Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά

Παρουσίαση με θέμα: "Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά
Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά Γαρυφαλλιά Πουλάκου Παθολογος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ

2 O Staphylococcus aureus σήμερα
Το κυριότερο αίτιο ενδοκαρδίτιδος (38%) Σημαντική αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων (10-20%) Σύνηθες αίτιο βακτηριαιμίας και νοσοκομειακής πνευμονίας Το κυριότερο παθογόνο σε λοιμώξεις δέρματος μαλακών μορίων (20%) Το κυριότερο παθογόνο σε οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, αποστήματα, λοιμώξεις μοσχευμάτων και εμφυτεύσιμων υλικών

3 Ορολογία MRSA: methicillin-resistant S. aureus:ανθεκτικός στη
μεθικιλλίνη και όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά hVISA (heteroresistant-VISA): S.aureus ευαίσθητος στα γλυκοπεπτίδια (MIC≤2μg/ml ) ΑΛΛΑ περιέχει υποπληθυσμούς με υψηλότερη MIC (>2μg/ml ) ΣΥΧΝΟ! Θεραπευτικές αποτυχίες VISA ή GISA (vancomycin-intermediate/glycopeptide intermediate): S.aureus με ενδιάμεση αντοχή στα γλυκοπεπτίδια Σπανιότερο MIC vancomycin 4-8μg/ml VRSA: S.aureus με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια MIC vancomycin ≥16μg/ml Πάχυνση του τοιχώματος-παγίδευση του αντιβιοτικού ΣΠΑΝΙΟ

4 Η διαχρονική εξέλιξη της αντοχής στο χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο
Vancomycin Methicillin Penicillin-resistant S. aureus1 MRSA1 Penicillin S. aureus 1960s, 1970s 1940s 1950s 1958/9 2006 2002 1997 1996 1980s Evolution of drug resistance in S. aureus The introduction of penicillin in the early 1940s markedly reduced mortality due to staphylococcal infections, but penicillin-resistant strains of S. aureus soon evolved as bacterial production of penicillinase appeared and spread rapidly.1 By the 1950s, penicillin-resistant strains had multiple resistance to tetracycline, chloramphenicol and erythromycin. Penicillinase resistance was overcome by the introduction of methicillin in 1959, but methicillin-resistant S. aureus (MRSA) then developed, emerging as a major health threat in some European countries in the 1960s and in the USA in the 1970s.1 Over the following decades, MRSA strains with multiple antibiotic resistance emerged and spread worldwide. As a result, vancomycin became the drug of choice for treating multiresistant MRSA infections. In the 1990s, reports of S. aureus isolates with intermediate and heterogeneous resistance to vancomycin emerged from the US, Japan, France, Hong Kong and Korea.2 These strains were isolated from patients who failed vancomycin therapy and were resistant to multiple antibiotics. The first clinical isolate of MRSA showing reduced susceptibility to vancomycin (MIC=8 µg/mL) was reported in Japan in 1996,3 and additional isolates were later identified in other countries. By June 2002, 8 MRSA isolates with reduced susceptibility to vancomycin were reported in the US and the first case of vancomycin-resistant S. aureus was detected.4 In a recent collection of 213 strains of S. aureus, 15.2% of 105 wild-type MRSA strains were found to be tolerant to vancomycin with an MBC:MIC ratio of ≥5.5 References 1. Liñares. Clin Microbiol Infect 2001;7(suppl 4):8–15 2. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624– Hiramatsu et al. Lancet 1997;350:1670– MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565– Jones. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24 Vancomycin tolerance5 VRSA4 VISA2 hVISA3 Vancomycin (widely used) Liñares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):8–15 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624–625 Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:1670–1673 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567 Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24 4

5 Oι λοιμώξεις από MRSA απασχολούν όλο και πιο πολύ γιατί έχουν χειρότερη πρόγνωση!

6 Γλυκοπεπτίδια Αναστολή σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των Gram(+) κόκκων Βακτηριοκτόνα για τα Gram (+) εκτός εντεροκόκκων ΤΕΙΚΟΠΛΑΝΙΝΗ BANKOMYKINH 1956: Streptomyces orientalis 7μελές πεπτίδιο Δύο σακχαριτικές ομάδες: βανκοζαμίνη γλυκόζη Actinoplanes teichomyceticus Γραμμικό επταπεπτίδιο συνδεδεμένο με μόρια λιπαρών οξέων Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί έτη!

7 Αντιμικροβιακό φάσμα γλυκοπεπτιδίων Μόνο Gram θετικά παθογόνα
Συνήθη Staphylococcus aureus Bacillus spp Κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι (CoNS) Streptococci (A, B, C, G) Viridans streptococci Streptococcus pneumoniae Enterococci Λιγότερο συνήθη Listeria sp Corynebacteria spp Clostridium difficile Cl. septicum Rodococcus equi Bacillus cereus, Bacillus anthracis Actinomyces spp

8 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΟ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ
CoNS (Methicillin-S, Methicillin-R) ΒΑΝΚΟ > ΤΕΪΚΟ, συχνά αντοχή ο S.haemolyticus Αυξανόμενα ποσοστά αντοχής ή μειωμένης ευαισθησίας. Λιγότερο ευαίσθητα είναι τα κλινικά στελέχη και τα στελέχη από ΜΕΘ Enteroccus faecalis (Amp-, Genta-R) ΤΕΪΚΟ > ΒΑΝΚΟ Maniati et al Int J Antimicrob Agents 2005;25:346-8 Cremniter et al JCM 2010;48:1428 Tacconeli et al, CID 2001;33:

9 Ενδείξεις χορήγησης βανκομυκίνης
Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί έτη! Σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις που χρήζουν ΕΦ αγωγής. Ενδοκαρδίτιδα, από MRSA, πνευμονία, κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα Εντεροκοκκικές λοιμώξες με αντοχή στην αμπικιλλίνη. Μηνιγγίτιδα σε ανθεκτικό σε β-λακτάμες πνευμονιόκοκκο Διάρροια εκ Clostridium difficile Διεγχειρητική προφύλαξη σε επεμβάσεις τοποθέτησης ξένου σώματος εφ΄όσον η επίπτωση της αντοχής στη μεθικιλλίνη στο νοσοκομείο>20-30%. Επί αλλεργίας σε β-λακτάμες ( πχ σταφυλοκοκκική ή εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα) e

10 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ
Αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση – απαιτείται τροποποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια Aπομακρύνεται κατά 40-50% με την αιμοκάθαρση. Σε αιμοκαθαιρόμενους χορηγείται δόση 25 mg/Kg και μετρώνται στάθμες μετά την 4η ημέρα Διέρχεται στο πλευριτικό, περικαρδιακό, ασκιτικό και αρθρικό υγρό, στο νεφρικό παρέγχυμα, τους πνεύμονες, το ήπαρ, το μυοκάρδιο Στα οστά δημιουργεί στάθμες ως 30% επί φλεγμονής Craig Infect Dis Clin N Amer 2003

11 Η βανκομυκίνη υστερεί σε σχέση με τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες σε αποτελεσματικότητα έναντι του MSSA Ενδοκαρδίτιδα δεξιών και αριστερών κοιλοτήτων Βακτηριαιμία Πνευμονία Small and Chambers, AAC 1990; Korzeniowski et al, Ann Intern Med 1982;Levine et al, Ann Intern Med 1991; Chambers et al Ann Intern Med 1988

12 ΟΔΗΓΙΕΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑΣ IDSA, ASHP,SIDP
Δοσολογία Βανκομυκίνης για σοβαρές λοιμώξεις Δόση εφόδου: mg/Kg (1-2h έγχυση) Δόση συντήρησης: mg/Kg/8-12h Ώστε ελάχιστα επίπεδα μg/ml* Στόχος: AUC/MIC>400 Εφικτό μόνο όταν MIC 1μg/ml Πραγματικού και οχι ιδανικου ΣΒ (80 kg, 2g-1,5/8-12h) ελαχιστα επίπεδα αμέσως πριν την 4η δόση (steady state) Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98 * αμέσως πριν την 4η δόση (steady state) 12

13 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ-ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ TEΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ
Χορηγείται ενδομυϊκώς και ενδοφλεβίως σε δόση 10-12mg/Kg αρχικά σε δόση εφόδου ανά 12ωρο και στη συνέχεια ανά 24ωρο. Η I.V. χορήγηση γίνεται ταχέως Μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής (32-180h), πολύπλοκη φαρμακοκινητική λόγω λιπόφιλου μορίου που επιτρέπει ταχεία ενδοκυττάρια είσοδο

14 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ
Red man ή Red neck syndrome Νεφροτοξικότητα Ωτοτοξικότητα Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μη διασταυρούμενες μεταξύ των δύο ουσιών Ουδετεροπενία Θρομβοπενία Φαρμακευτικός πυρετός συχνότερα η τεϊκοπλανίνη

15 Υψηλή δοσολογία βανκομυκίνης συνδυάζεται με υψηλότερο κίνδυνο νεφροτοξικότητας
Time to nephrotoxicity for patients treated with vancomycin 1.0 Standard dose of vancomycin (n=220) 0.8 Vancomycin dose Cmin, µg/ml Standard (<4 g/day) 9 High (≥4 g/day) 18 Probability of remaining non-nephrotoxic* 0.6 0.4 High dose of vancomycin (n=26) 0.2 5 10 15 20 Days after initiation of therapy *Nephrotoxicity: increase in creatinine ≥0.5 mg/dl Lodise T et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1330–1336

16 Πότε ενδείκνυται μέτρηση των επιπέδων της βανκομυκίνης?
Σε ασθενείς με παθολογική ή ασταθή (βελτιούμενη ή επιδεινούμενη) νεφρική λειτουργία Όταν συγχορηγούνται και άλλα νεφροτοξικά φάρμακα Όταν η διάρκεια της θεραπείας είναι μεγαλύτερη από 5 ημέρες Σε ενδαγγειακές λοιμώξεις ή άλλες απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις) (ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ) Στη θεραπεία στελεχών με οριακή MIC Μέτρηση των ελαχίστων επιπέδων και τακτική παρακολούθηση της κρεατινίνης του ορού τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα ή συχνότερα

17 Προσοχή: S.aureus CLSI /EUCAST vancomycin
Reduced vancomycin efficacy with higher MIC predicts treatment failure in difficult to treat infections the “creep”effect Sakoulas et al, JCM 2004 Προσοχή: S.aureus CLSI /EUCAST vancomycin όριο ευαισθησίας < 2

18 ΕΑΣ βανκομυκίνης και θνητότητα σε πνευμονία από MRSA
n = 158 60 P=0.016 n = 158 51.7 50 Mortality (%) 40 30.2 30 23.3 20 10 ≤1 1.5 ≥2 MIC value (g/ml) Haque N, et al. Chest 2010;138:1356–62

19 Φαρμακοκινητικός-φαρμακοδυναμικός Εφικτός μόνο όταν MIC 1μg/ml
στόχος: AUC/MIC>400 Εφικτός μόνο όταν MIC 1μg/ml Συμπέρασμα: Για στελέχη με MIC>1μg/ml η χρήση της βανκομυκίνης είναι απαγορευτική και πρέπει να αναζητούνται άλλες θεραπευτικές επιλογές Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98

20 Ποιοί ασθενείς έχουν παράγοντες κινδύνου για βακτηριαιμία από S
Ποιοί ασθενείς έχουν παράγοντες κινδύνου για βακτηριαιμία από S.aureus με MIC βανκομυκίνης >1μg/ml? 296 στελεχη 19% MIC> 1 Missed by automated systems Lubin et al, CID 2011;52:

21 Οι σημαντικότερες αδυναμίες των γλυκοπεπτιδίων
Ανεπαρκής φαρμακοκινητική στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες: 20-30% αυτής του πλάσματος Βραδεία βακτηριοκτόνος δράση Επί MSSA υστερούν έναντι των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών σε ταχύτητα και αποτελεσματικότητα MIC creep Στελέχη hVISA (13% hVISA αν MIC=1, 40% hVISA αν MIC=2) Δυσμενής επίδραση του υψηλού βακτηριακού φορτίου στη βακτηριοκτόνο δράση τους (inoculum effect) Ανάγκη παρακολούθησης θεραπευτικών σταθμών Νοσηλευτικό «κόστος» Νεφροτοξικότητα ELF 2.4 γ/ml =50% of serum level at 12h- σε βαρεως πάσχοντες η διελευση ποικιλλει από 0-8 γ που αντιστοιχει στο 1/6 της σταθμης στο πλασμα VISA and VRSA remain rare but not hVISA 26%των MRSA στην Ιαπωνία Associated with vanco failure in patients and in rabbit endocarditis model Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36:261// AAC 2003; 47:1262,

22 Στρατηγικές για τη βελτιστοποίηση της χορήγησης βανκομυκίνης
Παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων Αφαίρεση ξένων σωμάτων και παροχέτευση συλλογών Σωστή αντιμετώπιση χειρουργικής εστίας Ελαχιστοποίηση της εμπειρικής χορήγησης Σωστή μικροβιολογική τεκμηρίωση και προσδιορισμός της MIC-τουλάχιστο για βακτηριαιμία και σοβαρές λοιμώξεις Συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση? Καλύτερα ποσοστά νεφροτοξικότητας αλλά όχι καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα

23 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΕΛΕΧΩΝ STAPHYLOCOCCUS AUREUS: 2012
ΒΡΑΒΕΙΟ ΑΜΦΙΑΡΑΕΙΟΥ ΙΔΡΥΜΑΤΟΣ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΕΛΕΧΩΝ STAPHYLOCOCCUS AUREUS: 2012 M. Σουλή, A. Αργυροπούλου, N. Βακάλης, Λ. Γαλανή, Ε. Καραντάνη, I. Καρατζόγλου, Λ. Κονδύλη, Σ. Μαράκη, Γ. Νταλέκος, E. Παπαδογεωργάκη, Β. Παπουτσάκη, A. Πασχάλη, E. Περιβολιώτη, E. Τρίκα, Σ. Τσιπλάκου, E. Τσορλίνη, A. Χαρισιάδου, Ε. Γιαμαρέλλου Διοργάνωση από την Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας 39ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο Μάιος 2013

24 MIC50/MIC90 για την βανκομυκίνη =1,5/1
MIC50/MIC90 για την βανκομυκίνη =1,5/1.5μg/ml, αλλά η άνοδος αυτή δεν επηρέασε την δαπτομυκίνη

25 Νέα ομάδα αντιμικροβιακών - Ανακαλύφθηκε τo 1980
Δαπτομυκίνη Cubicin® Νέα ομάδα αντιμικροβιακών - Ανακαλύφθηκε τo 1980 Kυκλικό λιποπεπτίδιο, προϊόν του Streptomyces roseosporus Δεν έχει διασταυρούμενη αντοχή με άλλες ομάδες αντιβιοτικών –κυκλοφορει από 2006 στην Ευρωπη Παραξενη χημική δομή λιποπεπτιδιο αποτελουμενο από 13 αο, έχει υδροφιλο πυρηνα και λιποφιλο ακρο (ουρα)

26 Δαπτομυκίνη: Μοναδικός μηχανισμός δράσης
To λιποφιλο ακρο της εισερχεται...διαδικασια που απαιτει την παρουσια ιοντων ασβεστιου Ολιγομερισμος των μοριων του φαρμακου ...διαμεμβρανικούς διαύλους (πόρους)...που επιτρεπουν την εξοδο των ιοντων Κ...οδηγει στην εκπολωση της κυτ. Μεμβρανης προκαλωντας αναστολη συνθεσης λιποτεϊχοεικών οξέων, πεπτιδογλυκανης, πρωτεινων, DNA, RNA Κυτταρικός θάνατος

27 Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα Ανεξαρτήτως βακτηριακού φορτίου*
Growth control Quinupristin–dalfopristin Vancomycin Daptomycin Linezolid Control VRE1 (E. faecalis) MRSA2 10 12 9 10 8 8 7 Log10 (CFU/mL) 6 Log10 (CFU/mL) 6 * p<0,001 Negli studi di batteriocidia [curve time-kill] che hanno confrontato Daptomicina con linezolid, vancomicina e quinupristin/dalfopristin nei confronti di stafilococchi ed enterococchi, la Daptomicina ha dimostrato la massima attività battericida, più rapida (entro 8 ore) o maggiore di 3 logaritmi rispetto agli altri antibiotici. L’attività battericida di Daptomicina è risultata essere scarsamente influenzata dall’effetto inoculo, al contrario di vancomicina e linezolid che tendono ad essere batteriostatici in colture con elevati inoculi batterici. 5 4 4 2 3 2 8 24 4 8 24 32 48 72 Time (h) Time (h) * Inoculum effect 1. Rybak MJ. AAC; Apr 2000; 1062–1067 2. La Plante KL and Rybak MJ. AAC; Dec 2004; 4665–4672 27

28 Δαπτομυκίνη – Αντιμικροβιακό φάσμα
Μόνο Gram-θετικοί κόκκοι S.aureus, CNS (MRSA, MRSE, VISA, hVISA, VRSA, linezolid-R…) E.faecalis, E.faecium (VRE, linezolid-R) S.pneumoniae (Pen-R) Αλλοι στρεπτόκοκκοι (πυογόνος, πρασινίζοντες, β-αιμολυτικοί ομάδων C,G…)

29 Δαπτομυκίνη – PK/PD 6 mg/Kg/ημέρα σε μία δόση iv, έγχυση 30 λεπτά
T1/2 ~9ώρες Πρωτεϊνοδέσμευση 90% Παρατεταμένο ΡΑΕ Διέλευση σε καλώς αιματούμενους ιστούς, δέρμα και μαλακά μόρια Αποβάλλεται από τους νεφρούς με σπειραματική διήθηση ΡΑΕ (μετα αντιβιοτικό αποτελεσμα = συνεχιση της ανασταλτικής δρασης στην αναπτυξη του μικροβιου ακομα και μετα την απομακρυνση του φαρμακου από την εστια λοιμωξης) 3-6 ώρες εναντι σταφ, εντεροκ, πνευμονιοκ. Κατανεμεται κυριως στον ορο και στον εξωκυτταριο χωρο, σε ιστους με υψηλή αγγειωση

30 Δαπτομυκίνη – PK/PD Δεν έχει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα γιατί δεν μεταβολίζεται στο σύστημα CYP450 Χρειάζεται μείωση δόσης όταν Cl cr<30 ml/min – χορήγηση ανά 48ωρο Η βακτηριοκτόνος δράση προδικάζεται από τις παραμέτρους AUC/MIC και CMAX/MIC Σε αιμοκαθαιρώμενους ΜΕΤΑ Κουνελι 6% της συγκεντρωσης του ορου στο ΕΝΥ ~5γ (δεν υπαρχουν δεδομενα στον ανθρωπο), 5% στα οστα Concentration-dependent

31 Δαπτομυκίνη και πνεύμονας
Η δαπτομυκίνη αδρανοποιείται από τον επιφανειοδραστικό παράγοντα και δεν μπορεί να χορηγηθεί σε πνευμονία

32 Λοιμώξεις ξένων σωμάτων και Δαπτομυκίνη
Ταχύτερη εκρίζωση MRSA μέσα από biofilm καθετήρων και μοσχευμάτων Raad et al. AAC 2007, Edmiston et al. Am J Surg 2006 Ακολουθως μινοκυκλίνη, τιγκεκυκλινη +/- ριφαμπικινη (συνεργική δραση) Μείωση της παραγωγής biofilm Roveta et al. IJAA 2008

33 Δαπτομυκίνη – Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ναυτία, έμετοι, διάρροια ή δυσκοιλιότητα Κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία Εξάνθημα, ηωσινοφιλία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κνησμός, πυρετός Θρομβοφλεβίτιδα Μυαλγίες Aύξηση τρανσαμινασών Αύξηση CPK ( 2.4%) Παρακολούθηση ανά εβδομάδα Αν >10Χ ασυμπτωματικός ή 5Χ και συμπτώματα: συνιστάται διακοπή >1% των ασθενών στις μελετες φασεως ΙΙΙ από 1500 ασθενείς Ραβδομυόλυση <1/ ασθενεις Οχι μαζί με αλλα φαρμακα που προκαλουν μυιοπαθεια οπως υπολιπιδαιμικα φαρμακα, οχι σε ασθενεις με υψηλή CPK, μεγαλυτερος κινδυνος σε ασθενεις με ΝΑ, διακοπή αν ανεξηγητα μυικα συμπτωματα

34

35 Ενδείξεις χορηγησης δαπτομυκίνης στην Ευρωπαϊκη Ένωση
Ένδειξη Δόση Χορήγηση Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων 4 mg/kg Άπαξ ημερησίως σε έγχυση i.v. 30-λεπτών ή σε ταχεία εντός 2 λεπτών i.v. χορήγηση Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα δεξιών κοιλοτήτων από S. aureus 6 mg/kg Σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία με ενδοκαρδίτιδα δεξιών ή λοίμωξη δέρματος μαλακών μορίων Novartis Europharm Ltd. Cubicin (daptomycin) Summary of Product Characteristics. 2011

36 Λοιμώξεις μαλακών μορίων και Δαπτομυκίνη
Δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες για cSSTI Εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο (ημισυνθετική πενικιλλίνη ή βανκομυκίνη) σε >1000 ασθενείς σε (κλινική ίαση 83.4% vs 84.2%) 100 P<0.0001 Comparator 80 Daptomycin 63 60 Proportion of patients (%) 40 33 Οι ασθενείς που έλαβαν δαπτομυκίνη χρειάστηκαν λιγότερες ημέρες αγωγής 20 Daptomycin Comparator Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673–1681.

37 Βακτηριαιμία και Δαπτομυκίνη
Βανκομυκίνη ή αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη vs δαπτομυκίνη (6mg/Kg/d) για βακτηριαιμία από S.aureus με ή χωρίς ενδοκαρδίτιδα 250 ασθενείς, 18 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα αρ. κοιλοτήτων, 25 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα δεξ.κοιλοτήτων Αποτελεσματικότητα 44.2 εναντι 41.7%, συγκρίσιμη για καθε υποομαδα (βακτηριαιμία, ενδο δ κοιλ, MRSA) At the end of therapy success rate 61.7 vs 60.9% (lost to follow up was recorded as failure!!) Left sided endo 9 patients in each group , all MRSA failed treatment Dapto failure due to persistent bacteremia due to deep seated infections not adequate surgical intervention or prostheses not removed, comparative arm failure due to adverse events Increase in dapto MIC (most MRSA) , most led to treatment failure!! 1 increase in vanco MIC Similar incidence of adverse events in both treatment groups Clinically significant CPK elevation in 6.7%, 25% of those with normal baseline levels, 10X in 2.5% withdrew 9% peripheral neuropathy Δαπτομυκίνη εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο Εκτός από την ομάδα με ενδοκαρδίτιδα αρ.κοιλοτήτων (11% vs 22%) 5.8% αντοχή στη δαπτομυκίνη Fowler et al. NEJM 2006

38 Ο ρόλος της δαπτομυκίνης σε MRSA λοιμώξεις διαβητικού ποδιού
Using the Cubicin Outcomes Registry and Experience and the European Cubicin Outcomes Registry and Experience (2006–2009), 79 patients with MRSA Diabetic Foot Infections (DFI) were identified and included in this analysis Warren et al. J Am Podiatr Med Assoc 104(2): , 2014 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

39 Δαπτομυκίνη: Αποτελεσματική & ασφαλής στις λοιμώξεις διαβητικού ποδιού
Αξιολογήσιμος πληθυσμός: 74 ασθενείς Μέση δόση δαπτομυκίνης 4.8 mg/kg άπαξ ημερησίως Μέση διάρκεια θεραπείας 15 ημέρες Αποτελέσματα Συνολικό ποσοστό κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης 89.2% Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε ασθενείς που είχαν χειρουργηθεί και σε αυτούς που είχαν λάβει δαπτομυκίνη ως αρχική θεραπεία Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε ασθενείς με περιφερική αρτηριακή νόσο | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Warren et al. J Am Podiatr Med Assoc 104(2): , 2014

40 Chronic osteomyelitis
Journal of Chemotherapy 2009 Chronic osteomyelitis N=27 Prosthetic joint infection N=9 Complicated skin and soft tissue infection N=16 Days of treatment- median 35 29.5 Clinical success 20 (74%) 9(100%) 16 (100%) Relapse (mean follow-up 4.6 mo) 9 (33%) 1 (11%)

41 Κλινική αποτελεσματικότητα 20% έναντι 48.2%
Έγκαιρη χρήση της δαπτομυκίνης σε MRSA βακτηριαιμία όταν η MIC της βανκομυκίνης >1μg/mL 117 ασθενείς <72 ώρες βανκομυκίνη Κλινική αποτελεσματικότητα 20% έναντι 48.2% Θνητότητα 3.5% έναντι 12.9% Εμμένουσα βακτηριαιμία 18.8% έναντι 42.4% Murray et al, CID 2013; 56

42 Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε MRSA βακτηριαιμία όταν η MIC της βανκομυκίνης >1μg/mL Murray et al, CID 2013; 56

43 Δαπτομυκίνη: Η έγκαιρη χρήση της αυξάνει την επιβίωση
Murray et al, CID 2013; 56

44 MRSA Vanco MIC>1mg/L 91% of Dapto patients
Moore C et al, CID 2012;54(1):51–8 MRSA Vanco MIC>1mg/L 91% of Dapto patients were switched from Vanco! Mortality 20% vs 9%; P 0.046 vs patients

45 Ασφάλεια χορήγησης σε υψηλότερη δοσολογία (ως 10mg/kgΣΒ) *
Δύο προοπτικές μελέτες Τρεις αναδρομικές μελέτες Μια αναδρομική case series analysis Case reports Ασφάλεια και ανεκτικότητα ακομη και σε παρατεταμένη χορήγηση Η πιο δόκιμη ένδειξη για υψηλές δοσεις είναι η ενδοκαρδίτιδα και πιθανώς η βακτηριαιμία Moise PA, Ann Pharmacother 2009 Bassetti M et al, IJAA 2010 Wu G, IJAA 2011 MRSA Guidelines, Liu C et al, CID 2011 Εδειξαν Benvenuto M, AAC 2006 Katz D, Int J Clin Pract 2008 Figueroa DA et al, CID 2009 Kullar R, Pharmacother 2011

46 Ασφάλεια χορήγησης σε παρατεταμένη λήψη 2263 patients
The most common indications were complicated skin and skin-structure infection (25.5%) and osteomyelitis (21.7%). Adverse events 9.1% of patients ≤14 days of therapy, 7.4% between 15–28 days 4.8% >28 days The most common AE was increased CPK: 2.2% of patients during ≤14 days of therapy, 1.4% between 15–28 days 0.4% >28 days International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 421– 425

47 Daptomycin toxicity In animal toxicity studies, muscle damage with increased CPK occurred when the drug was dosed frequently Because daptomycin is rapidly bactericidal, it can be administered once a day to achieve high peaks alternating with periods whent the drug is cleared. Periods of subtherapeutic levels of daptomycin during the dosing interval in humans makes the likelihood of muscle damage every small Long term treatment should be followed with weekly CPK levels Liu K et al, CID 2011;52(3):285–292

48

49

50 Αναδυόμενη αντοχή στη δαπτομυκίνη?
Μεταβολές στο φορτίο και στη δομή της κυτταροπλασματικής μεμβράνης στα ανθεκτικά στελέχη Αύξηση της MIC στη βανκομυκίνη (hVISA, VISA) συμβαδίζει με αύξηση της MIC στη δαπτομυκίνη (δυσχερής διέλευση από το πεπαχυσμένο κυτταρικό τοίχωμα, διαταραγμένος κυτταρικός μεταβολισμός) Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για αποτυχία της δαπτομυκίνης αν έχει προηγηθεί θεραπεία με βανκομυκίνη Κλινική αποτυχία σε περιγραφες περιπτωσεων και στη μελετη της βακτηριαιμίας για στελεχη με αντοχή στη δαπτ Αντοχή σε ασθενείς με εν τω βαθει λοιμωξεις και λοιμωξεις ξενων σωματων που δεν υποβληθηκαν σε χειρουργική θεραπεια (de novo ή υπο θεραπεια) Δεν αφορα στελεχη ανθεκτικά με VanA gene!! Προσοχή στη χορήγηση της δαπτο κατοπιν ενδειξεων, στενή παρακολουθηση των ευαισθησιών των απομονούμενων παθογονων Lysylphosphatidylglycerol synthetase), yycG (which encodes sensor histidine kinase), and rpoB and rpoC (which encode the b and b subunits, respectively,of RNA polymerase) have been found in S. aureus isolates

51 Δαπτομυκίνη Συμπεράσματα
Δραστικότητα έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών με φαινοτύπους αντοχής Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα Εύκολο δοσολογικό σχήμα-σήμερα συνιστώνται πολύ μεγαλύτερες από τις αρχικά συνιστώμενες δόσεις Δεν χρειάζεται παρακολούθηση της στάθμης Δεν έχει δραστικότητα στον πνεύμονα

52 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ: οξαζολιδινόνες C16H20FN304

53 Μηχανισμός δράσης λινεζολίδης Κατηγορία: οξαζολιδινόνες
Σύνδεση με το 23S ριβοσωματικό RNA στην υποομάδα 50S Αναστολή του συμπλέγματος έναρξης 70S, απαραίτητου στη διαδικασία της μεταγραφής Αναστολή έναρξης της πρωτεϊνοσύνθεσης

54 Αντιμικροβιακό φάσμα λινεζολίδης: κατεξοχήν Gram (+)
Staphylococci ( S. aureus, CoNS) MRSA, MSSA Enterococci E. faecalis, E. faecium) (VRE,nonVRE) Viridans Streptococci S. pneumoniae (+MDR) S. agalactiae S. pyogenes Pasteurela multocida Anaerobes: Bacteroides fragilis

55 Αντοχή στη λινεζολίδη Ευθεία αναλογία με κατανάλωση
Νοσοκομειακά στελέχη S. aureus αλλά και S.haemolyticus Επιδημίες σε ΜΕΘ Εnterococcus faecium VRE Staphylococcus aureus υπό θεραπεία με λινεζολίδη Mazzano et al JCM Kelly et al, JAC 2008;61:901-7 Potoski et al CID 2006;43:

56 Αντοχή στη λινεζολίδη Ribosomal point mutations in the 23S rRNA gene, or ribosomal proteins L3 and L4 Plasmid-borne methyltransferase-mediated resistance mechanism cfr (chloramphenicol-florfenicol resistance gene) Mazzano et al JCM Kelly et al, JAC 2008;61:901-7 Potoski et al CID 2006;43:

57 Φαρμακοκινητική λινεζολίδης
Τmax : h, t1/2: 4-5 h Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση-καλή κατανομή στους ιστούς Απέκκριση μερικώς από τους νεφρούς- δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια 70% διέρχεται στο ΕΝΥ και στα οστά

58 Βιοδιαθεσιμότητα λινεζολίδης
Βιοδιαθεσιμότητα λινεζολίδης 100% απορρόφηση στην per os χορήγηση. Δεν επηρεάζεται από την τροφή Δοσολογία ( per os ή IV) 600mg ανά 12 ώρο Δεν απαιτείται τροποποίηση στην τρίτη ηλικία

59 Ανεπιθύμητες ενέργειες λινεζολίδης
ΓΕΣ διαταραχές ΜΥΕΛΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ! Γαλακτική οξέωση Περιφερική νευροπάθεια Οπτική νευρίτιδα-κίνδυνος τυφλωσης σε μακρόχρονη αγωγή. Σπασμοί Διάρροια από C. dificille

60 Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η καταστολή του μυελού
Επίπτωση 0,3-10% από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ αλλά 30% από δημοσιεύσεις μετά την εισαγωγή της στην κλινική πράξη Κατά σειρά συχνότητας: θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία, πανκυτταροπενία αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου Εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας (>14 ημέρες) Συχνότερη σε αιματολογικούς ασθενείς, ηλικιωμένους & άτομα που λαμβάνουν και άλλα μυελοτοξικά φάρμακα Ως 40% σε μικρες σειρες ασθενών με μακροχρονια χορήγηση 60

61 Adverse Effects During Therapy with Linezolid: The Greek Experience
Anemia : (27%) patients Thrombocytopenia: (10%) patients Treatment discontinuation: (29%) patients Reversible peripheral neuropathy (prolonged therapy) for >4 months (4%) patients A. Papadopoulos et al. J CHEMOTHERAPY 2009

62 Αλληλεπιδράσεις Πρόβλημα με τους επαγωγείς Cp450
ριφαμπικίνη, φαινυνοϊνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη μειώνουν τα επίπεδα λινεζολίδης στο πλάσμα. ΌΧΙ συγχορήγηση λινεζολίδης με αναστολείς μονοαμινοξειδάσης ( ΜΑΟ), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, σεροτονεργικά φάρμακα, νορεπινεφρίνη

63 Η λινεζολίδη πλεονεκτεί έναντι στελεχών
που παράγουν τοξίνες Λινεζολίδη, κλινδαμυκίνη και φουσιδικό οξύ αναστέλλουν την παραγωγή τοξινών του σταφυλοκόκκου (PVL, TTS-toxin, a-hemolysin) Η Βανκομυκίνη δεν έχει καμία επίδραση Η Οξακιλλίνη αυξάνει την παραγωγή τοξινών Πιθανόν να πλεονεκτει For serious skin and skin-structure infections, such as necrotizing fasciitis, linezolid may be particularly useful because of its ability to impair toxin production The same rationale leads to the consideration of the use of linezolid for the treatment of pneumonia due to CA MRSA. It should be noted, however, that, although linezolid has been shown to be noninferior (and possibly superior) to vancomycin for the treatment of hospital associated pneumonia and ventilator-associated pneumonia due to MRSA, there are no published data supporting its use for CA pneumonia Δύο προοπτικές πολυκεντρικές συγκριτικές μελέτες σε ασθενείς με νοσοκομειακή πνευμονία ( ασθενείς) Λινεζολίδη vs Βανκομυκίνη στατιστικά σημαντική διαφορά στην κλινική ανταποκριση και στην επιβιωση στην ομαδα της λινεζολιδης AAC 2007;51:1515 J Infect Dis 2007; 195:202 63

64 Οστεομυελίτις και Λινεζολίδη
Θεραπεία με λινεζολίδη σε 50 περιπτώσεις οστεομυελίτιδας για 9.614 εβδ. σε συνδυασμό με χειρουργική θεραπεία ή χρονία καταστολή όπου δεν μπορούσε να γίνει αφαίρεση υλικών- Μόνο 1 περιστατικό υποτροπής Σε 198 ασθενείς με ορθοπεδικές λοιμώξεις από διάφορες μελέτες – ποσοστό επιτυχούς θεραπείας ~80% Rao et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007, J Chemother 2005 J Antimicrob Chemother,005Clin Ther 2006 64

65 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΕΝΑΝΤΙ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ
ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΕΝΑΝΤΙ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ Επιτυχία 100% με την λινεζολίδη και 92.3 με Βανκομυκίνη όταν αφαιρέθηκαν τα ξένα σώματα Επιτυχία 72% έναντι 42% όταν παρέμειναν Μέση διάρκεια θεραπείας 47 και 60 ημέρες αντιστοίχως Ανεπιθύμητες ενέργειες Λινεζολίδης: Θρομβοπενία 4.7% Αναιμία % Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:353-6. 65

66 Chronic osteomyelitis
Journal of Chemotherapy 2009 Chronic osteomyelitis N=27 Prosthetic joint infection N=9 Complicated skin and soft tissue infection N=16 Days of treatment- median 35 29.5 Clinical success 20 (74%) 9(100%) 16 (100%) Relapse (mean follow-up 4.6 mo) 9 (33%) 1 (11%)

67 Ενδείξεις χορήγησης λινεζολίδης
Νοσοκομειακή πνευμονία από S. aureus Πνευμονιοκοκκική πνευμονία από MDR Λοιμώξεις από VRE Απλές και επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Διαβητικό πόδι με λοίμωξη και οστεομυελίτιδα OXI σε βακτηριαιμία

68 Γλυκοπεπτίδια ή οξαζολιδινόνη στην πνευμονία?
Μετα-ανάλυση 8 κλινικών μελετών 1641 ασθενείς Δεν αποδείχθηκε υπεροχή της λινεζολίδης έναντι γλυκοπεπτιδών στην πνευμονία RR CI (10-11), p=0.2 Walkey et al Chest 2011;139: ωστόσο….

69 Λινεζολίδη έναντι βανκομυκίνης στη νοσοκομειακή πνευμονία από MRSA
Wunderink R, Rello J et al, Chest 2003

70 The ZEPHYR study, CID 2012 1184 ασθενείς/448 MRSA πνευμονία Κλινική επιτυχία Lin 57.6% Vanc 46.6% P 0.042 Θνητότητα απο κάθε αίτιο 60-ημερών Lin 15.7% Vanc 17.0% Συμπεράσματα: Στη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας από MRSA η λινεζολίδη έδειξε στατιστικά καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη αλλά, παρόμοια θνητότητα 60 ημερών

71 Βανκομυκίνη ή λινεζολίδη? Το δίλημμα στην κλινική πράξη
Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη? Έχει ο ασθενής νοσοκομειακή πνευμονία? Έχει μικροβιολογική τεκμηρίωση? Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή? Έχει ο ασθενής σοβαρή πνευμονία της κοινότητας με υποψία CA-MRSA? Λαμβάνει ήδη αγωγή για με βανκομυκίνη και δεν ανταποκρίνεται? Λοίμωξη μαλακών μορίων με δυνατότητα από του στόματος χορήγησης και εξιτηρίου?

72 Πότε θα προτιμήσουμε δαπτομυκίνη έναντι της βανκομυκίνης στην κλινική πράξη?
Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη? Έχει ο ασθενής νεφρική ανεπάρκεια? Η επιδημιολογία του νοσοκομείου σας έχει στελέχη σταφυλοκόκκων με MIC στη βανκομυκίνη >1γ? ΣΥΝΕΡΓΑΣΤΕΙΤΕ ΜΕ ΤΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ Υπάρχει η δυνατότητα παρακολούθησης θεραπευτικής στάθμης? Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή? Λαμβάνει ήδη αγωγή με βανκομυκίνη και δεν ανταποκρίνεται? Έχει αποκλειστεί ο πνεύμονας ως εστία λοίμωξης?

73 Πώς θα επιλέξουμε μεταξύ των διαθέσιμων αντισταφυλοκοκκικών?
Για την πνευμονία από MRSA:λινεζολίδη Για τη βακτηριαιμία: σταθμίζουμε... Δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια Αντισταφυλοκοκκίκές πενικιλλίνες Για λοιμώξεις μαλακών μορίων: λινεζολίδη, δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια Παλαιότερα αντιμικροβιακά: κλινδαμικίνη, κοτριμοξαζόλη κλπ Για λοιμώξεις πνεύμονα και ΚΝΣ όχι δαπτομυκίνη Για κατ’οίκον θεραπεία (MRSA κλπ): λινεζολίδη, τεϊκοπλανίνη Για ενδοκαρδίτιδα δαπτομυκίνη, βανκομυκίνη Αν υπάρχει υψηλός επιπολασμός VRE πιθανόν να προτιμάει κανείς μεταξύ αυτων που δεν επιλεγουν VRE στις χλωρίδες

74 Νεώτερα αντισταφυλοκοκκικά
Κεφταρολίνη (Zinforo™, AstraZeneca) Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη με αντι-MRSA δραστικότητα Τελαβανσίνη Vibativ (Theravance Pharmaceuticals, Clinigen ) Λιπογλυκοπεπτίδιο Νοσοκομειακή πνευμονία, Λοιμώξεις δέρματος-μαλακών μορίων Άπαξ ημερησίως Νεφροτοξικοτητα Νταλμπαβανσίνη (dalbavancin, Dalvance, Durata Therapeutics,Ιnc) Εγκριση για λοιμώξεις δερματος μαλακών μοριων V infusion of 1000 mg on day 1 and a 500 mg IV on day 8 Τεδιζολίδη(Sivextro, Cubist Pharmaceuticals, Inc), Οξαζολιδινόνη Ενδοφλέβιο και από του στόματος Οριταβανσίνη (ORBACTIV™, The Medicines Company) Άπαξ δόση Ημισυνθετικό γλυκοπεπτίδιο Αν υπάρχει υψηλός επιπολασμός VRE πιθανόν να προτιμάει κανείς μεταξύ αυτων που δεν επιλεγουν VRE στις χλωρίδες

75 Σας ευχαριστώ