Κουμουνδούρου Δήμητρα Οκτώβρης 2015

Εντόπιση στο δεξιό υποχόνδριο γρ. (2% του βάρους του ενήλικα ) Το πιο μεγάλο όργανο του σώματος Αδένας με ενδοκρινή και εξωκρινή λειτουργία

 Διατήρηση μεταβολικής ομοιόστασης  Σύνθεση πρωτεϊνών του ορού και παραγόντων πήξης  Σύνθεση λιπαρών οξέων και βιταμινών  Σύνθεση - αποθήκευση γλυκογόνου  Αποτοξίνωση ενδογενών αποβλήτων του μεταβολισμού και ξενοβιοτικών

 Πυλαία φλέβα ( άνω μεσεντέρια και σπληνική ) 70% της αιματικής παροχής - μεταφορά θρεπτικών συστατικών από το ΓΕΣ )  Ηπατική αρτηρία (30% της αιματικής παροχής - μεταφορά του οξυγόνου )  Παροχέτευση του αίματος με τις ηπατικές φλέβες που καταλήγουν στην κάτω κοίλη φλέβα

 Ηπατικό λόβιο  Πυλαίο διάστημα ( πυλαία φλέβα, ηπατική αρτηρία, χοληφόρος πόρος )  Κεντρική φλέβα  Ηπατοκύτταρα, αστεροειδή, κύτταρα Kupffer  Αφοριστικό πέταλο (limiting plate) γύρω από πυλαίο διάστημα

Αφοριστικό πέταλο

ΠΦ ΗΑ Χ Αφοριστικό πέταλο

Σχετικά περιορισμένο φάσμα αντιδράσεων Φλεγμονή : εισροή κυττάρων οξείας ή χρόνιας φλεγμονής ( ηπατίτιδα ), φαγοκυττάρωση κατεστραμμένων ΗΚ ( ηπατοκυττάρων ), κοκκιωματώδης αντίδραση

Ηπατίτιδα: λοίμωξη του ήπατος και διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα (φλεγμονή)

 ΗΚ εκφύλιση από τοξική ή ανοσολογική βλάβη, οιδηματώδης (balloon), αφρώδης εκφύλιση ( από κατακράτηση υλικού των χοληφόρων )  Στεάτωση : μικροφυσαλλιδώδης χωρίς μετατόπιση πυρήνα ( σε οξύ λιπώδες ήπαρ κυήσεως, αλκοόλ, σ. Reye), μακροφυσαλλιδώδης ( αλκοόλ, παχυσαρκία, διαβήτης ) με συνοδό μετατόπιση του πυρήνα του κυττάρου

Εκφύλιση «δίκην μπαλονιού» των ηπατοκυττάρων Άλλες μορφές εκφύλισης: αφρώδης εκύλιση, στεάτωση

 Νέκρωση : πηκτική ( ισχαιμική ), απόπτωση, υδρωπική εκφύλιση και νέκρωση ( λυτική ), κεντρολοβιακή, περιπυλαία, γεφυροποιός ( Κ - Κ, Κ - Π, Π - Π ), υπομάζική - μαζική  Ίνωση : σε ΠΔ, ΚΦ, κολποειδή, ( Κ - Κ, Κ - Π, Π - Π ), μη αναστρέψιμη Μεγάλη αναγεννητική ικανότητα ήπατος

Councilman, ή οξύφιλα σωμάτια είναι αποπτωτικά ή νεκρωτικά ηπατοκύτταρα (κυτταρικός θάνατος) Άλλες μορφές νέκρωσης: πηκτική νέκρωση σε ισχαιμία, γεφυροποιός νέκρωση, μαζική νέκρωση

 Παραγωγή από τα ΗΚ  Απέκκριση χολερυθρίνης και άλλων μη υδατοδιαλυτών ξενοβιοτικών  Αποθήκευση στη χοληδόχο κύστη  Σύσπαση της χοληδόχου ( από αυξημένο περιεχόμενο λίπους στο έντερο ) και απελευθέρωση στο 12 λο

 Στεροειδή μόρια προερχόμενα από χοληστερόλη  Σχηματισμός χολικών αλάτων τα οποία αυξάνουν τη διαλυτότητα των φωσφολιπιδίων και της χοληστερόλης στη χολή και στο έντερο  Χολικό, χηνοδεοξυχολικό εκκρίνονται ως συζευγμένη ταυρίνη και γλυκίνη  Σχεδόν πλήρης επαναρρόφηση από το έντερο στο ήπαρ

 Ίκτερος : επίπεδα χολερυθρίνης >2mg/dl (<1,2mg/dl)  Χολόσταση : κατακράτηση χολερυθρίνης, χολικών αλάτων και χοληστερόλης

Ίκτερος: κίτρινη χροιά δέρματος και επιπεφυκότων λόγω αυξημένης χολερυθρίνης στο αίμα

 Αίμη ( ανακύκλωση πρωτεϊνών αίμης, από καταστροφή γηρασμένων ΕΚ στο μυελό ) μετατρέπεται σε χολοπρασίνη από οξυγενάση της αίμης (1) και σε χολερυθρίνη από αναγωγάση της χολοπρασίνης (2)

 Η Χολερυθρίνη συνδεόμενη με αλβουμίνη μεταφέρεται στο ΕΔ των ΗΚ ( μέσω φορέα της μεμβράνης των κολποειδών ) (3)  Σύζευξη σε υδατοδιαλυτά μη τοξικά γλυκουρονίδια μέσω της ουριδινογλυκορουνοσυλτρανσφεράσης (UDPGT) και απέκκριση στη χολή (4)

 Τα σχηματισθέντα γλυκουρονίδια μετατρέπονται με τις γλυκουρονιδάσες του εντέρου σε άχρωμα ουροχολινογόνα (5) και αποβάλλονται με τα κόπρανα  20% αυτών επαναρροφώνται από τον ειλεό στο ήπαρ  Μικρό ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα

 Η μη συζευγμένη ( έμμεση ) χολερυθρίνη είναι στενά συνδεδεμένη με την αλβουμίνη και είναι αδιάλυτη στο νερό ( δεν απεκκρίνεται στα ούρα και δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ) αύξηση στην αιμόλυση  Ένα μικρό κλάσμα κυκλοφορεί ελεύθερο και μπορεί να διαχέεται στους ιστούς ( εγκέφαλος νεογνών, πυρηνικός ίκτερος )  Η συζευγμένη χολερυθρίνη είναι υδατοδιαλυτή και μη τοξική και απεκκρίνεται στα ούρα ( ελάχιστη σύνδεση με αλβουμίνη, δέλτα κλάσμα )  Φυσιολογικά επίπεδα χολερυθρίνης ορού (0,3- 1,2mg/dl)

 Υπέρμετρη παραγωγή χολερυθρίνης  Μειωμένη ηπατική πρόσληψη και μειωμένη σύζευξη ( ασύζευκτη )  Ελαττωμένη ΗΚ απέκκριση  Μειωμένη ροή χολής ( ενδο -, εξω - ηπατική, συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία )

Predominantly Unconjugated Hyperbilirubinemia Excess production of bilirubin Hemolytic anemias Resorption of blood from internal hemorrhage (e.g., alimentary tract bleeding, hematomas) Ineffective erythropoiesis syndromes (e.g., pernicious anemia, thalassemia) Reduced hepatic uptake Drug interference with membrane carrier systems Some cases of Gilbert syndrome Impaired bilirubin conjugation Physiologic jaundice of the newborn (decreased UGT1A1 activity, decreased excretion) Breast milk jaundice (β-glucuronidases in milk) Genetic deficiency of UGT1A1 activity (Crigler-Najjar syndrome types I and II) Gilbert syndrome (mixed etiologies) Diffuse hepatocellular disease (e.g., viral or drug-induced hepatitis, cirrhosis) Predominantly Conjugated Hyperbilirubinemia Deficiency of canalicular membrane transporters (Dubin-Johnson syndrome, Rotor syndrome) Impaired bile flow

 Το σύμπλεγμα χολερυθρίνης - αλβουμίνης προσδένεται στην πλαγιοβασική επιφάνεια των ηπατοκυττάρων  Η χολερυθρίνη αποδεσμεύεται από την αλβουμίνη και μεταφέρεται ενεργητικά στο κυτταρόπλασμα

 Η πρόσληψη και η σύζευξη της χολερυθρίνης από τα ηπατοκύτταρα επηρεάζονται από πολλές μορφές ηπατικής βλάβης και από διάφορα φάρμακα  Ο φυσιολογικός νεογνικός ίκτερος οφείλεται σε λειτουργική ανωριμότητα των ηπατοκυττάρων και σε αυξημένη αιμόλυση των ερυθρών αιμοσφαιρίων του εμβρύου κατά την πρώιμη περίοδο μετά τον τοκετό

 Τα μονο και τα διγλυκουρονίδια είναι υδατοδιαλυτά και απεκκρίνονται στην χολή  Η άμεση χολερυθρίνη μεταφέρεται διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης στα κύτταρα των χολαγγειολίων μεσω της πρωτείνης MPR2. Η μετάλλαξη προκαλέι το σύνδρομο Dubin-Johnson ( άμεση υπερχολερυθριναιμία και ίκτερος )  Η απόφραξη του συστήματος των χοληφόρων προκαλεί παλινδρόμηση της χολερυθρίνης στο αίμα ( άμεση υπερχολερυθριναιμία, αποφρακτικός ίκτερος )

 Η συζευγμένη χολερυθρίνη δεν απορροφάται από τον εντερικό βλεννογόνο  Στον τελικό ειλεό και το παχύ υδρολύεται από βακτηριδιακές β - γλυκουρονιδάσες σε μη συζευγμένη χολερυθρίνη  Τα βακτήρια του εντέρου υδρολύουν τη συζευγμένη χολερυθρίνη σε ελεύθερη χολερυθρίνη, η οποία μετατρέπεται σε ουροχολινογόνο  80-90% του ουροχολινογόνου απεκκρίνεται στα κόπρανα είτε αυτούσιο είτε οξειδωμένο σε πορτοκαλί ενώσεις ( ουροχολίνη )  Η μη συζευγμένη δεν μπορεί να προσδιοριστεί άμεσα με την προσθήκη αντιδραστηρίου στον ορό και καλείται έμμεση χολερυθρίνη

 Αύξηση ασύζευκτης : υπερπαραγωγή χολερυθρίνης, διαταραχή πρόσληψης, σύνδεσης  Αύξηση συζευγμένης : διαταραχή απέκκρισης, παλινδρόμηση

 Ίκτερος  Κνησμός  Ξανθώματα και ξανθελάσματα δέρματος  Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού ( ενζυμο επιθηλίου χοληφόρων πόρων και μεμβράνης ΗΚ )

 Ελαττωμένη ροή χολής από :  ΗΚ δυσλειτουργία  Απόφραξη ενδο ή έξω - ηπατικών χοληφόρων  Εντερική δυσαπορρόφηση (ADEK)

Χολόσταση  Εξοίδηση ΗΚ με διάταση χοληφόρων σωληνίσκων  Αποπτωτικά σωμάτια  Αυξημένη χρωστική στα Kupffer  Χολαγγειακή υπερπλασία με οίδημα και κατακράτηση χρωστικής  Ουδετεροφιλική φλεγμονή

 Μαζική ηπατική νέκρωση  Κεραυνοβόλος ιογενής ηπατίτιδα  Φάρμακα και χημικές ουσίες  Χρόνια ηπατική νόσος  Ηπατική δυσλειτουργία χωρίς εμφανή νέκρωση Ιογενής ηπατίτιδα Φάρμακα και χημικά Χρόνια ηπατική νόσος

Ίκτερος Ελαττωμένη σύνθεση αλβουμίνης - οιδήματα Ελαττωμένη σύνθεση παραγόντων πήξης ΙΙ,VII,IX,X ( εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ ) Πυλαιοσυστηματική διαφυγή αίματος

Υπεραμμωνιαιμία ( ελαττωματική λειτουργία του κύκλου της ουρίας ) ηπατική δυσωδία, μούχλα - γλυκόξινη Μερκαπτάνες από μεθειονίνη με τη δράση βακτηρίων του ΓΕΣ και πυλαιοσυστηματική παράκαμψη Υπογοναδισμός, γυναικομαστία Ελαττωμένος μεταβολισμός οιστρογόνων, παλαμιαίο ερύθημα, αραχνοειδή αιμαγγειώματα ( αγγειοδιαστολή )

 Ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων  Αναπνευστική, νεφρική ανεπάρκεια, διαταραχές πήξης αιμορραγική διάθεση  Ηπατική εγκεφαλοπάθεια  Ηπατονεφρικό σύνδρομο

Ευρύ φάσμα διαταραχών της συνείδησης ( ελαφρά διαταραχή συνείδησης - λήθαργος, κώμα ) Ακαμψία, αύξηση αντανακλαστικών, ΗΕΓ αλλοιώσεις, σπασμοί, πτερυγοειδής τρόμος Μεταβολική διαταραχή από απώλεια ΗΚ λειτουργίας και εκτροπή του αίματος από το πάσχον ήπαρ Αύξηση NH3, διαταραγμένη νευροδιαβίβαση

 Χωρίς μορφολογικές ή λειτουργικές αιτίες νεφρικής ανεπάρκειας  Πιθανός μηχανισμός βλάβης η συστηματική αγγειοσυστολή που προκαλεί μείωση της αιμάτωσης του φλοιού του νεφρού  Ολιγουρία, αύξηση ουρίας και κρεατινίνης  Υπερωσμωτικά ούρα με χαμηλό Ν a

 Παρουσία στο ήπαρ ινωδών διαφραγμάτων, παρεγχυματικών οζιδίων αναγεννητικού τύπου, και κατάργηση αρχιτεκτονικής ολόκληρου του οργάνου

Ποιά αίτια κίρρωσης γνωρίζετε?

 Αλκοολική ηπατοπάθεια (60-70%)  Ιογενής ηπατίτιδα (10%)  Νόσοι χοληφόρων (5-10%)  Κληρονομική αιμοχρωμάτωση (5%)  Νόσος Wilson ( σπάνια )  Ανεπάρκεια α 1- αντιθρυψίνης ( σπάνια )  Κρυπτογενής κίρρωση (10-15%)

Ηπατοκυτταρικός θάνατος Αναγέννηση Ίνωση : εναπόθεση κολλαγόνου Ι και ΙΙΙ ( φυσιολογικά σε ΠΔ και ΚΦ ) σε όλα τα τμήματα του ηπατικού λοβίου, απώλεια θυριδωτής δομής κολποειδών, πυλαιοσυστηματικές επικοινωνίες, μετατροπή κολποειδών σε ταχείας ροής διαύλους χωρίς ανταλλαγή διαλυτών ουσιών ( αλβουμίνη, παράγοντες πήξης, λιποπρωτείνες )

Πηγή του κολλαγόνου : λιποαποταμιευτικό κύτταρο του Ito, μετατροπή σε μυοϊνοβλάστη Ερέθισμα από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, διάσπαση εξωκυττάριας ουσίας, τοξίνες

 Μπορεί να είναι κλινικά σιωπηλή ή να εμφανίζεται με μη ειδικές εκδηλώσεις ( ανορεξία, απώλεια βάρους, αδυναμία )  Αργότερα ηπατική ανεπάρκεια, επιπλοκές πυλαίας υπέρτασης, ανάπτυξη ΗΚΚ

Αυξημένη αντίσταση στη ροή του αίματος στην πυλαία και / ή συμπίεση της κεντρικής φλέβας από την ίνωση και τα σχηματισθέντα οζίδια Αίτια : Προηπατικά : θρόμβωση πυλαίας, σπληνομεγαλία Ενδοηπατικά : το σημαντικότερο ενδοηπατικό αίτιο είναι η κίρρωση, σχιστοσωμίαση, λιπώδης εκφύλιση, κοκκιωματώδεις νόσοι ήπατος Μεθηπατικά : δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, συμπιεστική περικαρδίτιδα, απόφραξη ηπατικής φλεβικής εξόδου

Επιπλοκές : ασκίτης πυλαιοσυστηματικές επικοινωνίες συμφορητική σπληνομεγαλία ηπατική εγκεφαλοπάθεια

Κλινικές επιπλοκές πυλαίας υπέρτασης

Ορώδες υγρό <3 g/dL πρωτεΐνη ( ίδια συγκέντρωση γλυκόζης, Να, Κ με το αίμα ) Συμμετέχουν οι ακόλουθοι παθογενετικοί μηχανισμοί : – Κολποειδική υπέρταση, είσοδος στο χώρο του Disse και απαγωγή από τα ηπατικά λεμφαγγεία – Διήθηση της ηπατικής λέμφου ( πλούσιας σε πρωτεΐνη ) εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας ( φυσιολογικά ml/d, σε κίρρωση >20l) – Κατακράτηση νατρίου και νερού από τους νεφρούς ( από δευτεροπαθή υπεραλδοστερονισμό )

 Σε θέσεις με κοινά τριχοειδικά αγγεία  Φλέβες ορθού - Αιμορροϊδες  Φλέβες καρδιοοισοφαγικής συμβολής - Κιρσοί οισοφάγου  Περιομφαλικές φλέβες - κεφαλή μέδουσας

 Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση ορού -Serum aspartate aminotransferase (AST) ( περισσότερο μιτοχονδριακή εντόπιση )  Αλανινο - αμινοτρανσφεράση ορού, Serum alanine aminotransferase (ALT)  Και οι δύο μετατρέπουν αμινοξέα σε α - κετοξέα  Γαλακτική δεϋδρογονάση ορού, Serum lactate dehydrogenase (LDH)

 Χολερυθρίνη ορού και ούρων  Ένζυμα της κυτταρικής μεμβράνης από καταστροφή του χοληφόρου σωληναρίου : αλκαλική φωσφατάση, (Serum alkaline phosphatase) γ - γλουταμυλική τρανσπεπτιδάση - Serum γ - glutamyl transpeptidase ( γ -GT) ένζυμο που καταλύει τη μεταφορά μιας ομάδας γ - γλουταμυλίου από ένα γ - γλουταμυλοπεπτίδιο σε ένα άλλο πεπτίδιο ή αμινοξύ ( Αποτελεί την πιο ευαίσθητη εξέταση για την ανίχνευση του αποφρακτικού ίκτερου, της χολαγγειίτιδας και της χολοκυστίτιδος ) 5’ νουκλεοτιδάση του ορού (Serum 5'- nucleotidase)

Διαταραχή της λειτουργίας των ηπατοκυττάρων ( αλβουμίνη, χρόνος προθρομβίνης ) Μεταβολισμός ηπατοκυττάρου : Αμμωνία ορού