H ιστορία και το μέλλον της νιφεδιπίνης

Παρουσίαση με θέμα: "H ιστορία και το μέλλον της νιφεδιπίνης"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 H ιστορία και το μέλλον της νιφεδιπίνης
1975 Κυκλοφορούν οι κάψουλες Adalat Κυκλοφορεί το Adalat RETARD Δημοσιεύεται η μελέτη INTACT – Η νιφεδιπίνη μειώνει τις νέες αθηροσκληρωτικές βλάβες σε ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο 1990 Κυκλοφορεί το Adalat CR Δημοσιεύεται η μελέτη STONE – Το Adalat μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 60% χορηγούμενο σε ασθενείς με υπέρταση Σύμφωνα με μετααναλύσεις οι ανταγωνιστές ασβεστίου και κυρίως οι βραχείας διάρκειας δράσης κατηγορούνται ότι αυξάνουν το ποσοστό των εμφραγμάτων. «Η νιφεδιπίνη βρίσκεται στο μάτι του κυκλώνα» 1996 1997 Ξεκινά η μελέτη Action με σκοπό να αποσαφηνιστούν τα αποτελέσματα της παραπάνω μεταανάλυσης 2000 Δημοσιεύση της μελέτης INSIGHT – Το Adalat CR μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 50% σε ασθενείς με υπέρταση 2003 Δημοσίευση της μελέτης ENCORE I – Το Adalat CR βελτιώνει κατά 88% την ενδοθηλιαλή λειτουργία των στεφανιαίων αγγείων ασθενεών με χρόνια στεφανιαία νόσο 2004 Aνακοίνωση της μελέτης ENCORE II Δημοσίευση της μελέτης ACTION

2 Ποιός είναι σκοπός της αντιυπερτασικής θεραπείας
Η μέγιστη δυνατή μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας Η προστασία των οργάνων στόχων

3 Σχετικός κίνδυνος (95% CI)
Επίδραση των ανταγωνιστών ασβεστίου έναντι της συμβατικής θεραπείας ως προς την εμφάνιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων Σχετικός κίνδυνος (95% CI) 1.0 1.5 Υπέρ των ανταγωνιστών ασβεστίου Υπέρ των παλαιότερων φαρμάκων 0.75 Εγκεφαλικά Στεφανιαία νόσος Μείζονα καρδιαγγειακά Συμβάματα Καρδιαγγειακός κίνδυνος Ολική θνησιμότητα Σύγκριση των Ανταγωνιστών Ασβεστίου με τις συμβατικές θεραπείες (διουρητικά ή β αποκλειστές) Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2003;362:1527–35.

4 Αdalat CR : καρδιαγγειακή προστασία πέραν της πτώσης της πίεσης
ΑΠΟΔΕΙΞΗ για πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου ανεξάρτητα από την πτώση της πίεσης Βελτίωση της δεισλειτουργίας του ενδοθηλίου Σταθερός έλεγχος της υπέρτασης ADALAT CR

5 Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment
Μια τετραετής μελέτη επιβίωσης International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment

6 Σταθερός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα όρια στόχους
Σταθερός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα όρια στόχους 180 170 160 150 140 100 90 80 70 INSIGHT – έλεγχος της αρτηριακής πίεσης Nifedipine GITS Co-amilozide Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mmHg) Διαστολική Baseline 1ο έτος 2ο έτος 3ο έτος 4ο έτος Modified from Brown M, et al. Lancet 2000;356:366–72.

7 Σταθερός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα όρια στόχους
Σταθερός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα όρια στόχους Η πενταετής χορήγηση του Adalat CR μείωσε κατά 50% τον καρδιαγγειακό κίνδυνο 40 30 20 10 34.5 50% μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου* Καρδιαγγειακά τελικά σημεία ανά 1,000 ασθενή-έτη n) 17.0 Προβλεπόμενος Κατά την ένταξη Παρατηρηθής *Υπολογισμένος βάση των δεδομένων της Framingham Brown M, et al. Lancet 2000;356:366–72.

8 Σταθερός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα όρια στόχους
Σταθερός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα όρια στόχους Αποτελέσματα ελέγχου της αρτηριακής πίεσης από τις μεγαλύτερες μελέτες στην υπέρταση Συστολική Α.Π. Διαστολική Α.Π. 200 190 180 170 160 150 140 130 HOPE 120 110 100 90 80 70 PROGRESS CAPPP LIFE INSIGHT Αρητριακή Πίεση (mmHg) Αρτηριακή Πίεση (mmHg) NORDIL HOT Στη μελέτη Insight παρατηρήθηκε μία από τις μεγαλύτερες πτώσεις στην αρτηριακή πίεση συγκρίνοντας τα αποτελέσματα διάφορων κλινικών μελετών Παρά το γεγονός ότι η αρτηριακή πίεση μειώθηκε σε πολλές μελέτες σε ελάχιστες επιτέυχθηκε η τιμή στόχος κυρίως για τη συστολική αρτηριακή πίεση. Στην μελέτη Ιnsight παρά το γεγονός ότι η συστολική πίεση ήταν αρκετά υψηλή επιτεύχθηκε μείωση κάτω από την τιμή στόχο 140mmHg. STONE STOP-2 ALLHAT Έναρξη Tέλος Έναρξη Tέλος Modified from Mancia G and Grassi G. J Hypertens 2002;20:1461–4.

9 Στόχος της αντιυπερτασικής θεραπείας
Σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες η καρδιαγγειακή προστασία που προσφέρουν τα αντιυπερτασικά φάρμακα εξασφαλίζεται κατά κύριο λόγο από την πτώση της πίεσης αυτής καθ΄ αυτής Επιθυμητό όμως είναι η καρδιαγγειακή προστασία να ενισχύεται και από άλλες δράσεις πέραν της αντιυπερτασικής τους

10 Ερώτημα: Η χορήγηση του Αdalat CR πέραν της αποδεδειγμένης ισχυρής αντιυπερτασικής δράσης προσφέρει επιπλέον προστασία στα όργανα στόχους;

11 Βιβλιογραφικές αποδείξεις
INSIGHT – απαντήσεις Νεφρική λειτουργία Ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη Ασβέστωση στεφανιαίων Μεταβολές στο αγγειακό τοίχωμα των καρωτίδων Τα αποτελέσματα της μελέτης ΙNSIGHT τεκμηριώνουν την υπεροχή του Αdalat CR συγκρινόμενο με τα διουρητικά ως προς την εμφάνιση νέων περιστατικών διαβήτη αλλά και ως προς την νεφρική λειτουργία Επιπλέον η δράση του Adalat CR δεν είναι μόνο αντιυπερτασική και αυτό αποδεκνύεται με τις παράπλευρες μελέτες της Insight όπου μελετήθηκε η δράση του Adalat CR στην εξέλιξη της ασβέστωσης των στεφανιαίων αγγείων και στην πάχυνση του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων, Τόσο η μελέτη INSIGHT όσο και οι παράπλευρες μελέτες αυτής, αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της αντιυπερτασικής θεραπείας επί αρκετών ενδιάμεσων τελικών σημείων που έχουν το ρόλο δείκτη, συμπεριλαμβανομένης της ασβέστωσης των στεφανιαίων αγγείων, των μεταβολών στο πάχος του τοιχώματος των καρωτίδων, της διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας και της ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη. Όλα εκ των παραπάνω αποτελούν δείκτες εξέλιξης της καρδιαγγειακής νόσου (Brown M et al. Lancet 2000). Motro M, Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension 2001;37:1410–3. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001;103:2949–54. Η πτώση της πίεσης ήταν η ίδια

12 Υπολογιζόμενο κλάσμα σπειραματικής διήθησης (mL/ λεπτό)
INSIGHT- νεφρική λειτουργία σύγκριση με τα διουρητικά για την ίδια πτώση της πίεσης Μια κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργικότητας εμφανίστηκε στο 1.8% των ασθενών που λάμβαναν νιφεδιπίνη και στο 4.6% των ασθενών που λάμβαναν συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης - αμιλορίδης 80 75 70 65 60 Νιφεδιπίνη υδροχλωροθειαζίδη + αμιλορίδη Υπολογιζόμενο κλάσμα σπειραματικής διήθησης (mL/ λεπτό) * p < 0.05 Μια άλλη μακροχρόνια επιπλοκή της αρτηριακής υπέρτασης είναι η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Αυτή αξιολογήθηκε σε ασθενείς της μελέτης INSIGHT κατά τη διάρκεια λήψης της αντιυπερτασικής θεραπείας, μέσω μέτρησης του κλάσματος σπειραματικής διήθησης (Brown M et al. Lancet 2000). Κατά το διάστημα των 4.5 ετών διάρκειας της μελέτης, η νεφρική λειτουργία ήταν πάντα καλύτερα διατηρούμενη στους ασθενείς που έλαβαν νιφεδιπίνη, σε σχέση με όσους έλαβαν συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης / αμιλορίδης. Επιπρόσθετα, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μεγαλύτερος αριθμός ασθενών που έλαβε συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης - αμιλορίδης παρουσίασε μείωση της νεφρικής λειτουργίας που θεωρήθηκε κλινικά σημαντική, σε σύγκριση με όσους έλαβαν νιφεδιπίνη. Αρχική τιμή Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Πέρας μελέτης (Brown M et al. Lancet 2000;356:366-72)

13 INSIGHT - σακχαρώδης διαβήτης σύγκριση με τα διουρητικά για την ίδια πτώση της πίεσης
1 2 3 4 5 6 υδροχλωροθειαζίδη + αμιλορίδη Ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη (%) Νιφεδιπίνη 5.6 4.3* Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί έναν παράγοντα κινδύνου με μεγάλη σημασία για την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων σε πάσχοντες από αρτηριακή υπέρταση. Κατά το παρελθόν, οι μελέτες έχουν δείξει ότι η αντιυπερτασική θεραπεία πρώτης γραμμής με διουρητικά ή β-αναστολείς στην πραγματικότητα αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη (Gress T el al. N Engl J Med 2000) Αντίθετα, τα δεδομένα από τη μελέτη INSIGHT έδειξαν ότι ο αριθμός ασθενών στους οποίους πρωτο-διαγνώστηκε σακχαρώδης διαβήτης ήταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μικρότερος μετά από θεραπεία με νιφεδιπίνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με διουρητικά (4.3 % έναντι 5.6%, αντίστοιχα, με p = 0.02), αν και το φαινόμενο αυτό δεν συνεισέφερε στην εμφάνιση διαφοράς ως προς τη συνολική νοσηρότητα ή θνησιμότητα (Mancia G et al. Hypertension 2003). Πάντως, η διαφορά, δεν σχετιζόταν με οποιαδήποτε άλλη πρόσφατη θεραπεία που χορηγήθηκε, καθώς τέτοιου είδους θεραπείες χρησιμοποιήθηκαν με παρόμοιο ποσοστό στα 2 θεραπευτικά σκέλη. Gress TW, Javier Nieto F, Shahar E, et al. Hypertension and hypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905–12. Mancia G, Brown M, Castaigne A, et al. Outcomes with nifedipine GITS or co-amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003;41:431–6. * p = 0.02 έναντι υδροχλωροθειαζίδης + αμιλορίδης (Mancia G et al. Hypertension 2003;41:431-6)

14 INSIGHT - ασβέστωση στεφανιαίων
Επιβράδυνση της ασβέστωσης των στεφανιαίων αγγείων σύγκριση με τα διουρητικά για την ίδια πτώση της πίεσης INSIGHT - ασβέστωση στεφανιαίων 100 75 50 25 Νιφεδιπίνη υδροχλωροθειαζίδη + αμιλορίδη 77.8 P = 0.02 Μέγιστη αύξηση στη συνολική βαθμολογία ασβεστίου (%) 46.8 * 27.0 39.9 Το Adalat CR επιβραδύνει την ασβέστωση των στεφανιαίων συγκρινόμενο με τα διουρητικά Πολλά από τα στάδια που περιλαμβάνει η εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης, όπως η αύξηση των λείων μυϊκών κυττάρων και η μετανάστευση αυτών εξαρτώνται από το ασβέστιο και είναι δυνατό να επηρεαστούν από τους ΑΔΑ. Επιπρόσθετα, μέσω αρκετών μελετών έχει αποδειχθεί η άμεση συσχέτιση μεταξύ της ασβέστωσης και της σοβαρότητας της αθηροσκλήρυνσης στα στεφανιαία αγγεία (Motro M and Shemesh J. Hypertension 2001) Διερευνήθηκε η πιθανή αναστολή της εξέλιξης ή η μείωση του ρυθμού αυτής, που αφορούσε την αρτηριακή ασβέστωση, μέσω της νιφεδιπίνης. Από τους 547 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη ασβέστωσης των στεφανιαίων, συνολικά 201 υποβλήθηκαν σε ανάλυση κατά το πέρας της μελέτης. Η συνολική βαθμολογία ασβεστίου προσδιορίστηκε με τη χρήση υπολογιστικής τομογραφίας διπλής έλικας (Ubels F et al. Neth J Med 1999). Μετά από 3 χρόνια χορήγησης αντιυπερτασικής θεραπείας, η συνολική αύξηση της βαθμολογίας ασβεστίου ήταν 40% στην ομάδα της νιφεδιπίνης σε σύγκριση με 78% στην ομάδα υδροχλωροθειαζίδης - αμιλορίδης. Η ασβέστωση των αρτηριών ήταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό βραδύτερη για τους ασθενείς της ομάδας της νιφεδιπίνης. Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η νιφεδιπίνη μπορεί να είναι αποτελεσματικότερη από τη συμβατική αντιυπερτασική θεραπεία πρώτης γραμμής ως προς την πρόληψη της ανάπτυξης αθηροσκλήρυνσης μέσω ασβέστωσης των αγγείων. Motro M, Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension 2001;37:1410–3. Ubels FL, Terpstra WF, Smit AJ. Carotid intima-media thickness: influence of drug treatment and clinical implications. Neth J Med 1999;55:188–95. 28.5 * 3.2 Αρχική τιμή Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Motro M and Shemesh J. Hypertension 2001;37:1410-3

15 Εξέλιξη του ΙΜΤ (mm/ έτος)
Αναστολή της πάχυνσης του μέσω έσω χιτώνα των καρωτίδων σύγκριση με τα διουρητικά για την ίδια πτώση της πίεσης INSIGHT – το Αdalat CR αναστέλλει την πάχυνση του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων Νιφεδιπίνη υδροχλωροθειαζίδη + αμιλορίδη 0.008 0.006 0.004 0.002 –0.002 ** ** ** * Εξέλιξη του ΙΜΤ (mm/ έτος) Το Adalat CR αναστέλλει την πάχυνση του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων Η αύξηση του ΙΜΤ της καρωτιδικής αρτηρίας αποτελεί ένα άλλο πρώιμο σημείο αθηροσκλήρυνσης. Το ΙΜΤ είναι μεγαλύτερο στους πάσχοντες από αρτηριακή υπέρταση σε σχέση με τα άτομα φυσιολογικής αρτηριακής πίεσης, ενώ η εξέλιξη αυτού είναι ταχύτερη εάν η αρτηριακή πίεση είναι αυξημένη. Επιπρόσθετα, το αυξημένο ΙΜΤ συσχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και υψηλότερη πιθανότητα ανάπτυξης αθηρωματικής πλάκας. Προκειμένου να αξιολογηθεί η δράση της νιφεδιπίνης επί του ΙΜΤ συλλέχθηκαν υπερηχογραφικά δεδομένα από ένα σύνολο 242 ασθενών που ολοκλήρωσαν την προγραμματισμένη περίοδο παρακολούθησης και τον απαιτούμενο αριθμό μετρήσεων του ΙΜΤ (115 που λάμβαναν νιφεδιπίνη και 127 που λάμβαναν συμβατική θεραπεία). Ο ρυθμός εξέλιξης του ΙΜΤ χρησιμοποιήθηκε ως πρωτογενής έκβαση (Simon A et al. Circulation 2001). Σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, η ομάδα του συνδυασμού υδροχλωροθειαζίδης - αμιλορίδης εμφάνισε αύξηση στο ΙΜΤ σε σύγκριση με μικρού βαθμού μείωση που σημειώθηκε από την ομάδα της νιφεδιπίνης. Οι παραπάνω διαφορές ως προς το ρυθμό εξέλιξης ήταν στατιστικά σημαντικές σε όλα τα χρονικά σημεία στα οποία υπήρξε αξιολόγηση. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001;103:2949–54. Έτος 2 Έτος 3 Έτος 4 Πέρας μελέτης * p < 0.01 * *p < έναντι μηδενικού εντός της ομάδας θεραπείας Simon A et al. Circulation 2001;103:

16 Απορίες: Μέσω ποιού μηχανισμού εξηγούνται τα προηγούμενα οφέλη;
Συναπάγεται η βελτίωση των «ενδιάμεσων σημείων» άμεσα κλινικά οφέλη για τον ασθενή;

17 Απανήσεις Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η αρτηριακή υπέρταση επάγουν την καταστροφή οργάνων στόχων Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Κλινική διάγνωση Καρδιαγγειακά επεισόδια Αύξηση της αρτηριακής πίεσης

18 Το Αdalat CR διαθέτει μηχανισμούς ικανούς να βελτιώσουν τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου
Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και μοριακοί μηχανισμοί της βλάβης των οργάνων Μείωση της συγκόλλησης λευκοκυττάρων Αντιφλεγμονώδης δράση Μείωση της διαπερατότητας Δράσεις της νιφεδιπίνης Προγονικά κύτταρα του ενδοθηλίου Περιγραφή της δράσης του Αdalat CR στο ενδοθήλιο . Ένας άλλος δρόμος για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων Κατά την πορεία των καρδιαγγειακών νοσημάτων εμφανίζεται η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Υπάρχουν ξεκάθαρες αποδείξεις ότι η νιφεδιπίνη προλαμβάνει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μέσω μηχανισμών που ρυθμίζουν την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή. Η νιφεδιπίνη αυξάνει την απελευθέρωση ΝΟ, βελτιώνει τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου και περιορίζει τη συγκόλληση λευκοκυττάρων. Η βελτίωση στην ενδοθηλιακή λειτουργία μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου και την επιδείνωση της λειτουργίας οργάνων. Μελέτες που διερευνούν τις δράσεις της νιφεδιπίνης ως προς τη μικροσκοπική φλεγμονή του ενδοθηλίου, καθώς και τους μηχανισμούς αποκατάστασης είναι υπό εξέλιξη και οι μελέτες αυτές πιθανώς να ενισχύσουν τα επιχειρήματα υπέρ της νιφεδιπίνης, ως θεραπείας με στόχο την εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Αυξημένη διαθεσιμότητα του ΝΟ Μείωση αρτηριακής πίεσης Μειωμένος κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακού συμβάματος

19 Η κλινική απόδειξη των παραπάνω μηχανισμών
Η κλινική απόδειξη των παραπάνω μηχανισμών Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin on Recovery of Endothelial Function Πέραν των μελετών που αποδεικνύουν τη δράση του Αdalat CR στο ενδοθήλιο σε μοριακό επίπεδο υπάρχουν και μεγαλύτερες μελέτες όπως η Εncore I που αποδεικνύουν τη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε στεφανιαίους ασθενείς μετά τη χορήγηση Αdalat CR Η μελέτη ENCORE («αξιολόγηση της νιφεδιπίνης και της σεριβαστατίνης ως προς την αποκατάσταση της ενδοθηλιακής λειτουργίας») ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, επί ασθενών με ΣΝ. Κατά τη μελέτη διενεργήθηκε σύγκριση των δράσεων της νιφεδιπίνης, της σεριβαστατίνης (ενός υποχοληστερολαιμικού παράγοντα) ή του συνδυασμού των 2, επί της στεφανιαίας ενδοθηλιακής λειτουργίας, όπως αυτή αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία ακετυλοχολίνης (ENCORE Investigators. Circulation 2003). ENCORE Investigators. Effects of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. The ENCORE I Study (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin on Recovery of Coronary Endothelial Function). Circulation 2003;107:422–8.

20 Βελτίωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας των στεφανιαίων αγγείων μετά από 6 μήνες θεραπείας
Αγγειογραφικές μεταβολές στη διάμετρο των στεφανιαίων αγγείων μετά από χορήγηση ακετυλοχολίνης Μεταβολή έναντι της αρχικής τιμής +Νιφεδιπίνη 18.8 10.0 Μεταβολή έναντι της αρχικής τιμής + Placebo p=0.04 5 10 15 20 Encore Μεταβολή έναντι της αρχικής τιμής 88% Βελτίωση Η νιφεδιπίνη GITS βελτιώνει κατά 88% τη λειτουργία του ενδοθηλίου των στεφανιαίων αγγείων των ασθενών με στεφανιαία νόσο συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο μετά από 6 μήνες θεραπείας . Results from the ENCORE study demonstrate that in coronary artery disease patients undergoing a coronary intervention, nifedipine GITS significantly improved coronary endothelial function by 88% compared to placebo after six months. Διαφορά μεταξύ του ποσοστού μεταβολών κατά την έναρξη της μελέτης και κατά τον μήνα 6 (τιμή για το p έναντι της εικονικής θεραπείας) . H υψηλότερη δόση ακετυλοχολίνης που χορηγήθηκε κατά την έναρξη της μελέτης και κατά τον μήνα 6 (τιμή για το p έναντι της εικονικής θεραπείας).

21 Συμπεράσματα Η διατηρούμενη και σταθερή αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα της νιφεδιπίνης είναι καλά τεκμηριωμένη. Η μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη νιφεδιπίνη όπως προέκυψε από τη μελέτη INSIGHT, είναι παρόμοια με αυτήν που επιτυγχάνεται με τα συμβατικά φάρμακα πρώτης γραμμής. Οι πρόσθετες ιδιότητες της νιφεδιπίνης προσφέρουν αυξημένη αγγειοπροστασία, πέραν αυτής που σχετίζεται με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και που τα διουρητικά δεν μπορούν να προσφέρουν.

22 Ένα ερώτημα παραμένει! Είναι ασφαλής η χορήγηση του Adalat CR
σε στεφανιαίους ασθενείς;

23 INSIGHT –αποτελέσματα σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου
35 30 25 20 15 10 5 Δευτερογενή τελικά σημεία Nifedipine GITS Co-amilozide Πρωτογενές τελικό σημείο Ασθενείς (%) Ένα ακόμη αποτέλεσμα που προέρχεται από τις υποομάδες της Insight αφορά στην ασφάλεια του Adalat CR όταν αυτό χορηγείται σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου δηλαδή σε στεφανιαίους με υπέρταση. Η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου των ασθενών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου είναι η ίδια για την ομάδα του Adalat CR και την ομάδα των διουρητικών Είναι τα πρώτα αποτέλσματα που έχουμε για το Adalat CR σε αυτή την κατηγορία ασθενών μετά τις μεταναλύσεις του 1996 που «ενοχοποιούσαν» το Αdalat CR για αύξηση των εμφραγμάτων σε αυτή την κατηγορία A further substudy from the INSIGHT trial considered the primary and secondary cardiovascular outcomes for patients receiving nifedipine GITS or co-amilozide who had a previous myocardial infarction (MI) at baseline (Mancia G et al. Br J Cardiol 2002). This is particularly important as historical studies with short-acting dihydropyridine calcium channel blockers suggest that these agents might be deleterious in the setting of post MI. It is apparent that although post MI conferred additional risk in the INSIGHT trial, there were no differences between the treatment regimens, and if anything, these were slightly less for the secondary outcomes in the nifedipine GITS group compared with the co-amilozide group. This provides further reassurance about the safety of nifedipine in the treatment of patients with previous MI. Mancia G, Ruilope LM, Brown MJ, et al. The effect of nifedipine GITS on outcomes in patients with previous myocardial infarction: a subgroup analysis of the INSIGHT study. Br J Cardiol 2002;9:401–5. Χωρίς ιστορικό Ε.Μ Με ιστορικό Ε.Μ Xωρίς ιστορικό Ε.Μ Με ιστορικό Ε.Μ Mancia G, et al. Br J Cardiol 2002;9:401–5.

24 Το Αdalat CR έχει αντιϊσχαιμικές ιδιότητες
1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 Nifedipine GITS 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 Nifedipine GITS + β-blocker Placebo (baseline) Placebo (baseline) Mean number of ischaemic events Mean number of ischaemic events Nifedipine GITS Πρίν αναλύσουμε τη μελέτη Action θα πρέπει να θυμηθούμε ότι το Αdalat CR έχει ένδειξη ως αντιυπερτασικό αλλά και ως αντιστηθαγχικό. Το Αdalat CR έχει αντιισχαιμικές ιδιότητες οι οποίες διαρκούν 24 ώρες. The sustained and consistent effects were also apparent over a 24-hour period when nifedipine GITS was combined with β-blocker therapy (Parmley W et al. J Am Coll Cardiol 1992). Nifedipine GITS Time (hours) Time (hours) Modified from Parmley W, et al. J Am Coll Cardiol 1992;19:1380–9.

25 Η απάντηση στις μεταναλύσεις του 1996 είναι η μέλέτη Action

26 Ο σχεδιασμός της μελέτης (1)
Για πρώτη φορά μέχρι σήμερα, σχεδιάστηκε μία τέτοιου μεγέθους, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου μελέτη, προκειμένου να αξιολογήσει τα κλινικά αποτελέσματα της χορήγησης ενός αντιστηθαγχικού φαρμάκου σε ασθενείς με συμπτωματική σταθερή στηθάγχη. Σχεδιάστηκε με σκοπό να αξιολογήσει την επίδραση της νιφεδιπίνης μακράς διάρκειας δράσης Αdalat CR στην επιβίωση των ασθενών ελεύθερων από καρδιαγγειακά συμβάματα. Η φαρμακευτική αγωγή των ασθενών - πριν από την ένταξη τους στη μελέτη - πληρούσε τα κριτήρια της καταλληλότερης θεραπευτικής αντιμετωπισης. Τα αποτελέσματα μιας μετανάλυσης η οποία δημοσιεύτηκε το 19951, προκάλεσαν ανησυχίες όσον αφορά στην ασφάλεια των μακράς διάρκειας και βραχείας διάρκειας δράσης ανταγωνιστών ασβεστίου (CCBs). Ταυτόχρονα δημιούργησαν την ανάγκη για τη διεξαγωγή καλά σχεδιασμένων και μακράς διάρκειας παρακολούθησης μελετών. Με αφορμή λοιπόν το γεγονός αυτό, σχεδιάστηκε η μελέτη ACTION, η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη όσον αφορά στον αριθμό των ασθενών και τη διάρκεια παρακολούθησης στην κατηγορία των ανταγωνιστών ασβεστίου, με σκοπό την αξιολόγηση της δράσης ενός μακράς διάρκειας δράσης ανταγωνιστή ασβεστίου ως προς την κλινική έκβαση των ασθενών με σταθερή στηθάγχη και οι οποίοι υποβάλλονταν ήδη σε αντιστηθαγχική αγωγή. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, της δράσης της νιφεδιπίνης GITS ως προς την επιβίωση των ασθενών ελεύθερων από καρδιαγγειακά συμβάματα και οι οποίοι ήταν ήδη υπό την καταλληλότερη φαρμακευτική αγωγή για την αντιμετώπιση της σταθερής στηθάγχης. Οι ασθενείς προκειμένου να ενταχθούν στην μέλέτη ACTION έπρεπε να πληρούν τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω κριτήρια :2 Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) με στηθάγχη Προηγούμενη επέμβαση επαναγγείωσης των στεφανιαίων αλλά με εμμένουσα στηθάγχη Στηθάγχη οφειλόμμενη σε στεφανιαία νόσο, χωρίς ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου ή επέμβασης επαναγγείωσης, αλλά με θετικό test κοπώσεως. 1. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326–31. 2. Lubsen J, Poole-Wilson PA, Pocock SJ, et al. Design and current status of ACTION: A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS. Eur Heart J 1998;19(suppl I):I20–32.

27 Ο σχεδιασμός της μελέτης (2)
Νιφεδιπίνη GITS 30–60mg μία φορά ημερησίως επιπλέον της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής αγωγής για την καρδιαγγειακή προστασία n=3,825 Ασθενείς με σταθερή στηθαγχή ηλικίας 35 ετών n=7,665 Placebo μία φορά ημερησίως επιπλέον της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής αγωγής για την καρδιαγγειακή προστασία n=3,840 ´Eτη 1 2 3 4 5 6 Τέλος μελέτης

28 Κριτήρια επιλογής ασθενών
Βασικά κριτήρια ένταξης Βασικά κριτήρια αποκλεισμού Ηλικία 35 ετών Τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσος Σταθεροποιημένη κλινική κατάσταση για ένα μήνα Τρέχουσα αντιστηθαγχική θεραπεία που δεν περιλαμβάνει CCBs τις 2 τελευταίες εβδομάδες πριν από την ένταξη στην μελέτη Κλάσμα εξώθησης >40% Χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων Δυνατότητα προσεύλεσης και παρακολούθησης στα εξωτερικά ιατρεία Μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια ή σχετικές επεμβάσεις 3 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη Δυσενεξία στους ανταγωνιστές ασβεστίου CCBs Άλλες παθήσεις:βαλβιδοπάθειες, πνευμονοπάθειες μη ρυθμιζόμενος ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης και στενώσεις του γαστρεντερικού, Ορθοστατική υπόταση ή πολύ υψηλή αρτηριακή πίεση παρά την αντιυπερτασική αγωγή Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τα φάρμακα της μελέτης Εγκυμοσύνη

29 Ισόρροπη κατανομή ασθενών κατά την ένταξη
Nifedipine GITS Εικονικό φάρμακο Μέση (SD) ηλικία (έτη) 63.5 (9.3) 63.4 (9.3) Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (%, n) 52 (1,974) 50 (1,924) CABG/PTCA (%, n) 20 (766) 20 (759) Θετικό test κοπώσεως (%, n) 16 (616) 17 (646) Στηθαγχικές κρίσεις (%, n) 93 (3,544) 92 (3,526) Σακχαρώδης διαβήτης (%, n) 15 (565) 14 (545) Μέση (SD) συστολική πίεση (mmHg) 137.3 (18.8) 137.6 (18.6) Μέση (SD) διαστολική πίεση (mmHg) 79.9 (9.4) 79.8 (9.5) Μέσος (SD) καρδιακός ρυθμός (παλμός/λεπτό) 64.3 (10.3) 64.4 (10.3) Μέσο (SD) κλάσμα εξώθησης (core lab value) (%) 48.3 (6.4) 48.2 (6.4) Η διαφάνεια αυτή ενισχύει την αξιοπιστία της μελέτης αφού εμφανίζει την ισοδυναμία και των δύο συγκρινόμενων ομάδων

30 Η φαρμακευτική αγωγή των ασθενών πριν την ένταξη τους αντιστοιχούσε στην καλύτερη ενδεδειγμένη θεραπεία Φαρμακευτική αγωγή στην ένταξη Ασθενείς (%) Αντιστηθαγχικά 99 Υπολιπιδαιμικά 68 ΑΜΕΑ 20 Ασπιρίνη 86 β-αποκλειστές 80

31 Φαρμακευτική αγωγή κατά την ένταξη (1)
Niιφεδιπίνη GITS % (n) Εικονικό φάρμακο Αντιστηθαγχικά β-αναστολείς 79 (3,032) 80 (3,066) Νιτρώδη, εφόσον ήταν αναγκαίο (%) Νιτρώδη ,ημερήσια συντήρηση (%) 56 (2,157) 38 (1,455) 57 (2,175) 37 (1,417) Oποιοδήποτε από τα παραπάνω 99 (3,775) 99 (3,784) Υπολιπιδαιμικά Στατίνες 63 (2,409) 62 (2,389) Φιμπράτες 6 (242) 6 (246) Οποιοδήποτε από τα παραπάνω 68 (2,607) 67 (2,591) Αναλυτικότερα η φαρμακευτική αγωγή

32 Φαρμακευτική αγωγή κατά την ένταξη (2)
Φαρμακευτική αγωγή κατά την ένταξη (2) Niιφεδιπίνη GITS % (n) Εικονικό φάρμακο Αντιστηθαγχικά β-αναστολείς 79 (3,032) 80 (3,066) Νιτρώδη, εφόσον ήταν αναγκαίο (%) Νιτρώδη, ημερήσια συντήρηση (%) 56 (2,157) 38 (1,455) 57 (2,175) 37 (1,417) Oποιοδήποτε από τα παραπάνω 99 (3,775) 99 (3,784) Υπολιπιδαιμικά Στατίνες 63 (2,409) 62 (2,389) Φιμπράτες 6 (242) 6 (246) Οποιοδήποτε από τα παραπάνω 68 (2,607) 67 (2,591) Αναλυτικότερα η φαρμακευτική αγωγή

33 Tο προφίλ της μελέτης 7,797 ασθενείς εντάχθηκαν
5 κέντρα (128 ασθενείς ) αποκλείσθηκαν Tο προφίλ της μελέτης 4 δεν άρχισαν τη φαρμακευτική χορήγηση 7,665 ασθενείς ξεκίνησαν τη φαρμακευτική αγωγή 3,825 νιφεδιπίνη GITS 3,840 εικονικό φάρμακο Αναλυτικά η ένταξη των ασθενών στη μελέτη Μην ξεχνάτε ότι οι επιπλέον θάνατοι στην ομάδα του Adalat CR είναι μη καρδιαγγειακής αιτιολογίας 179 δεν αλοκλήρωσαν 181 δεν ολοκλήρωσαν 291 απεβίωσαν 310 απεβίωσαν 3,334 ολοκλήρωσαν 3,370 ολοκλήρωσαν

34 Τελικά σημεία σε συνδυασμό με την σημαντικά κλινική έκβαση
Κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας Δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας Κύριο τελικό σημείο ασφάλειας Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας Έμφραγμα μυοκαρδίου Καρδιακή ανεπάρκεια Εγκεφαλικό που προκαλεί αναπηρία Ανθεκτική στηθάγχη Επεμβατική επαναγγείωση περιφερικών αγγείων 1) Κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και επεμβάτικές πράξεις : Στεφανιογραφία PTCA/CABG Εγκεφαλικό που προκαλεί αναπηρία 2) Οποιοδήποτε αγγειακό επεισόδιο ή επεμβατική πράξη : Καρδιαγγειακός θάνατος 3)Βασικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας εκτός από θάνατο μη καρδιαγγειακής αιτιολογίας (οποιοδήποτε καρδιαγγειακό επεισόδιο) Ανάλυση των πρωτογενών και των δευτερογενών τελικών σημείων της μελέτης Κύριος σκοπός της μελέτης ήταν να αποδείξει την ασφάλεια της χορήγησης του Adalat CR.

35 Συχνότητα εμφάνισης κλινικών επεισοδίων
Ειδικά τελικά σημεία Nιφεδιπίνη GITS (n) Placebo (n) Hazard ratio (p value) Μεταβολή (%) Θάνατος 310 291 1.07 (0.41) – Έμφραγμα του μυοκαρδίου 267 257 1.04 (0.62) Ανθεκτική στηθάγχη 150 174 0.86 (0.18)  14 Καρδιακή ανεπάρκεια 86 121 0.71 (0.015)  29 Εγκεφαλικό 77 99 0.78 (0.10)  22 Επεμβάσεις περιφερικής επαναγγείωσης 146 118 1.25 (0.073)  24 Στεφανιογραφία 895 1,068 0.82 (<0.0001)  18 PCA 385 417 0.92 (0.25)  8 CABG 294 371 0.79 (0.0021)  21 Αναλυτικά τα σημεία που συνθέτουν τα τελικά σημεία της μελέτης Σχολιασμός του καθενός ξεχωριστά Θάνατος: Πρόκειται για ένα σημείο που επιθυμούσαμε να βγει όμοιο με αυτό του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναμενόταν κάποια μεταβολή υπέρ του Adalat CR δεδομένης της ισχυρής καρδιαγγειακής προστασίας που παρείχε στους ασθενείς η ήδη χορηγούμενη αγωγή Έμφραγμα του μυοκαρδίου: Επίσης πρόκειται για ένα σημείο που επιθυμούσαμε να βγει όμοιο με αυτό του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναμενόταν κάποια μεταβολή υπέρ του Adalat CR δεδομένης της ισχυρής καρδιαγγειακής προστασίας που παρείχε στους ασθενείς η ήδη χορηγούμενη αγωγή. Ανθεκτική στηθάγχη: Πρέπει να αναφερθεί ότι ως ανθεκτική στηθάγχη στην μελέτη οριζόταν η στηθάγχη ηρεμίας που απαιτούσε την ενδφλέβια χορήγηση νιτρωδών ή άλλης παρόμοιας θεραπείας και στεφανιογραφία εντός της 1ης εβδομάδας. Μείωση κατά 14% λόγω των αντιστηθαγχικών ιδιοτήτων του Adalat CR. Aναμενόμενο έυρημα Καρδιακή ανεπάρκεια. Μείωση κατά 29%. Εύρημα εντυπωσιακό και μη αναμενόμενο. Το Adalat CR όχι μόνο είναι ασφαλές αλλά μειώνει και την εμφάνιση νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας προστιθέμενο στην ιδανική αγωγή Εγκεφαλικό: Και πάλι πρέπει να τονιστεί ότι στην μελέτη ως εγκεφαλικό ορίστηκε αυτό που εντός 30 ημερών οδηγούσε σε θάνατο ή σε σωματική πάρεση η οποία παρέμενε για 30 ημέρες. Μείωση κατά 22% Είναι το επιπλέον όφελος που προσφέρουν οι ανταγωνιστές ασβεστίου. Στην αντίσοιχη μελέτη της περινδoπρίλης EUROPA η περινδοπρίλη μείωσε στατιστικά σημαντικά τον αριθμό των εμφραγμάτων συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αλλά δεν επέδρασε στον αριθμό των νέων εγκεφαλικών επεισοδίων Επεμβάσεις περιφερικής επαναγγείωσης : Κατά κύριο λόγο εννοούμε επεμβάσεις κάτω άκρων. Πρόκειται για το μοναδικό σημείο που υπερέχει το εικονικό φάρμακο και εάν δεν είχε συμπεριληφθεί στο τελικό σημείο της μελέτης το τελικό αποτέλεσμα θα ήταν πολύ καλύτερο για το Αdalat CR. Σύμφωνα με τη μόνη εξήγηση που έχει ειπωθεί μέχρι σήμερα η βελτίωση της λειτουργίας των στεφανιαίων καθιστά τον ασθενή περισσότερο περιπατητικό με αποτέλεσμα να εκδηλώνεται η ήδη υπάρχουσα περιφερική αγγειοπάθεια. Στεφανιογραφίες : Μειώθηκαν κατά 18% Τοποθέτηση stends (PCA) μειώθηκε αλλά όχι στατιστικά σημαντικά By pass (CABG) : Mείωση κατά 21% στατιστικά σημαντική

36 Η νιφεδιπίνη GITS βελτιώνει τα σημαντικά καρδιαγγειακά επεισόδια
Τελικό σημείο 0.41 0.62 0.18 0.015 0.10 0.073 Hazard ratio (95% CI) p 1.07 (0.91–1.25) 1.04 (0.88–1.24) 0.86 (0.69–1.07) 0.71 (0.54–0.94) 0.78 (0.58–1.05) 1.25 (0.98–1.59) 0.5 1 1.5 2 Θάνατος Έμφραγμα τουμυοκαρδίου Ανθεκτική στηθάγχη Καρδιακή ανεπάρκεια Εγκεφαλικό Περιφερική επαναγείωση Υπέρ της νιφεδιπίνης GITS Υπέρ του placebo Επαληθεύται το προηγούμενο slide καθώς και η δυσμενής επίδραση της περιφερικής επαναγγείωσης στο πρωτεύον τελικό σημεία αποτελεσματικότητας

37 Το Adalat CR αύξησε σημαντικά την ελεύθερη από καρδιαγγειακά επεισόδια και επεμβάσεις επιβίωση
Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας p=0.41 Θάνατος, Ε.Μ., Εγκεφαλικό p=0.86 11% Θάνατος, ΕΜ, Ανθ.Στ, Καρδιακή ανεπάρκεια, Εγκεφαλικό, Επαναγγείωση. p=0.54 Death, MI, RA, HF, stroke, PREV p=0.54 Θάνατος, καρδιαγγειακό επεισόδιο ή επέμβαση (θάνατος, ΕΜ, Καρδιακή ανεπάρκεια, Ανθεκτική στηθάγχη, Εγκεφαλικό επεισόδιο, CAG, PCI, CABG) p=0.0012 Ασφαλές όσο και το εικονικό φάρμακο και επιπλέον αυξάνει σημαντικά την ελεύθερη από καρδιαγγειακά επεισόδια και επεμβάσεις επιβίωση των ασθενών Νιφεδίνη GITS Εικονικό φάρμακο

38 Το Adalat CR μειώνει σημαντικά τα αγγειακά επεισόδια
Η προσθήκη της νιφεδιπίνης στην ήδη πολύ καλή φαρμακευτική αγωγή μείωσε τα αγγειακά επεισόδια ή επεμβάσεις κατά 9%. Αγγειακά επεισόδια: , Θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα μυοκαρδίου, ανθεκτική στηθάγχη, εγκεφαλικό,επαναγγείωση των περιφερικών αγγείων και επεμβατικές πράξεις PCI & CABG 9% Επιπλέον Μείωση κινδύνου Για την εμφάνιση των αγγειακών επεισοδίων η μείωση ήταν επίσης στατιστικά σημαντική

39 Οφέλη από τη χορήγηση της νιφεδιπίνης GITS
Αποτελεσματικός και ασφαλής έλεγχος της Α.Π. 29% Μείωση της καρδιακής ανεπάρκειας P=0,015 Το πιό εντυπωσιακό αποτέλεσμα της Action ήταν αυτό της μείωσης των νέων περισταtiκών καρδιακής ανεπάρκειας κατά 29% Ένας γιατρός χορηγώντας Αdalat CR σε έναν ασθενή με χρόνια σταθερή στηθάγχη μειώνει τον αριθμό των ισχαιμικών επεισοδίων, βελτιώνει την ανοχή του στην σωματική άσκηση και παράλληλα του εξασφαλίζει πολλά μακροπρόθεσμα οφέλη όπως η αύξηση της πιθανότητας να μην οδηγηθεί σε καρδιακή ανεπάρκεια Μειώνει τον αριθμό των ισχαιμικών επεισοδίων H αντιστηθαγχική δράση της νιφεδιπίνης GITS βελτιώνει την ανοχή στην σωματική άσκηση

40 Eπιπλέον κλινικά οφέλη που απορρέουν από τη μελέτη Αction
Προστασία των αγγείων 21% μείωση των CABG 18% μείωση των στεφανιογραφιών 14% μείωση της ανθεκτικής στηθάγχης* & Μείωση της Α.Π. 29% μείωση των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας 22% μείωση των εγκεφαλικών που προκαλούν αναπηρία* *Στατιστικά μη σημαντικό

41 Στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο τελικό σημείο στην υποομάδα των ασθενών με χρόνια σταθερή στηθάγχη και αρτηριακή υπέρταση Τελικό σημείο 0.015 0.027 0.008 Odds ratio (95% CI) p (0.768–0.993) (0.812–0.988) 0.832 (0.726–0.954) 0.5 1 1.5 2 Κύριο τελικό σημείο Κύριο τελικό σημείο και επεμβάσεις Οποιοδήποτε καρδιαγγειακό επεισόδιο Υπέρ του Αdalat CR Υπέρ του placebo Τα αποτελέσματα διαφοροποιούνται πλήρως και ξεκάθαρα υπέρ του Adalat CR όταν απομονώνουμε τους ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη και υπέρταση. Στην συγκεκριμένη υποομάδα τα κλινικά οφέλη,χάρη στην αντιυπερτασική δράση του Αdalat CR, είναι πολύ περισσότερα και αφορούν το σύνολο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

42 Επιπλέον μείωση κινδύνου
Στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο τελικό σημείο στην υποομάδα των ασθενών με υπέρταση (2) 3,977 ασθενείς – μία μεγάλη υποομάδα Σ.Α.Π. 140mmHg ή Δ.Α.Π. 90mmHg Το κύριο τελικό σημείο ήταν κοινό και για την μεγάλη υποομάδα των ασθενών με υπέρταση (p=0.015) 13% Επιπλέον μείωση κινδύνου Πράγματι όσον αφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς με σταθερή στηθάγχη και υπέρταση παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου (θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, επιμένουσα στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια, εγκεφαλικό και περιφερική επαναγγείωση) κατά 13%

43 H χορήγηση της νιφεδιπίνης GITS δεν συνδέεται με αντανακλαστική ταχυκαρδία
κατά 1 bpm συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου Το Adalat CR δεν προκαλεί αντανακλαστική ταχυκαρδία

44 Δεν υπάρχει κίνδυνος για υποτασικά φαινόμενα
74 80 1 2 3 4 5 6 Διαστολική Α.Π 125 130 135 140 Συστολική Α.Π. Νιφεδιπίνη GITS Εικονικό φάρμακο p<0.0001 Το Αdalat CR μειώνει την πίεση αλλά δεν προκαλεί υπόταση Φαίνεται δε ότι όσο περισσότερο η αρτηριακή πίεση πλησιάζει τις ιδανικές τιμές τόσο περιορίζεται το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα των φαρμάκων

45 Υψηλή συμμόρφωση και πολύ καλή ανοχή
Η συμμόρφωση ήταν υψηλή  79% για τη Νιφεδιπίνη GITS και 82% για το εικονικό φάρμακο Πολή καλή ανοχή  Μόνο το 4% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω οιδημάτων Η συμμόρφωση ήταν πολύ υψηλή. Το ποσοστό στη μελέτη EYROPA στην ομάδα της περινδοπρίλης που διέκοψε λόγω βήχα ήταν επίσης 4%

46 Σύνοψη Η μελέτη Αction είναι μοναδική χάρη στον σχεδιασμό, το μέγεθος και την επιστημονική της αξιοπιστία. Απέδειξε την ασφάλεια της νιφεδιπίνης GITS και την βελτίωση της κλινικής έκβασης των ασθενών κατά 11% όταν αυτή προστίθεται στην ήδη χορηγούμενη αγωγή Επιπλέον για τους ασθενείς με στεφανιαία νόσο και υπέρταση απέδειξε την μείωση του συνολικού κινδύνου κατά 13% μετά τη χορήγηση νιφεδιπίνης GITS στην ήδη χορηγούμενη αγωγή.† *Κυριο τελικό σημείο και επεμβάσεις ; † Κύριο τελικό σημείο

47 Η Αction συνεχίζεται 7,665 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη ACTION
4 ασθενείς αποκλείσθηκαν 7,661 ασθενείς συμμετείχαν στις υπομελέτες 3,977 υπερτασικοί ασθενείς κατά την ένταξη 3,684 νορμοτασικοί ασθενείς κατά την ένταξη 1,975 Nifedipine GITS 2,002 Placebo 1,847 Nifedipine GITS 1,837 Placebo

48 H ACTION συνεχίζεται Νορμοτασικούς Υπερτασικούς
Συνολικός αριθμός ασθενών Μέση (SD) ηλικία (έτη) Φύλο άνδρες 3684 61,8 (9.3) 83% 3977 65,1 (9.3) 76% Αγγειογραφικά τεκμηριωμένη Σ.Ν. 32% 33% Θετικό test κοπώσεως 15% 18% Στηθαγχικές κρίσεις Ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου 92% 11% Επιπλέον παράγοντες κινδύνου Καπνιστές Ολική χοληστερόλη ≥5.0mmol /l Δείκτης μάζας σώματος ≥30.0 Kg/m2 Oτιδήποτε από τα παραπάνω Σακχαρώδης διαβήτης (%, n) 20% 61% 19% 73% 12% 16% 66% 26% 77% 17% Μέση (SD) συστολική πίεση (mmHg) 122 151 Μέση (SD) διαστολική πίεση (mmHg) 74 85 Μέσος (SD) καρδιακός ρυθμός (παλμός/λεπτό) 63.5 (10.0) 65.1 (10.5) Χαρακτηριστικά του υπερτασικού πληθυσμού της μελέτης και του νορμοτασικού πληθυσμού της μέλέτης

49 Αction: Πράξη 2η Ποιά είναι ακριβώς τα κλινικά οφέλη για τους στεφανιαίους με υπέρταση; Τι γίνεται με όσους στεφανιαίους ήταν νορμοτασικοί;

50 A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS
Υπομελέτη για τους υπερτασικούς A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS Hypertensive subgroup analysis

51 Δημογραφικά στοιχεία υπερτασικών ασθενών
Χαρακτηριστικά Υπερτασικοί (n=3977) Μέση ηλικία (έτη) 65.0 (8.9) Φύλο (άνδρες - %) 76 Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (%) 49 Αγγειογραφική ΣΝ, χωρίς ιστορικό Ε.Μ. (%) 33 Θετική δοκιμασία κόπωσης (%) 18 Θετική στεφανιογραφία (%) 66 Χωρίς ή άγνωστη στεφανιογραφία (%) 32 Προηγούμενη χρήση ανταγωνιστών ασβεστίου (%) 24 Λειτουργικό στάδιο κατά NYHA II–III (%) 46 Στηθαγχικές κρίσεις (%) 92 Ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου (%) 15 Προηγούμενη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων (%) 54

52 Οι υπερτασικοί ασθενείς ήταν υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου
Παράγοντες κινδύνου Υπερτασικοί (n=3,977) Κάπνισμα (%) 16 Ολική Χοληστερόλη 5mmol/L (%) 66 Δείκτης μάζας σώματος 30kg/m2 (%) 26 Οτιδήποτε από τα παραπάνω (%) 77 Σακχαρώδης διαβήτης (%) 17 Ινσουλινοεξαρτώμενοι (%) 2.7 Μέσος καρδιακός ρυθμός (παλμοί/λεπτό) 65.1 (10.5)

53 Αction:Αντιυπερτασική αγωγή
Αντιυπερτασική αγωγή της ομάδας των Υπερτασικών Φαρμακευτική αντιυπερτασική αγωγή κατά την ένταξη στη μελέτη Ομάδα Νιφεδιπίνης GITS κατά την ένταξη Ομάδα ελέγχου κατά την ένταξη Συνολικός αριθμός ασθενών Β αποκλειστές Α ΜΕΑ ή ΑΤ Ι αποκλειστές Διουρητικά Οποιοδήποτε αντιυπερτασικό από τα παραπάνω στο τέλος παρακολούθησης των ασθενών Οποιδήποτε Ανταγωνιστή Ασβεστίου 1975 77% 28% 15% 88% Στο τέλος της μελέτης 1576 35% 26% 100% 2002 79% 14% Στο τέλος της μελέτης 1623 10% 49% 32% 93% J Hypertension 2005;2:

54 Η νιφεδιπίνη GITS εξασφαλίζει σταθερό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης
Μέση ΔΑΠ (mmHg) Μέση ΣΑΠ (mmHg) 155 150 145 140 135 130 125 120 Διάρκεια παρακολούθησης ( έτη ) Nifedipine GITS Ομάδα ελέγχου 151,5mmHg 143,6mmHg 136,8mmHg 151,3mmHg Διαφορά μέσης ΣΑΠ μεταξύ των ομάδων:6,6mmHg 85 80 75 70 84,8mmHg 81,3mmHg 77,8mmHg 84,8mmHg Διαφορά μέσης ΔΑΠ μεταξύ των ομάδων :3,5mmHg J Hypertension 2005;2:

55 Μεταβολές στην Αρτηριακή Πίεση
Η διαφορά Αρτηριακής Πίεσης μεταξύ των δύο ομάδων είναι: 6,6mmHg για τη συστολική & 3,5mmHg για τη διαστολική αντίστοιχα Περιγραφή της Α.Π.των υπερτασικών ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης Σ.Α.Π. αρχικά Σ.Α.Π. στο τέλος της μελέτης Διαφορά Δ.Α.Π. αρχικά Δ.Α.Π. στο τέλος της μελέτης Νιφεδιπίνη GITS 151,3 136,8 -14,5 p<0,001 84,8 77,8 -7,0 Ομάδα ελέγχου 151,5 143,6 -7,9 81,3 -3,5

56 Επιπλέον μείωση κινδύνου
Στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο τελικό σημείο στην υποομάδα των ασθενών με υπέρταση (2) 3,977 ασθενείς – μία μεγάλη υποομάδα Σ.Α.Π. 140mmHg ή Δ.Α.Π. 90mmHg Το κύριο τελικό σημείο ήταν κοινό και για την μεγάλη υποομάδα των ασθενών με υπέρταση (p=0.015) 13% Επιπλέον μείωση κινδύνου

57 Σημαντική μείωση σε όλα τα τελικά σημεία για την ομάδα των υπερτασικών
Κλινικά συμβάματα (n) Μεταβολή (%) Hazard ratio (95% CI) Τελικό σημείο Nifedipine GITS Ομάδα ελέγχου Πρωτογενές τελικό σημείο αποτελεσματικότητα 439 500  13 Πρωτογενές τελικό σημείο ασφάλειας 317 345  8 Οποιοδήποτε καρδιαγγειακό επεισόδιο 376 450  17 Θάνατος οποιοδήποτε καρδιαγγειακό επεισόδιο ή επεμβατική πράξη 768 846  10 Οποιοδήποτε αγγειακό επεισόδιο ή επεμβατική πράξη 546 610  11 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Υπέρ νιφεδιπίνης GITS Υπέρ ομάδας ελέγχου

58 Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει τα νέα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας
Το σύνολο των ασθενών Σημαντική μείωση του αριθμού των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάτκειας στην ομάδα των υπερτασικών ασθενών Η νιφεδιπίνη GITS είναι ο μόνος ΑΑ.που απέδειξε την πρόληψη περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας Η μειώση ήταν μεγαλύτερη για την ομάδα των υπερτασικών ασθενών Υπερτασικοί 38% 29%

59 Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει σημαντικά τα εγκεφαλικά επεισόδια που προκαλούν αναπηρία
Το σύνολο των ασθενών της μελέτης Υπερτασικοί ασθενείς της μελέτης Στατιαστικά σημαντική μείωση των εγκεφαλικών επεισοδίων Σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στην ομάδα των υπερτασικών 22% 33%

60 Κλινικά οφέλη από τη χορήγηση νιφεδιπίνης gits σε ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη και υπέρταση
38% μείωση των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας 28% μείωση οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου 33% μείωση των εγκεφαλικών που προκαλούν αναπηρία 16% μείωση της ανάγκης για νέες στεφανιογραφίες Η νιφεδιπίνη GITS προσφέρει πολλά επιπλέον μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη

61 Περίληψη των αποτελεσμάτων
Πρωτογενή τελικά σημεία 13% μείωση στο πρωτογενές τελικό σημείο Η ασφάλεια της νιφεδιπίνης GITS αποδείχθηκε Δευτερογενή τελικά σημεία 17% μείωση οποιουδήποτε καρδιαγγειακού συμβάματος 10% μείωση θανάτων, καρδιαγγειακού συμβάματος ή επεμβατικής πράξης 11% μείωση οποιουδήποτε αγγειακού επεισοδίου ή επέμβασης Μεμονωμένα τελικά σημεία Μείωση της Α.Π.14.5/7.0mmHg 38% μείωση των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας 33% μείωση των εγκεφαλικών που προκαλούν αναπηρία 28% μείωση οποιουσήποτε εγκεφαλικού (και παροδικού) 16% μείωση της ανάγκης για νέες στεφανιογραφίες 23% μείωση της ανθεκτικής στηθάγχης* *Not statistically significant

62 Τα επιπρόσθετα κλινικά οφέλη οφείλονται στο διπλό μηχανισμό δράσης της νιφεδιπίνης GITS
Διπλός μηχανισμός δράσης Πτώση της Α.Π. Αγγειοπροστασία Καρδιακής ανεπάρκειας  Εγκεφαλικών καρδιαγγειακών επεμβατικών πράξεων (στεφανιογραφίες, CABG) Ανθεκτικής στηθάγχης Σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας

63 A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS
Υπομελέτη για τους νορμοτασικούς A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS Normotensive subgroup analysis

64 Δημογραφικά στοιχεία νορμοτασικών ασθενών
Δημογραφικά στοιχεία νορμοτασικών ασθενών Χαρακτηριστικά Νορμοτασικών (n=3684) Μέση ηλικία (έτη) 61.8 (9.4) Φύλο (άνδρες - %) 83 Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (%) 53 Αγγειογραφική ΣΝ, χωρίς ιστορικό ΕΜ (%) 32 Θετική δοκιμασία κόπωσης (%) 15 Θετική στεφανιογραφία (%) 71 Χωρίς ή άγνωστη στεφανιογραφία (%) 28 Προηγούμενη χρήση ανταγωνιστών ασβεστίου (%) 19 Λειτουργικό στάδιο κατά NYHA II–III (%) 46 Στηθαγχικές κρίσεις (%) 92 Ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου (%) 11 Προηγούμενη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων (%)

65 Επιπλέον παράγοντες κινδύνου στους νορμοτασικούς ασθενείς
Παράγοντες κινδύνου Nορμοτασικοί (n=3,684) Κάπνισμα (%) 20 Ολική Χοληστερόλη  200 mg/dl (%) 61 Δείκτης μάζας σώματος  30 kg/m2 (%) 19 Οτιδήποτε από τα παραπάνω (%) 73 Σακχαρώδης διαβήτης (%) 12 Ινσουλινοεξαρτώμενοι (%) 2 Μέση καρδιακή συχνότητα (bpm) 63.5

66 Αction: Nορμοτασικοί Αντιυπερτασική αγωγή της ομάδας των νορμοτασικών
Νιφεδιπίνη gits Eικονικό φάρμακο Φαρμακευτική αντιυπερτασική αγωγή κατά την ένταξη στη μελέτη Συνολικός αριθμός ασθενών Β αποκλειστές Α ΜΕΑ ή ΑΤ Ι αποκλειστές Διουρητικά Οποιοδήποτε αντιυπερτασικό από τα παραπάνω Φαρμακευτική αντιυπερτασική αγωγή στο τέλος παρακολούθησης των ασθενών 1847 82% 17% 7,5% 87% 1576 78% 25% 13% 100% 1837 81% 8,6% 1554 28% 15% Περιγραφή της αντιυπερτασικής αγωγής των νορμοτασικών ασθενών κατά την ένταξή τους στη μελέτη αλλά και στο τέλος του 4ου έτους Τόσο κατά την ένταξη αλλά και μέχρι το τέλος της μελέτης η προσθήκη των φαρμάκων ήταν αντίστοιχη τόσο για την ομάδα του Adalat CR όσο και για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου Τα οποιαδήποτε αποτελέσματα δεν μπορούν παρά να αποδοθούν στην χορήγηση του Αdalat CR

67 Η νιφεδιπίνη GITS εμποδίζει την άνοδο της ΑΠ Δεν προκαλεί υποτασικά φαινόμενα
Mέση ΔΑΠ (mmHg) Μέση ΣΑΠ (mmHg) 155 150 145 140 135 130 125 120 Διάρκεια παρακολούθησης (έτη) Nifedipine GITS Ομάδα ελέγχου Διαφορά μέσης ΣΑΠ μεταξύ των ομάδων :3,9mmHg 122,4mmHg 128,2mmHg 124,2mmHg 122,3mmHg 85 80 75 70 Διαφορά μέσης ΔΑΠ μεταξύ των ομάδων :2,4mmHg 74,3mmHg 76,2mmHg 74,1mmHg 74,6mmHg J Hypertension 2005;2:

68 Η νιφεδιπίνη GITS εμποδίζει την άνοδο της Α.Π.
Η διαφορά Αρτηριακής Πίεσης μεταξύ των δύο ομάδων είναι: 3,9mmHg για τη συστολική & 2,4mmHg για τη διαστολική αντίστοιχα Περιγραφή της Α.Π.των νορμοτασικών ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης Σ.Α.Π. αρχικά Σ.Α.Π. ατο τέλος της μελέτης Διαφορά Δ.Α.Π. αρχικά Δ.Α.Π.στο τέλος της μελέτης Ομάδα Αdalat CR 122,3mmHg 124,2 mmHg 1,9mmHg p<0,001 74,6mmHg 74,1mmHg -0,5mmHg Ομάδα ελέγχου 122,4mmHg 128,2mmHg 5,8 mmHg 74,3mmHg 76,2mmHg

69 Νορμοτασικοί ασθενείς
Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει σημαντικά τα εγκεφαλικά επεισόδια και στους νορμοτασικούς ασθενείς Νορμοτασικοί ασθενείς της μελέτης Στατιστικά σημαντική μείωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων συμπεριλαμβανομένων και των παροδικών 30%

70 οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου
Μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη από τη χορήγηση νιφεδιπίνης GITS σε νορμoτασικούς ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη Μείωση κατά 30% οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου Μείωση κατά 32% της ανάγκης για νέες αορτοστεφανιαίες παρακάμψεις με τοποθέτηση μοσχεύματος (CABG) Μείωση κατά 21% της ανάγκης για νέες στεφανιογραφίες

71 Nφεδιπίνη GITS & ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη
Μειώνει τον αριθμό των ισχαιμικών και των στηθαγχικών επεισοδίων Αυξάνει την ελεύθερη από καρδιαγγειακά συμβάματα και επεμβάσεις επιβίωση των ασθενών αυτών Τα μακροπρόθεσμα οφέλη είναι σημαντικά και για τους νορμοτασικούς,είναι όμως σημαντικότερα στους υπερτασικούς Συνολικά τα κλινικά οφέλη

72 Συμπερασματικά Αdalat CR Πτώση της Α.Π. Αγγεοπροστασία Κλινικά οφέλη
Ανακούφιση από τα συμπτώματα Καρδιαγγειακή προστασία Κλινικά οφέλη Τρόπος δράσης Αγγεοπροστασία Πτώση της Α.Π. Πτώση της Α.Π. Αdalat CR

73 Το Αdalat CR δρα σε όλα τα στάδια ανάπτυξης του καρδιαγγειακού κινδύνου
Αρχικά στάδια Ελέγχει επί 24ώρου την αρτηριακή πίεση Βελτιώνει την λειτουργία του ενδοθηλίου Ενδιάμεσα στάδια Ελέγχει επί 24ώρου την αρτηριακή πίεση Επιβραδύνει την εξέλιξη της αθυροσκλήρυνσης Προστατεύει την αγγειακή λειτουργία Τελευταία στάδια Ελέγχει επί 24ώρου την αρτηριακή πίεση Μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Προστατεύει τα όργανα στόχους Βελτιώνει σημαντικά το κλινικό απότελεσμα Το Αdalat CR δρα σε όλα τα στάδια του κιαρδιαγγειακού κινδύνου γι αυτό και επιμένουμε να χορηγείται όσο το δυνατόν γρηγορότερα διότι αυξάνονται τακλινικά οφέλη για τον ασθενή.

74 Αριθμός καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε μέλετες με στεφανιαίους ασθενείς παρόμοιου σχεδιασμού
Ασθενείς με καρδιαγγειακά συμβάματα (n) δραστικό vs εικονικού φαρμάκου CAMELOT ACEI 136/151 p=0.16 CAMELOT CCB 110/151 p<0.005 PREVENT 86/116 p=0.01 ACTION 1439/1583 p=0.0012 PEACE 1284/1311 p=0.35 Στην παραπάνω διαφάνεια γίνεται μία σύγκριση μελετών που έχουν διεξαχθεί σε στεφανιαίους ασθενείς Η σύγκριση αφορά σε εκείνο το τελικό σημείο που για όλες τις μελέτες προσομοιάζε περισσότερο Αν και είναι επίφοβη μία τέτοια σύγκριση εντούτοις αξίζει να αναφερθούν τα κάτωθι. Οι μελέτες Prevent & Camelot HOPE 651/826 p<0.001 EUROPA 904/1043 p<0.001 0.5 1 1.25 Hazard ratio (95% CI) Υπέρ δραστικού φαρμάκου Υπέρ εικονικού φαρμάκου

75 Περιγραφή της φαρμακοτεχνικής μορφής του Adalat CR

76 Το Αdalat CR δαμάζει τη νιφεδιπίνη
H φαρμακοτεχνική μορφή CR κατάφερε να δαμάσει την φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης.