροφικές συνήθειες Scialla, Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20: 141 ΝΑΕ (mEq/d) = Αμμώνιο + Τιτλοποιήσιμο οξύ – Διττανθρακικά

Ποια τα αποτελέσματα μιας δίαιτας πλούσιας σε φρούτα και λαχανικά σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IV και μεταβολική οξέωση;

ΧΝΝ σταδίου IV εξαιτίας υπερτασικής νεφροπάθειας Οξέωση (HCO 3 - ορού < 22 mEq/L) Όλοι σε αναστολέα του ACE  NaHCO 3 (1 mEq/kgΣΒ/24ωρο, n=35)  Δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά-ελάττωση του χορηγούμενου με την τροφή οξέος στο μισό (n=36)

 Μετά από 1 έτος και σε σχέση με τις αρχικές τιμές  Tα HCO 3 - αυξήθηκαν στον ορό και των δύο ομάδων, περισσότερο επί λήψης NaHCO 3  Η ΝΑΕ ελαττώθηκε και στις δύο ομάδες, λίγο περισσότερο επί λήψης NaHCO 3  Ο υπολογιζόμενος GFR βελτιώθηκε και στις δύο ομάδες  Η απέκκριση λευκωματίνης, NAG και TGF-β ελαττώθηκε και στις δύο ομάδες, η λευκωματίνη περισσότερο στην ομάδα με τα φρούτα και τα λαχανικά  Η απέκκριση αλδοστερόνης ελαττώθηκε στην ομάδα που λάμβανε NaHCO 3, ενώ αυξήθηκε στην ομάδα των φρούτων και των λαχανικών  Στην ομάδα με τα φρούτα και τα λαχανικά δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια υπερκαλιαιμίας, ενώ η ΑΠ ρυθμίστηκε καλύτερα

Ποια τα αποτελέσματα μιας δίαιτας πλούσιας σε φρούτα και λαχανικά σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IΙΙ και μεταβολική οξέωση;

108 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙΙ εξαιτίας υπερτασικής νεφροπάθειας HCO 3 - ορού mEq/L, δηλαδή πάνω από το όριο των 22 mEq/L, στο οποίο συστήνεται θεραπεία Όλοι με μακρολευκωματινουρία Όλοι σε αναστολέα του ACE  Ομάδα ελέγχου  NaHCO 3 σε δόση 0,3 mEq/kgΣΒ/24ωρο (δισκία 10 mg) (ελάττωση το φορτίου οξέος κατά 50%)  Μεγάλη ποσότητα φρούτων και λαχανικών (ελάττωση το φορτίου οξέος κατά 50%)

 Μετά από 3 έτη  Τα HCO 3 - του ορού αυξήθηκαν και η ΝΑΕ ελαττώθηκε και στις δύο ομάδες παρέμβασης  Η απέκκριση λευκωματίνης, NAG και αγγειοτενσινογόνου ελαττώθηκαν και στις δύο ομάδες παρέμβασης  Στην ομάδα ελέγχου η απέκκριση NAG και αγγειοτενσινογόνου αυξήθηκαν  Σ’ όλες τις ομάδες παρατηρήθηκε ελάττωση του GFR, η οποία όμως ήταν σημαντικά επιβραδυμένη στις ομάδες παρέμβασης  Στην ομάδα με τα φρούτα και τα λαχανικά δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια υπερκαλιαιμίας και η ΑΠ ήταν χαμηλότερη

Η χορήγηση αλκάλεος σε ήπια ΧΝΝ χωρίς μεταβολική οξέωση παρέχει οφέλη;

Στο μοντέλο της κατά 2/3 νεφρεκτομής  μέτρια ελάττωση του GFR και απουσία εμφανούς μεταβολικής οξέωσης  Η χορήγηση NaHCO 3 είναι νεφροπροστατευτική Πέρα της επίδρασης στη πρόοδο της νεφρικής βλάβης η μεταβολική οξέωση επιδρά αρνητικά  Στον μεταβολισμό των οστών (παροχή φωσφορικών ως ρυθμιστικών ουσιών)  Στον καταβολισμό πρωτεϊνών στους μύες (παροχή γλουταμίνης για την αμμωνιογένεση στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια) Wesson, Kidney Int 2010; 78: 1128 Krieger, Am J Physiol 1992; 262: F442 Mitch, J Clin Invest 1994; 93: 2127

Σε ήπια ΧΝΝ, η μεταβολική οξέωση δεν είναι εμφανής, αλλά μπορεί να συγκαλύπτεται από τα ενδοκυττάρια και τα σκελετικά ρυθμιστικά συστήματα Σε αρουραίους με ήπια ΧΝΝ, ένα φορτίο οξέος δεν επηρέασε ιδιαίτερα το pH ή τα HCO 3 - του ορού, αλλά ελάττωσε το pH στο νεφρικό φλοιό και στις μυικές ίνες Αυτή η υποκλινική οξέωση έγινε εμφανής με χορήγηση μιας ενδοφλέβιας δόσης HCO 3 - σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι ή σταδίου ΙΙ  Τα HCO 3 - του ορού σταθερά  Η ΝΑΕ ελαττώθηκε μόνο στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι  Η μη μεταβολή της ΝΑΕ στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙ υποδηλώνει ένα έλλειμμα στα συνολικά ρυθμιστικά συστήματα των ασθενών αυτών Wesson, Am J Physiol 1998; 274 Wesson, Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300 :F830

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, που συχνά έχουν ήπια ελαττωμένο GFR, η χορήγηση αλκάλεος ή μιας δίαιτας με μικρότερο φορτίο οξέος βελτιώνει  Το ισοζύγιο του αζώτου  Την οστική πυκνότητα και τον κίνδυνο για κατάγματα Frassetto, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 254 Sellmeyer, Am J Clin Nutr 2001; 73: 118

120 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙ (GFR=75 ml/min) Χωρίς μεταβολική οξέωση (HCO 3 - ορού > 24,5 mEq/L) Όλοι σε αναστολέα ACE  Ομάδα ελέγχου  NaHCO 3 (0,5 mEq/kgΣΒ/24ωρο)  NaCI (0,5 mEq/kgΣΒ/24ωρο)  Μετά από 5 έτη  Η απέκκριση ET-1 και NAG ήταν μικρότερη στην ομάδα των NaHCO 3  Ο υπολογιζόμενος GFR ήταν υψηλότερος στην ομάδα των NaHCO 3 Mahajan, Kidney Int 2010; 78: 303

Ποια τα αποτελέσματα μιας δίαιτας πλούσιας σε φρούτα και λαχανικά σε ασθενείς με ήπια ΧΝΝ χωρίς μεταβολική οξέωση;

ΧΝΝ σταδίου Ι (n=79) και ΧΝΝ σταδίου ΙΙ (n=120) Υπερτασική νεφροπάθεια Μακρολευκωματινουρικοί Αναστολέα ACE  Ομάδες ελέγχου  NaHCO 3 (0,5 mEq/kgΣΒ/24ωρο)  Διατροφή πλούσια σε φρούτα και λαχανικά  Στόχος η μείωση του φορτίου οξέος κατά 50%

 Μετά από 30 μέρες  Μόνο στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙ στις ομάδες παρέμβασης ελαττωμένη Απέκκριση λευκωματίνης NAG TGF-β ΕΤ-1  Η απέκκριση αλδοστερόνης ελαττώθηκε στις ομάδες παρέμβασης με ΧΝΝ σταδίου Ι και ΙΙ (σε μεγαλύτερο βαθμό)  Η συστολική ΑΠ ελαττώθηκε στις ομάδες με ΧΝΝ σταδίου Ι και ΙΙ σε δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά

Η διόρθωση της μεταβολικής οξέωσης πρέπει να αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα της θεραπείας της ΧΝΑ από τα αρχικά ακόμη στάδια

 Νεφροπροστασία  Ελάττωση του καταβολισμού των μυών  Προστασία των οστών

Με προσοχή για τον κίνδυνο της υπερκαλιαιμίας, η διόρθωση της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) μπορεί να γίνει με μία δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά

Που επιπλέον βοηθά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης…