Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Ανοσολογία του καρκίνου Ανοσοθεραπεία ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 38, 39 / 13 & 18-1-2016 Ρ. Τσιτσιλώνη.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Ανοσολογία του καρκίνου Ανοσοθεραπεία ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 38, 39 / 13 & 18-1-2016 Ρ. Τσιτσιλώνη."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ανοσολογία του καρκίνου Ανοσοθεραπεία ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 38, 39 / 13 & Ρ. Τσιτσιλώνη

2 Όγκοι = κύτταρα που έχουν χάσει τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου Καλοήθεις: δεν διηθούν, δεν αναπτύσσονται απεριόριστα Κακοήθεις: διηθούν, δίνουν μεταστάσεις

3 Κακοήθης μετασχηματισμός των κυττάρων Επάγεται από: χημικές ουσίες φυσικούς παράγοντες ιονίζουσα ακτινοβολία κάποιους λοιμογόνους παράγοντες

4 Κάποιοι ιοί προκαλούν κακοήθη μετασχηματισμό των κυττάρων Ανθρώπινοι καρκίνοι σχετιζόμενοι με ιικές λοιμώξεις: Τ κυτταρικές λευχαιμίες/λεμφώματα :  Τ κυτταρικές λευχαιμίες/λεμφώματα : HTLV-1 (human T-cell leukemia virus 1)  σάρκωμα Καposi : HHV-8 (human herpes virus 8) & HIV-1  καρκίνος του τραχήλου της μήτρας : HPV (human papillomavirus)  ηπατοκυτταρικός καρκίνος : HBV (hepatitis B virus) & HCV (hepatitis C virus)  λέμφωμα Burkitt : EBV (Epstein-Barr virus)

5 1898: Αντικαρκινική θεραπεία με βακτήρια Coley, 1893 BCG για τον καρκίνο της ουροδόχου? William Coley Τοξίνη του Coley Βακτηριακό παρασκεύασμα/Εμβόλιο (Streptococcus + Staphylococcus) σαρκώματα 10% θεραπεία

6 ΝΕΚΡΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤ. ΖΩΝΤΑΝΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤ. Ανοσολογική μνήμη στον καρκίνο 1967: Ανοσολογική μνήμη στον καρκίνο Mitchison, 1967

7 1970: Τα λεμφοκύτταρα “εκπαιδεύονται” να σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα καρκινικά κύτταρα από ασθενή με μελάνωμα λεμφοκύτταρα από τον ίδιο ασθενή με μελάνωμα MLTC για μία εβδομάδα τα ανακτηθέντα λεμφοκύτταρα σκοτώνουν τα μελανωματικά τα ανακτηθέντα λεμφοκύτταρα πολλαπλασιάζονται Parmiani et al, 1971

8 1990: Τα καρκινικά κύτταρα είναι γενετικά ασταθή μέχρι και 11,000 γενετικές αλλοιώσεις! Fenton & Longo, 1995 Ο καρκίνος προκαλείται από τη συσσώρευση γενετικών αλλαγών

9 πρωτο-ογκογονίδια ογκοκατασταλτικά αποκατάσταση DNA απόπτωση

10 1991: Κλωνοποίηση του 1 ου καρκινικού αντιγόνου Van den Eynde et al, 1991 CTL 2 CTL 1 Τu 1 Τu 3 Τu 2 CTL 3 1. Δημιουργία CTL CTL 1 + CTL 2 + CTL 3 + CTL 4 + λύση λύση λύση μη λύση CTL ευαίσθητο CTL ανθεκτικό 2. Screening 3. Διαμόλυνση ευκαρυωτικών κυττάρων ή βακτηρίων με καρκινικές cDNA βιβλιοθήκες 4. Δοκιμή λύσης από τα CTL 5. Κλωνοποίηση Ag με άμεσο πακετάρισμα σε λ-φάγους 1 ο ανθρώπινο καρκινικό Αg = MAGE-1 (μελάνωμα)

11 1992: Μοντέλο διαδοχικών γενετικών αλλοιώσεων στον καρκίνο του εντέρου MCC, MSH2, MLH1, PMS1/2, GTBP Fearon, 1992

12 Terne et al, : Τα “αδειοδοτημένα” DCs στον όγκο Μη “αδειοδοτημένο” “Aδειοδοτημένο”

13 1995: First ‘trial’ of a single-peptide based approach Hu et al., 1996  nonapeptide encoded by MAGE-1: EADPTGHSY  HLA-A1+ patients with metastatic melanoma  peptide-pulsed APCs 10 d 1 m id 10 5 iv 10 8 id 5x10 5 id 10 6 id 10 7

14 Προφυλακτικά Θεραπευτικά  Sipuleucel-T, ProstVac (prostate cancer)  Oncophage (kidney cancer, metastatic melanoma, glioma) melanoma, glioma)  OncoVEX (melanoma, head & neck cancer)  mAbs (Herceptin, Rituxan, Mylotarg, etc)  CimaVax-EGF (lung); Neuvenge (breast, bladder, colon, ovarian); NeuVax (HER/neu tumors); BiovaxID ovarian); NeuVax (HER/neu tumors); BiovaxID (follicular lymphoma); ADXS31 (renal, colon); (follicular lymphoma); ADXS31 (renal, colon); SCIB1(melanoma) SCIB1(melanoma)  HPV vaccine (h. cervical cancer)  HBV vaccine (liver cancer)  mucin I (colon cancer) ?  breast cancer? pancreatic cancer? 2003: Εμπορικά διαθέσιμα αντικαρκινικά εμβόλια Finn OJ, 2003; Gulley et al., 2011

15 Το μικροπεριβάλλον των όγκων Kerkar & Restifo, 2012 NK κύτταρα, NKT κύτταρα, Δενδριτικά κύτταρα, Μακροφάγα, Ηωσινόφιλα, Μαστοκύτταρα, γδT κύτταρα….

16 NORMAL TRANSFORMED OCCULT MALIGNANT ELIMINATION by immune system IMMUNE SURVEILLANCE EQUILIBRIUM with immune system (tumor dormancy) ESCAPE from immune system (tumor progression) PRESSURE Selection of immune resistant cells ONCOGENIC EVOLUTION IMMUNOEDITING 2007: Immunoediting: from surveillance to escape

17 FDA fast-track grant! 2010: έγκριση του 1 ου κυτταρικού εμβολίου λευκαφαίρεση απομόνωση APC Ag PAP GM-CSF φόρτωμα APC με Ag Ασθενής Small et al, 2005 Provenge Provenge-ενεργοποιημένο Τ κύτταρο ανενεργό Τ κύτταρο τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα πολλαπλασιάζονται…. …και σκοτώνουν τα προστατικά καρκινικά κύτταρα

18 2010 +: Cancer immunotherapy comes of age 2011: FDA approves the first checkpoint inhibitor (ipilimumab) targeting the T cell inhibitory signal CTLA : FDA approves a series of kinase inhibitors (bosutinib, cabozantinib, panotinib, axitinib, pazopanib, etc) and pertuzumab for first line treatment of HER+ metastatic breast cancer 2013: CAR-T cell efficacy in leukemia 2014: FDA approves the first anti-PD-1 mAb (pembrolizumab) for ipi-resistant melanoma 2015: FDA approves oncolytic virus treatment (Imlygic; talimogene laherparepvec) for melanoma skin lesions and lymph nodes

19 Η φύση των καρκινικών αντιγόνων a.Ογκοειδικά αντιγόνα (tumor specific antigens; TSA) παρόντα μόνο στα καρκινικά κύτταρα γονίδια που εκφράζονται ειδικά από τους όγκους φυσιολογικά γονίδια που έχουν υποστεί μεταλλάξεις b. Ογκοσχετιζόμενα αντιγόνα (tumor associated antigens; TAA) παρόντα στα καρκινικά κύτταρα και σε μερικά φυσιολογικά κύτταρα φυσιολογικά εκφράζονται σε άλλα στάδια διαφοροποίησης μεταλλαγμένες πρωτεΐνες υπερεκφραζόμενες πρωτεΐνες

20 Τα καρκινικά αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεμφοκύτταρα Ογκοειδικά Ογκοσχετιζόμενα Υπερεκφραζόμενα Ag διαφοροποίησης (2-6 μηνών έμβρυα) (σε mg στα έμβρυα) (x100 φορές σε Ca)

21 Μηχανισμοί δημιουργίας καρκινικών αντιγόνων (or specific gene expression) (or expression of mutated protein)

22 SHOULD: express MHC class I & class II molecules  express MHC class I & class II molecules  express increased levels of TSA or TAA ( vs 400 copies)  express costimulatory signals  express adhesion molecules  secrete cytokines that differentiate and activate effector cells A tumor cell to be immunogenic

23 Mediators of Immune Defense Antigen specific Non- specific DCs, NK cells cytokines antibodies T cells rec. cytokines rec. cytokines cocktails cocktails transfer of Abs transfer of Abs tumor-specific T cells tumor-specific T cells vaccines vaccines allogeneic stem cell allogeneic stem cell transplantation transplantation non-specific non-specific immunostimulators immunostimulators bacteria bacteria bacterial components bacterial components

24 Antibodies Kill Cancer Cells by:  binding complement  opsonization; phagocytosis  inducing ADCC  catalyze T cell activity (via APCs)  blocking cell growth  apoptosis ADCC CDC apoptosis phagocytosis antigen presentation

25 Cytotoxic T cells Kill Cancer Cells by:  direct killing injecting enzymes  “suicidal” pathway triggering death signals  apoptosis In the presence of low antigen stimulus In the presence of high antigen stimulus CTL CTL

26 Helper T cells Secrete Cytokines  Th 1  IL-2, IFN-γ  enhance Tc production  Th 2  IL-10, IL-5, IL-4  initiate Ab production  Th17  only those differentiating into Th1-like Th17 Restifo et al., 2012

27 Mediators of Immune Defense Antigen specific Non- specific DCs, NK cells cytokines antibodies T cells rec. cytokines rec. cytokines cocktails cocktails transfer of Abs transfer of Abs tumor-specific T cells tumor-specific T cells vaccines vaccines allogeneic stem cell allogeneic stem cell transplantation transplantation non-specific non-specific immunostimulators immunostimulators bacteria bacteria bacterial components bacterial components

28 Cancer Cells are “smart”…

29 BUT…mature DCs can be “smarter” ! Fujii et al., 2009

30 Τα “αδειοδοτημένα” DCs στον όγκο DCs GFP B16 RFP Hoffman, 2004

31 NK cells kill non-immunogenic cancer cells Lirilumab (anti-KIR)

32 …τελικά... Borghaei et al., 2009

33 Evidence for Equilibrium (occult tumors) Adapted from Wang et al, 2004 Occurrence of melanoma in recipients of kidney transplant MCAMCA days Control Ig Anti-CD4/CD8/IFN-γ Days post-MCA Tumor area (cm 2 ) + c Ig + anti-CD4/ CD8/IFN-γ

34 The 3 “Es” of Cancer Immunoediting Dunn et al, 2004

35 Evidence for Escape (detectable tumors) Tumor “Darwinism”: tumors have evolved sophisticated means to avoid immune detection  Tumor “Darwinism”: tumors have evolved sophisticated means to avoid immune detection Immune Responses change Tumors (ESCAPE) Tumors change the Immune Response (EVASION) Defects in MHC class I expression (30-50% of tumors) Production of suppressive factors (TGF-β, PGE2, IL-10, sHLA-G5 [?]) Lack of costimulatory signalsInduction of Tregs, MDSC Out-growth of Ag-negative variants Production of IDO, NO, L-arginine [?] Shedding of ligands for NK cell KARs (MIC NKG2D) Provide negative costimulation (PD-L1, butyrophilins [?])

36 Τρόποι διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση

37 Abnormal expression of adhesion or accessory molecules Changes in T cell signal transduction molecules Anergy induction or clonal deletion of responding cells Utilization of products of tumor- stimulated leukocytes for tumor cell growth Inhibition of NK-activity by the absence of activating ligands and/or presence of inhibitory receptors Failure to express MHC antigen Induction of suppressor (regulatory) cells Occurence in immuno suppressed hosts Decrease of and heterogeneity of TAA expression Secretion of immune -downregulatory soluble factors Σύνοψη των μηχανισμών διαφυγής καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση

38 Ανοσοθεραπεία του καρκίνου

39 Γιατί να ενεργοποιήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα ? γιατί τα κύτταρά του:  γιατί τα κύτταρά του: “ ταξιδεύουν” σε όλο το σώμα “ ταξιδεύουν” σε όλο το σώμα ενεργοποιούνται από τον καρκίνο ενεργοποιούνται από τον καρκίνο δεν είναι τοξικά δεν είναι τοξικά παρέχουν “συνεχή χημειοθεραπεία” παρέχουν “συνεχή χημειοθεραπεία” έχουν μνήμη έχουν μνήμη μπορούν να προστατεύσουν από υποτροπές μπορούν να προστατεύσουν από υποτροπές

40 Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου 1. Ενεργός ανοσοποίηση (εμβολιασμός) 2. Παθητική ανοσοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία με μεταφορά (επαναλαμβανόμενες εγχύσεις ex vivo ενεργοποιημένων κυττάρων, αντισωμάτων ή κυτταροκινών) 3. Γονιδιακή θεραπεία (μετατροπή του κυττάρου με ελαττωματική έκφραση μορίων ή λειτουργίες) 3 βασικές μέθοδοι

41 Ενεργός ανοσοποίηση (Εμβόλια) Κυτταρικός εμβολιασμός (whole tumor cell lysates) ? Κυτταρικός εμβολιασμός (whole tumor cell lysates) ? Χρήση συγκεκριμένων καρκινικών αντιγόνων? (+cytokines? modified?) Χρήση συγκεκριμένων καρκινικών αντιγόνων? (+cytokines? modified?) Δενδριτικά κύτταρα ως APC Δενδριτικά κύτταρα ως APC Παθητική ανοσοθεραπεία LAK/CIK ανοσοθεραπεία LAK/CIK ανοσοθεραπεία TIL ανοσοθεραπεία TIL ανοσοθεραπεία Κυτταροκίνες Κυτταροκίνες Μονοκλωνικά αντισώματα Μονοκλωνικά αντισώματα Κλινικές θεραπείες στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου

42 Τρόποι Ανοσοθεραπείας του καρκίνου Καρκινικά αντιγόνα (DC + πεπτίδια) Καρκινικά αντιγόνα (DC + cDNA) Καρκινικά αντιγόνα (Ca cell + συνδιεγέρτες)

43 Ανοσοθεραπεία με καρκινικά αντιγόνα

44 Επιλογή μονοκυττάρων GM-CSFIL-4 Ανώριμα DCs TNF-α “Φόρτωμα” με αντιγόνα Ώριμα DCs PBMC (λευκαφαίρεση) Επανέγχυση Τα DCs ως «οχήματα» ανιγόνων 5-6 ημέρες 1-2 ημέρες ώρες ώρες

45 Πολύ καλά αποτελέσματα ! Μεταστάσεις από καρκίνο του θυρεοειδούς Πριν 2 μήνες μετά Stift et al, 2003

46 Πολύ καλά αποτελέσματα ! Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα Πριν 2 μήνες μετά Καμπύλες επιβίωσης (n=12) Liau et al, 2013

47 Rational for personalized vaccine design A B C CTL to A CTL to B Peptide C No memory cells  SLOW and WEAK immune response (primary type response) Common vaccines Peptide A + Peptide B Antigen-specific memory cells  QUICK and STRONG immune response (secondary type response) Personalized vaccines TIME CTL response

48 LAK CIK TIL CTL Παθητική Κυτταρική Ανοσοθεραπεία 

49  απομόνωση κυττάρων περιφερικού αίματος καρκινοπαθών  καλλιέργεια με υψηλές συγκεντρώσεις ιντερλευκίνης-2 (IL-2)  επιστροφή των ενεργοποιημένων κυττάρων στον ασθενή, σε συνδυασμό με IL-2 ή χημειοθεραπευτικά φάρμακα  προέρχονται κυρίως από πληθυσμούς ΝΚ κυττάρων και αναπτύσσουν μη ειδική κυτταροτοξική δράση LAK KYTTAPA

50 Ανοσοθεραπεία με κύτταρα LAK Λευκαφαίρεση ενεργοποίηση ex vivo Απομόνωση με Ficoll Επανέγχυση Πλύσιμο των κυττάρων Εργαστηριακές παράμετροι

51 Καλά και κακά αποτελέσματα! Πριν 4 εβδομάδες μετά 52 μήνες μετά τη θεραπεία με LAK κύτταρα Πνευμονικές μεταστάσεις από καρκίνο του νεφρού Tomita et al, 1998

52 Καλά και κακά αποτελέσματα! 4 εβδομάδες μετά Πνευμονικές μεταστάσεις από καρκίνο του νεφρού Tomita et al, 1998 Πριν 8 εβδομάδες μετά Μετάσταση στον εγκέφαλο

53 LAK CIK TIL CTL Παθητική Κυτταρική Ανοσοθεραπεία 

54  απομόνωση κυττάρων περιφερικού αίματος καρκινοπαθών  καλλιέργεια με ιντερφερόνη-γ (IFN-γ)  περαιτέρω καλλιέργεια με α-CD3 μονοκλωνικό αντίσωμα, IL-2, IL-1α  προέρχονται κυρίως από πληθυσμούς ΝΚ-Τ κυττάρων (CD56+CD3+) CIK KYTTAPA

55 CYTOKINE-INDUCED KILLER CELLS IN VIVO CYTOTOXIC ACTIVITY COMPARED TO LAK CELLS % survival Days

56 LAK CIK TIL CTL Παθητική Κυτταρική Ανοσοθεραπεία 

57 Ανοσοθεραπεία με κύτταρα TIL Αφαίρεση όγκου Τεμαχισμός Καλλιέργεια με U/mL Έλεγχος για ογκοειδικά κύτταρα Έκπτυξη σε κύτταρα Επανέγχυση μετά από λεμφοκυτταρική καταστροφή

58 Καλύτερα αποτελέσματα! Rosenberg et al, 2008 Μεταστάσεις από μελάνωμα στο ήπαρ και το επινεφρίδιο Πριν Μετά από 4 μήνες ? !

59 Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου ! Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου !

60 LAK CIK TIL CTL Κυτταρική Ανοσοθεραπεία 

61 Ανοσοθεραπεία με CTL Έκπτυξη Γενετική τροποποίηση Τ κυττάρων Αφαίρεση Έγχυση Αναγνώριση των Ca Ενεργοποίηση των T Θάνατος των Ca

62 Ανοσοθεραπεία με διαμόλυνση καρκινικών κυττάρων (γονιδιακή θεραπεία) γονίδιο συνδιεγερτικού μορίου (Β7) γονίδιο aυξητικού παράγοντα (GM-CSF)

63 Sipuleucel-T: Μηχανισμός δράσης

64 Presentation of Ag expressed by the tumor cell in concert with costimulating capabilities of DCs B7 MHC II MHC I Adhesionmolecule MHC II B7 Adhesionmolecule AdhesionmoleculeB7 Adhesionmolecule MHC I Dendritic cell-tumor cell fusion (Tu-DC hybrids) Avigan et al., 2012

65 Μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων  Autologous or Allogeneic  Graft vs Leukemia, Myeloma, Tumor (T & NK cell recognition)

66  γυμνά (naked) μονοκλωνικά αντισώματα  αντισώματα εναντίον καρκινικών αντιγόνων σχηματίζουν σύμπλοκα με τοξικούς παράγοντες  διειδικά αντισώματα (Bispecific antibodies)  διαντισώματα (Diabodies) Ανοσοθεραπεία με αντισώματα

67 Χρήση Αντισωμάτων στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου Πλεονεκτήματα Εύκολη παραγωγή μονοκλωνικών Ab Εύκολη παραγωγή μονοκλωνικών Ab Υψηλή συγγένεια για το Ag Υψηλή συγγένεια για το Ag Δεν περιορίζονται από τα MHC μόρια Δεν περιορίζονται από τα MHC μόρια Επαγωγή ανοσοδραστικών λειτουργιών Επαγωγή ανοσοδραστικών λειτουργιών a. complement-dependent cytotoxicity (CDC) b. cellular-dependent cytotoxicity (ADCC)

68 Μειονεκτήματα Ανάπτυξη ανθρώπινων Ab έναντι των Ab του ποντικού (ανθρώπινα ή ανθρωποποιημένα mAb) Ανάπτυξη ανθρώπινων Ab έναντι των Ab του ποντικού (ανθρώπινα ή ανθρωποποιημένα mAb) Μικρός χρόνος ημιζωής Μικρός χρόνος ημιζωής Μικρή διεισδυτική ικανότητα σε ιστούς Μικρή διεισδυτική ικανότητα σε ιστούς Χαμηλή ανοσοδιεγερτική ικανότητα Χαμηλή ανοσοδιεγερτική ικανότητα Δεν είναι πάντα κυτταροτοξικά Δεν είναι πάντα κυτταροτοξικά Χρήση Αντισωμάτων στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου

69 Τροποποιήσεις ποντικίσιων mAbs για μείωση της ανοσογονικότητάς τους επαγωγή HAMA mV L & mV H σε hIgG mV L & mV H σε hIgG μόνο mCDRs από διαγονιδιακά ποντίκια ή Fab βιβλιοθήκες φάγων από διαγονιδιακά ποντίκια ή Fab βιβλιοθήκες φάγων ΠΟΝΤΙΚΟΥΠΟΝΤΙΚΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟΑΝΘΡΩΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΧΙΜΑΙΡΙΚΟΧΙΜΑΙΡΙΚΟ ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΩΝΠΡΩΤΕΥΟΝΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΟΥΑΝΘΡΩΠΟΥ Για χρόνια θεραπεία Για σύντομη θεραπεία

70 Ανοσοθεραπεία με αντισώματα μακροφάγο NK γυμνό mAb καρκινικόκαρκινικό mAb- Ricin σύζευγμα σύζευγμα δραστικό φάρμακο προ- φάρμακο ένζυμο mAb- isotope σύζευγμα σύζευγμα ADCC; CDC

71 mAb name Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Ipilimumab Rituximab Alemtuzumab Ofatumumab Gemtuzumab ozogamicin Brentuximab vedotin 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan 131 I-Tositumomab Trade Name Herceptin Avastin Erbitux Vectibix Yervoy Rituxan/Mabthera Campath Arzerra Mylotarg Adcetris Zevalin Bexxar Used for the treatment of Breast, gastric, gastroesophageal Colorectal, lung, glioblastoma, renal Colorectal, squamous head and neck Colorectal metastatic Melanoma NHL, CLL, follicular NHL B-cell CLL CLL AML HL, analpastic lymphoma B-cell NHL NHL FDA εγκεκριμένα mAbs FDA εγκεκριμένα mAbs Scott et al., 2012

72 Μηχανισμός δράσης του Herceptin

73 mAb name Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Ipilimumab Rituximab Alemtuzumab Ofatumumab Gemtuzumab ozogamicin Brentuximab vedotin 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan 131 I-Tositumomab Trade Name Herceptin Avastin Erbitux Vectibix Yervoy Rituxan/Mabthera Campath Arzerra Mylotarg Adcetris Zevalin Bexxar Used for the treatment of Breast, gastric, gastroesophageal Colorectal, lung, glioblastoma, renal Colorectal, squamous head and neck Colorectal metastatic Melanoma NHL, CLL, follicular NHL B-cell CLL CLL AML HL, analpastic lymphoma B-cell NHL NHL FDA εγκεκριμένα mAbs FDA εγκεκριμένα mAbs Scott et al., 2012

74 Μηχανισμός δράσης του Avastin

75 mAb name Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Ipilimumab Rituximab Alemtuzumab Ofatumumab Gemtuzumab ozogamicin Brentuximab vedotin 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan 131 I-Tositumomab Trade Name Herceptin Avastin Erbitux Vectibix Yervoy Rituxan/Mabthera Campath Arzerra Mylotarg Adcetris Zevalin Bexxar Used for the treatment of Breast, gastric, gastroesophageal Colorectal, lung, glioblastoma, renal Colorectal, squamous head and neck Colorectal metastatic Melanoma NHL, CLL, follicular NHL B-cell CLL CLL AML HL, analpastic lymphoma B-cell NHL NHL FDA εγκεκριμένα mAbs FDA εγκεκριμένα mAbs Scott et al., 2012

76 Two types of signals(=mAb targets) on CTLs agonist mAbs antagonist mAbs

77 Ipilimumab : inhibit the “brake” on T cells Naïve T cell is activated Ag-experienced T cell is inhibited T cell remains active APC or tu cell APC or tu cell APC or tu cell T cell YERVOY 1 st Immunomodulatory mAb licenced

78 Pivotal clinical trial with Ipilimumab Hodi et al., 2010 randomized, double-blind, phase III 676 pts with unresectable metastatic melanoma stage III/IV 3 w 1 st 4 th 3 rd 2 nd ipilimumab+gp100 peptides ipilimumab gp100 peptides 43.6% 30.0% 21.6% 45.6% 33.2% 23.5% 25.6% 16.3% 13.7% OR/SD 12 m 24 m 18 m Adverse effects: in 60% of pts immune-related adverse effects (in 10-15% grade 3-4; in 33% with IRAEs grade 3-4 = tumor response) gastrointestinal tract: diarrhea, nausea, colitis, abdominal pain skin: rash, vitiligo, pruritus endocrine: hypothyroidism, hypopituitarism, adrenal insufficiency other: anorexia, fatigue, headache, cough, dyspnea, pyrexia

79 Anti-PD1/Anti-PD-L1: T cell & Tu cell “brakes” T cell Tu cell Nivolumab (BMS) Pembrolizumab (Merck) Pidilizumab (CureTech) MDX-1105(BMS) MPDL3280A (Roche) MEDI4736 (AstraZeneca) Nivolumab (IgG4): 1 st mAb with OR of 20-25% vs 10-15% of previous immune approaches Pidilizumab: IgG1, humanized,  NK activity, 0% pneumonitis MDX-1105: IgG4, pneumonitis MPDL3280A (IgG1): 0% pneumonitis MEDI4736 (IgG1): modified in Fc, no ADCC, no CDCC, no adverse effects in NSCLC Padroll et al., 2012

80 Reported results after treatment with Nivolumab Patient with RCC (1 mg) Patient with Melanoma (3 mg) Before treatment 13 Months At 6 Months

81 Reported results after treatment with Pembrolizumab Hamid et al., 2013 Patient with lung and liver metastases pretreated with ipilimumab and IL-2 Patient with local disease no ipilimumab pre-treated CD8 + T cell infiltration

82 Reported results after treatment with anti-PD-L1 Patient with melanoma (3 mg/kg) with complete regression of lung metastases BUT at 10 m Patient with NSCLC (10 mg/kg) with partial response at 15 m

83 Anti-CTLA-4 versus anti-PD1/PDL1

84 Immunomodulatory Abs in clinical development (2014)

85 1989: First CAR - T cells Gross, Waks & Eshhar, 1989 Zelig Eshhar

86 Initial results in tumor-bearing mice Song et al, 2011 NCG mice injected with SKOV3 and 8 x 10 6 CAR + T cells on d0 & d5 CD4+ & CD8+ T cell survival on d73 (4w) in the periphery

87 CAR-modified T cells 1 st generation 2 nd generation 3 rd generation 4 th generation CAR/TRUCK Haji-Fatahaliha et al., 2015

88 Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτοανοσίας Cancer type Number of patients Response (duration in months) Autoimmunity Metastatic melanoma 13 6/13 PR; 4/13 NR/m; 3/13 NR 4/13 Vitiligo; 1/13 Uveitis Melanoma stage IV 14 3/14 PR 6/14 grade III/IV toxicity (enterocolitis, hypophysitis, hepatitis) Dudley and Rosenberg, 2003; Phan et al, 2003

89 Take-home message… Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου:  Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου: καθημερινή επιστημονική πρόοδος καθημερινή επιστημονική πρόοδος πρώτα πολύ θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς πρώτα πολύ θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς πολλά πρωτόκολλα διαθέσιμα πολλά πρωτόκολλα διαθέσιμα “κενά” που πρέπει να συμπληρωθούν “κενά” που πρέπει να συμπληρωθούν συνεχής ερευνητική προσπάθεια συνεχής ερευνητική προσπάθεια οργανωμένες κλινικές μελέτες οργανωμένες κλινικές μελέτες

90 Optimistic future ! Soerjomataram et al., 2012


Κατέβασμα ppt "Ανοσολογία του καρκίνου Ανοσοθεραπεία ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 38, 39 / 13 & 18-1-2016 Ρ. Τσιτσιλώνη."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google