Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η βιολογία της μάθησης και της μνήμης: Μακρόχρονη ενδυνάμωση/αποδυνάμωση Δημήτρης Κόντης Ψυχίατρος Ιατρείο Μελέτης Γνωστικής Λειτουργίας στην Ψύχωση Ψυχιατρικό.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Η βιολογία της μάθησης και της μνήμης: Μακρόχρονη ενδυνάμωση/αποδυνάμωση Δημήτρης Κόντης Ψυχίατρος Ιατρείο Μελέτης Γνωστικής Λειτουργίας στην Ψύχωση Ψυχιατρικό."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Η βιολογία της μάθησης και της μνήμης: Μακρόχρονη ενδυνάμωση/αποδυνάμωση Δημήτρης Κόντης Ψυχίατρος Ιατρείο Μελέτης Γνωστικής Λειτουργίας στην Ψύχωση Ψυχιατρικό Νοσοκομείο Αττικής 1 Λίλα Τσάλτα &

2 Τι λέμε μνήμη? Η ικανότητα να καταγράφουμε, να αποθηκεύουμε και να ανακαλούμε πληροφορίες Είναι ένας πολύπλοκος συνδυασμός υποσυστημάτων μνήμης 2

3 Κριτήρια κατηγοριοποίησης και είδη μνήμης 1 ΚριτήριοΕίδη μνήμης Διάρκεια αποθήκευσης πληροφορίας (Baddeley & Hitch 1974) Αισθητική (< ¼ sec)-cinema! Βραχύχρονη ή μνήμη εργασίας (secs) -γράψε το νούμερο τηλεφώνου! Μακρόχρονη (λεπτά-χρόνια) Είδος πληροφορίας (Tulving 1972) Σημασιολογική (semantic) - Ισημερινός/Κίτο Επεισοδική-αυτοβιογραφική (episodic) -τι κάνατε το Πάσχα? Διαδικαστική (procedural)-ποδήλατο Υλικό πληροφορίαςΛεκτική Οπτική (ακουστική, οσφρητική, απτική, γευστική) 3

4 Κριτήρια κατηγοριοποίησης και είδη μνήμης 2 Wilson 2009 ΚριτήριοΕίδη μνήμης Αναγκαιότητα-ικανότητα συνειδητής ανάκλησης Δηλωτική-έκδηλη (explicit) Άδηλη (implicit) Αφορά παρελθόν ή μέλλον?Αναδρομική (retrospective) Προοπτική (prospective)-να πληρώσεις το λογαριασμό! Αμνησία γεγονότων πριν ή μετά τη βλάβη Οπισθόδρομη αμνησία (retrograde) Προχωρητική (anterograde) 4

5 5

6 6 Ταξινόμηση μνήμης ΜΝΗΜΗ ΔΗΛΩΤΙΚΗΑΔΗΛΗ ΓΕΓΟΝΟΤΑ (FACTS) ΔΡΩΜΕΝΑ (EVENTS) ΔΕΞΙΟΤΗΤΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ PRIMING PRIMING: διευκόλυνση της ικανότητας ανίχνευσης ή ταυτοποίησης ερεθισμάτων εξαιτίας της προηγούμενης εμπειρίας με αυτά τα ερεθίσματα ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΙΚΗ ΜΑΘΗΣΗ ΕΞΟΙΚΕΙΩΣΗ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ Έσω κροταφικός λοβός Ραβδωτό Νεοφλοιός Συναισθηματικές απαντήσεις Αμυγδαλή Σκελετικοί μύες Παρεγκεφαλίδα Αντανακλα- στικές οδοί Kandel 2000

7 7 Όταν ένας νευρώνας Α είναι αρκετά κοντά για να διεγείρει έναν νευρώνα Β και συμμετέχει κατ’ επανάληψη στην ενεργοποίηση του Β, η συναπτική σύνδεση μεταξύ των δύο νευρώνων ενισχύεται και ο νευρώνας Β γίνεται πιο ευαίσθητος σε ερεθίσματα από το νευρώνα Α Nόμος του Hebb (1949) Neurons that fire together, wire together!

8 Νευροβιολογία Μνήμης: Timing και σύναψη Με βάση το νόμο του Hebb, δύο ζητήματα που μας απασχολούν στη νευροβιολογία της μνήμης είναι: 1.Το timing 2.Η σύναψη 8

9 Αλλαγές διαρκείας στην αποτελεσµατικότητα της συναπτικής µεταβίβασης αποτελούν τη βάση της µακροπρόθεσµης µνήµης Donald Hebb Neurons that fire together, wire together! 9

10 Συναπτικοί μηχανισμοί μάθησης και μνήμης 10

11 Συναπτικοί μηχανισμοί μάθησης και μνήμης Τι συμβαίνει μέσα στις εγκεφαλικές δομές που εμπλέκονται στη μνήμη? – Hebb –οι αλλαγές στη συναπτική αποτελεσματικότητα είναι η βάση της μακρόχρονης μνήμης – Μακρόχρονη ενδυνάμωση (LTP) – οι συνάψεις γίνονται δυνατότερες λόγω του επαναλαμβανόμενου ερεθισμού 11

12 Μακρόχρονη Ενδυνάμωση Long-Term Potentiation (LTP) Bliss και Lomo (1973): υπάρχει µια ενίσχυση της συναπτικής διαβίβασης µετά από υψίσυχνο ηλεκτρικό ερεθισµό προσυναπτικών νευρώνων: μακρόχρονη ενδυνάμωση 12

13 LTP and LTD (μακρόχρονη αποδυνάμωση) in vitro έναντι in vivo In vitro: Τομές παρασκευασμάτων εγκεφάλου, Καλλιέργεια τομών, Καλλιέργεια κυττάρων  Περιορισμοί – μιμούνται ένα ακέραιο σύστημα  απομάκρυνση φυσιολογικών εισερχόμενων ερεθισμάτων και περιβάλλοντος  προσθήκη αποκλειστών όπως η πικροτοξίνη ή τετροδοτοξίνη  έλλειψη φυσιολογικών εξερχόμενων ερεθισμάτων  Πλεονεκτήματα – απάντηση καθαρή και ερμηνεύσιμη  Μονήρες EPSP (excitatory post-synaptic potential/ IPSP inhibitory PSP) που είναι αναμφισβήτητο– υπάρχει ή δεν υπάρχει  Όχι «μόλυνση» από άλλα εισερχόμενα ερεθίσματα In vivo: Ακέραιο αναισθητοποιημένο ή ελεύθερα κινούμενο ζώο  Δεν ξέρουμε τον «αποτελεσματικό» ερεθισμό  Μπορεί να μελετήσει το αποτέλεσμα ερεθισμών στη συμπεριφορά 13

14 Πού στον εγκέφαλο μελετάται η LTP? 14

15 Κύρια συστατικά του ιπποκάμπου 15

16 Πού στον εγκέφαλο μελετάται η LTP? Η LTP που έχει βρεθεί σε πολλά ζωϊκά είδη συντελείται σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου, αλλά µελετήθηκε περισσότερο στον ιππόκαµπο του επίµυ. Οδοντωτή έλικα Διατιτραίνουσα οδός 16

17 LTP στην οδοντωτή έλικα του ιπποκάμπου μακρόχρονη 17

18 LTP στην CA1 Requires only a brief tetanus, is input specific, and can last many weeks Μέγεθος EPSP σε απάντηση εισόδου 1 Μέγεθος EPSP σε απάντηση ερεθίσματος 2 Καταγραφή EPSP Είσοδος 1 Είσοδος 2 Τέτανος μόνο στην είσοδο 1 18

19 Μακρόχρονη Ενδυνάμωση Long-Term Potentiation (LTP) Η LTP είναι συμβατή με τις συναπτικές αλλαγές που υπέθεσε ο Hebb – Μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες – Συμβαίνει μόνο όταν η προσυναπτική διέγερση ακολουθείται από μετασυναπτική διέγερση Η υπόθεση του Hebb για τη μάθηση – Η συνύπαρξη διεγέρσεων σε προ- και μετα- συναπτικούς νευρώνες είναι προϋπόθεση της μάθησης και της μνήμης 19

20 LTP: ένας νευρωνικός μηχανισμός Μάθησης & Μνήμης Προκαλείται από ηλεκτρικό ερεθισμό υψηλής συχνότητας ενός προσυναπτικού νευρώνα που μιμείται τη φυσιολογική νευρωνική δραστηριότητα Τα αποτελέσματά της είναι μεγαλύτερα στις περιοχές που εμπλέκονται στη μνήμη και τη μάθηση Η μάθηση μπορεί να προκαλέσει αλλαγές που μοιάζουν με την LTP Φάρμακα που επιδρούν στη μάθηση έχουν παράλληλα αποτελέσματα στην LTP 20

21 LTP: ένας νευρωνικός μηχανισμός Μάθησης & Μνήμης Υπάρχει έμμεση τεκμηρίωση του ρόλου της LTP στη μνήμη από πολλές μελέτες Η LTP είναι διαδικασία 3 σταδίων: – Επαγωγή (μάθηση) – Διατήρηση (μνήμη) – Έκφραση (μνημονική ανάκληση) 21

22 Επαγωγή LTP: Μάθηση Έχει μελετηθεί κυριότερα Συνδέονται κυρίως οι γλουταμινεργικοί NMDA υποδοχείς Οι NMDA υποδοχείς δεν δίνουν μέγιστες απαντήσεις, παρά μόνον όταν το γλουταμικό συνδέεται και ο νευρώνας είναι ήδη εκπολωμένος Τα κανάλια Ca 2+ δεν ανοίγουν εντελώς, παρά μόνον όταν υφίστανται και οι δύο συνθήκες 22

23 Επαγωγή LTP: Μάθηση Η είσοδος του Ca 2+ συμβαίνει μόνον όταν συνυπάρχουν η πρόσδεση του γλουταμικού σε έναν NMDA υποδοχέα που είναι ήδη εκπολωμένος Η είσοδος Ca 2+ μπορεί να ενεργοποιήσει πρωτεϊνικές κινάσες που επάγουν αλλαγές που προκαλούν LTP 23

24 Υποδοχέας NMDA ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ Γλουταμικό Θέση γλουταμικού Θέση πολυαμίνης Θέση γλυκίνης Θέση ψευδαργύρου Ca Θέση μαγνησίου (στο ιοντικό κανάλι) Θέση PCP (στο ιοντικό κανάλι) Σύνδεση γλουταμικού+γλυκίνης + εκπόλωση μετασυναπτικού κυττάρου (απομάκρυνση μανγνησίου) : ενεργοποίηση NMDA υποδοχέα, είσοδος Ca στο κανάλι Γλυκίνη Eκπόλωση μετασυναπτικού κυττάρου: απομάκρυνση μαγνησίου 24

25 Μονήρες δυναμικό ενέργειας Glu  AMPA  -amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole- propionate – εκπόλωση Glu  NMDA – Δεν ανοίγει – Το Mg++ αποκλείει το κανάλι – Λίγο Ca++ στο μετασυναπτικό κύτταρο Ακολουθείται από περισσότερα δυναμικά ενέργειας 25

26 AMPA NMDA Mg G Ca++ Na+ G G G 26

27 NMDA Mg G Ca++ G AMPA Na+ G G 27

28 NMDA Mg GG Ca++ AMPA Na+ G G 28

29 NMDA G Ca++ G Mg AMPA Na+ G G 29

30 Ενεργοποίηση NMDA υποδοχέα Κανάλι Ca++ – Ανοιγοκλείνει χημικά – Ανοιγοκλείνει και με το δυναμικό Το Mg++ το αποκλείει  εισόδου Ca++  μετασυναπτικές αλλαγές – Ενδυνάμωση σύναψης: μακρόχρονη ενδυνάμωση 30

31 Διατήρηση και έκφραση της LTP: Αποθήκευση και Ανάκληση Προ- και μετα-συναπτικές αλλαγές Η LTP παρατηρείται μόνο σε συνάψεις στις οποίες επάχθηκε Οι μακρόχρονες αλλαγές συνδέονται με δομικές αλλαγές (σύνθεση πρωτεϊνών) Η LTP αρχίζει στον μετασυναπτικό νευρώνα τον οποίο διεγείρει ο προσυναπτικός νευρώνας Τα αστροκύτταρα και όχι μόνο οι νευρώνες εμπλέκονται στην LTP 31

32 Αστροκύτταρα και LTP 32

33 Μοντέλο ρύθμισης της LTP στον ιππόκαμπο από τα αστροκύτταρα Wenker I J Neurophysiol 2010;104: ©2010 by American Physiological Society 33

34 Διατήρηση και έκφραση της LTP: Αποθήκευση και Ανάκληση Πώς συντονίζονται οι προσυναπτικές και οι μετασυναπτικές αλλαγές? Το μονοξείδιο του αζώτου που συντίθεται στους μετασυναπτικούς νευρώνες σε απάντηση στην είσοδο Ca 2+ influx μπορεί να διαχυθεί πίσω στους προσυναπτικούς νευρώνες Οι δομικές αλλαγές είναι μια τεκμηριωμένη συνέπεια της LTP 34

35 Αποτελέσματα εισόδου Ca 2+ Ενεργοποίηση προτεϊνικών κινασών – Protein Kinase C (PKC) – Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII) – Στόχοι: υποδοχείς AMPA & άλλες πρωτεϊνες σημασιοδότησης Σημαντικός ρόλος CaMKII (Ca 2+ /calmodulin- dependent protein kinases) – Αποκλεισμός CaMKII  Όχι LTP – Αυτό-φωσφορυλίωση   διάρκειας LTP 35

36 LTP: Μετασυναπτικές αλλαγές Σύνθεση υποδοχέων Περισσότερες συνάψεις Αλλαγή δομής δενδριτικών ακάνθων Σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου 36

37 Μηχανισμοί για την LTP στην CA1 1. Αυξημένη αποτελεσματικότητα των υπαρχόντων μετασυναπτικών AMPA υποδοχέων (φωσφορυλίωσή τους). Η φωσφορυλίωση του ΑΜΡΑ υποδοχέα από την PKC αυξάνει την ιοντική διαπερατότητα του καναλιού 2. Είσοδος AMPA υποδοχέων στη μεμβράνη 3. Αλλαγές στη δομή της σύναψης, νέες προσεκβολές στους μετασυναπτικούς δενδρίτες, «φυτρώνουν» άξονες και σχηματίζονται πολλές συνάψεις. 37

38 Προσυναπτική αξονικη απόληξη Δενδριτική άκανθα Πριν την LTP Αλλαγή δομής σύναψης 38

39 Μετά την LTP Λιγότερη Φοδρίνη (πρωτεϊνη) Μικρότερη αντίσταση Δενδριτική άκανθα Προσυναπτική αξονικη απόληξη 39 Αλλαγή δομής σύναψης

40 Μονοξείδιο του αζώτου- NO Οπισθόδρομος αγγελιοφόρος – ↑  δηλητηριώδες αέριο Υψηλή λιποδιαλυτότητα – αποθήκευση? Σύνθεση επί ζήτησης – Ca++  NO synthase  NO Αυξάνει τη σύνθεση νευροδιαβιβαστών στον προσυναπτικό νευρώνα – Μεγαλύτερη απελευθέρωση κατά τη διάρκεια του δυναμικού ενέργειας 40

41 G Ca++ G NOSNO cGMP Glu G G 41

42 Συνειρμική LTP και Μάθηση? Η συνειρμική LTP είναι η ενδυνάμωση της σύνδεσης μεταξύ δύο νευρώνων που ήταν ταυτόχρονα δραστήριοι 42

43 Source “B” Source “A” Source “C” Συνειρμική LTP Επαναλαμβανόμενος ερεθισμός Α και Β 43

44 Μεταβλητότητα της LTP Η περισσότερη έρευνα έχει εστιαστεί στην LTP στον ιππόκαμπο που μεσολαβείται από τον NMDA υποδοχέα, αλλά η LTP ρυθμίζεται από διαφορετικούς μηχανισμούς και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου Παρά τις ανακαλύψεις η LTP και η βιολογική βάση της μνήμης παραμένουν ένα μυστήριο 44

45 Μακρόχρονη αποδυνάμωση: Long term Depression (LTD) Υπάρχει επίσης και η μακρόχρονη αποδυνάμωση (LTD - long-term depression) Mακρόχρονη μείωση στη συναπτική δύναμη 45

46 Linden & Connor, 1995 Τύποι Μακρόχρονης Αποδυνάμωσης (LTD) Ετεροσυναπτική LTD Ομοσυναπτική LTD Συνειρμική LTD Παρεγκεφαλιδική LTD 46

47 Ανατομία Παρεγκεφαλίδας ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΕΣ Παράλληλες ίνες Αναρριχώμενες ίνες INHIBITORY Κύτταρα Purkinje Άστεροειδή κύτταρα Καλαθιοφόρα κύτταρα 47

48 Μακρόχρονη Αποδυνάμωση στην Παρεγκεφαλίδα Μετά το ζευγάρωμα αναπτύσσεται LTD της απάντησης στον ερεθισμό των παράλληλων ινών Ερεθισμός παράλληλων ινών Ερεθισμός αναρριχώμενων ινών Καταγραφή απάντησης των κυττάρων Punkinje στον ερεθισμό των παράλληλων ινών Απάντηση κυττάρων Punkinje Χρόνος από το ζευγάρωμα αναρριχώμενων και παράλληλων ινών (min) 48

49 Μηχανισμός LTD στην Παρεγκεφαλίδα Οι υποδοχείς AMPA εσωτερικεύονται: Μετασυναπτικό αποτέλεσμα X = no LTP CF ενεργοποιεί το κύτταρο Purkinje, η είσοδος Na+ εκπολώνει τον δενδρίτη, κι ενεργοποιούναι τα κανάλια Ca2+. PF ενεργοποίηση (glutamate) επίσης αυξάνει την είσοδο Na+, μέσω υποδοχέων AMPA. Το γλουταμικό επίσης ενεργοποιεί υποδοχείς mGluR. Αυτό δημιουργεί DAG που ενεργοποιεί PKC. Η PKC φωσφορυλιώνει πρωτεϊνες οδηγώντας σε μείωση του αριθμού των AMPA υποδοχέων στην προσυναπτική μεμβράνη. 49

50 Σημασία αλλαγών στη συναπτική αποτελεσματικότητα Η LTP (και LTD) έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον γιατί η μνήμη και η μάθηση πιστεύεται ότι συνδέονται με μακρόχρονες αλλαγές στη συναπτική αποτελεσματικότητα. Έχει βρεθεί ένας αριθμός συσχετίσεων μεταξύ της χωροταξικής μάθησης σε ακέραια ζώα και LTP σε τομές ιπποκάμπου (π.χ. και οι δυο αποκλείονται από ανταγωνιστές NMDA or mGlu υποδοχέων) Η LTP στην αμυγδαλή σχετίζεται στενά με εξαρτημένο φόβο αρουραίοι που εκπαιδεύονται να συνδέουν ένα δυσάρεστο ερέθισμα στο πόδι με έναν ήχο εμφανίζουν αυξημένο αντανακλαστικό αιφνιδιασμού τα κύτταρα στην αμυγδαλή δείχνουν LTP αύξηση στις συναπτικές τους απαντήσεις σε ακουστικά ερεθίσματα. και τα δυο αποκλείονται από ανταγωνιστές NMDA υποδοχέων. 50

51 Συμπεράσματα Η έρευνα της νευροβιολογίας της μνήμης και της μάθησης έχει εστιάσει στο φαινόμενο της μακρόχρονης ενδυνάμωσης στις νευρωνικές συνάψεις σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, ιδίως στον ιππόκαμπο Η μακρόχρονη ενδυνάμωση ακολουθεί το νόμο του Hebb και συνοδεύεται από αλλαγές στη δομή, στον αριθμό και την αποτελεσματικότητα των συνάψεων Η μακρόχρονη ενδυνάμωση συνδέεται με τη λειτουργία των NMDA υποδοχέων του γλουταμικού 51

52 Συμπεράσματα Αντίστροφο φαινόμενο που επίσης συνδέεται με τη μνήμη και τη μάθηση είναι η μακρόχρονη αποδυνάμωση Παρά τις ανακαλύψεις η LTP και η νευρωνική βάση της μνήμης παραμένουν ένα μυστήριο 52


Κατέβασμα ppt "Η βιολογία της μάθησης και της μνήμης: Μακρόχρονη ενδυνάμωση/αποδυνάμωση Δημήτρης Κόντης Ψυχίατρος Ιατρείο Μελέτης Γνωστικής Λειτουργίας στην Ψύχωση Ψυχιατρικό."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google