3. Μοντέλα κατανομής Μοντέλο κατανομής ενός διαμερίσματος

Παρουσίαση με θέμα: "3. Μοντέλα κατανομής Μοντέλο κατανομής ενός διαμερίσματος"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 3. Μοντέλα κατανομής Μοντέλο κατανομής ενός διαμερίσματος
Μοντέλο κατανομής δύο διαμερισμάτων

2 Μοντέλο κατανομής ενός διαμερίσματος (1)
Το σώμα είναι ένα ομογενές διαμέρισμα. Έτσι, η ουσία κατανέμεται ισόποσα σε όλο τον οργανισμό. Έτσι, μπορεί να ορισθεί ένα μέγεθος που λέγεται φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd). Vd είναι το ποσό της ουσίας διαιρούμενο προς τη συγκέντρωση της ουσίας: Vd =X/C, όπου Χ= ποσό της ουσίας που χορηγείται και C= συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.

3 Μοντέλο κατανομής ενός διαμερίσματος (2)
Μια λιποδιαλυτή ξενοβιοτική ουσία συσσωρεύεται σε λιπόφιλο περιβάλλον όπως ο λιπώδης ιστός. Έτσι, στο αίμα θα δώσει μια χαμηλή συγκέντρωση του φαρμάκου που ισοδυναμεί με υψηλό Vd. Μια υδατοδιαλυτή ουσία παραμένει στο αίμα και έτσι μας δίνει χαμηλές τιμές Vd.

4 Μοντέλο κατανομής δύο διαμερισμάτων (1)
Ξενοβιοτικές ουσίες εξισορροπούνται πρώτα στους ιστούς, όπου διαπερνούνται γρήγορα (κεντρικό διαμέρισμα) από το αίμα και μετά ανακατανέμονται στους ιστούς όπου το αίμα τους διαπερνά αργά (περιφερικό διαμέρισμα). Έτσι, αν μετρηθούν τα επίπεδα της ουσίας στον οργανισμό σε συνάρτηση με το χρόνο, παρατηρούνται διαφορετικές φάσεις στη συμπεριφορά μιας ουσίας.

5 Μοντέλο κατανομής δύο διαμερισμάτων (2)
Οι παράγοντες που καθορίζουν την συγκέντρωση ουσιών στο περιφερικό διαμέρισμα: 1) ο ρυθμός χορήγησης και 2) η κάθαρση της ουσίας. Ο πρώτος καθορίζεται από την συχνότητα που εκτίθεται ο οργανισμός στην ξενοβιοτική ουσία. Ο δεύτερος καθορίζεται από τον ίδιο τον οργανισμό με διάφορους τρόπους (μεταβολισμός, απέκκριση).

6 Κινητική Μηδενικής Τάξης: όταν ο ρυθμός μεταβολής (rate constant) είναι σταθερός, ανεξάρτητα με τη συγκέντρωση ή το ποσό της ουσίας. Πρώτης Τάξης: όταν ο ρυθμός μεταβολής είναι ανάλογος με τη συγκέντρωση ή το ποσό. Δηλαδή, ο ρυθμός μεταβολής είναι ένα σταθερό ποσοστό του αρχικού ποσού ή συγκέντρωσης. Περισσότερες ξενοβιοτικές ουσίες στον οργανισμό είναι πρώτης τάξης.

7 Κινητική πρώτης τάξης για απομάκρυνση ξενοβιοτικής ουσίας

8 Παράμετροι κινητικής πρώτης τάξης
1) Η σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης. 2) Ο χρόνος ημιζωής (t1/2). Η σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης είναι το ποσοστό της ουσίας που απομακρύνεται από τον οργανισμό του ζώου στη μονάδα του χρόνου. Ο χρόνος ημιζωής είναι ο χρόνος που απαιτείται για να μειωθεί η συγκέντρωση στο αίμα κατά 50%.

9 Σχέση χρόνων ημιζωής και ποσοστό ουσίας που παραμένει στον οργανισμό ή απομακρύνεται

10 Κάθαρση (1) Η κάθαρση εκφράζει το ποσό της ουσίας που απομακρύνεται από το πλάσμα του αίματος στη μονάδα του χρόνου. Παράμετροι που σχετίζονται με την κάθαρση είναι: ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd) και η σταθερά ρυθμού απομάκρυνσης (β). Στην πράξη η κάθαρση CL εκφράζεται CL= Vd * β.

11 Κάθαρση (2) Η κάθαρση εκφράζει την καλύτερη μέτρηση της συμπεριφοράς μιας ξενοβιοτικής ουσίας στον οργανισμό. Η κάθαρση λαμβάνεται υπόψη για να υπολογίζονται: α) η αποφυγή τοξικών επιπέδων. β) οι ρυθμοί απομάκρυνσης, προκειμένου για δυσλειτουργία κάποιου οργάνου. γ) επίπεδα ξενοβιοτικών ουσιών στους ιστούς.

12 Κάθαρση (3) Βιοδιαθεσιμότητα (F) δείχνει το λόγο του ποσού της ουσίας που φτάνει στο αίμα από μια οδό χορήγησης εκτός της ενδοφλέβιας (IV) προς το ποσό που φτάνει μετά την ενδοφλέβια χορήγηση.

13 Κάθαρση (4) Η κάθαρση των νεφρών συχνά προσδιορίζεται από την κρεατινίνη. Ζώο Κάθαρση κρεατινίνης(ml/kg/min) Άλογο 1,46 Αγελάδα 1,68 Χοίρος 2,2 Σκύλος 4,3

14 Απέκκριση και έκκριση Ο ρυθμός της σπειραματικής διήθησης μιας ξενοβιοτικής ουσίας είναι αντιστρόφως ανάλογος με το ποσό της ουσίας που δεσμεύεται από την αλβουμίνη στο πλάσμα. Έκκριση είναι μια ενεργός μεταφορά που ταχύτατα μειώνει τη συγκέντρωση της ελεύθερης ουσίας στο πλάσμα το οποίο είναι σε επαφή με το σωληνάριο. Αποτέλεσμα, η άμεση απελευθέρωση δεσμευμένης με αλβουμίνη ή άλλη πρωτεϊνη ουσίας μιας και μειώνονται τα επίπεδα της ελεύθερης ουσίας.

15 Μεταβολισμός Εάν εξαρτάται από την ελεύθερη ουσία στο ηπατοκύτταρο, τότε ο χρόνος ημιζωής θα αυξηθεί εάν η ουσία δεσμευθεί από πλασματικές πρωτεϊνες. Εάν υπάρχει ενεργός μεταφορά της ουσίας στα ηπατοκύτταρα, η δέσμευση με πλασματικές πρωτεϊνες μειώνουν το χρόνο ημιζωής, διευκολύνοντας τη μεταφορά στο ήπαρ και αποφεύγοντας έτσι την παθητική της διάχυση σε άλλα όργανα.

16 Περιτοναϊκή κάθαρση Εξαρτάται από την παθητική διάχυση ουσιών και φαρμάκων. Όταν δεσμεύονται ισχυρά η έκπλυση και απομάκρυνσή τους είναι δύσκολη γιαυτό προστίθεται αλβουμίνη.

17 Ανταγωνισμός ουσιών για περιοχές δέσμευσης
Η χορήγηση μιας δεύτερης ουσίας, η οποία εκδιώκει την πρώτη από τη θέση δέσμευσής της, μπορεί να οδηγήσει ορισμένες φορές σε κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της ελεύθερης ουσίας.

18 Αποτελέσματα ασθενειών
Κάποιες ασθένειες μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα αλβουμίνης στο πλάσμα. Μειώνονται μετά από εγχείρηση, πυρετό, εγκαύματα ή σε ηλικιωμένα ζώα. Στην οξεία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπάρχει συσσώρευση λιπαρών οξέων που εκδιώκουν ουσίες και φάρμακα από τα σημεία δέσμευσής τους με αλβουμίνη και πρωτεϊνες του πλάσματος.