ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ινσουλίνη παράγεται από τα β-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans του παγκρέατος και ελευθερώνεται σε καταστάσεις που δημιουργούν υπεργλυκαιμία.

Παρουσίαση με θέμα: "ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ινσουλίνη παράγεται από τα β-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans του παγκρέατος και ελευθερώνεται σε καταστάσεις που δημιουργούν υπεργλυκαιμία."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2 ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ινσουλίνη παράγεται από τα β-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans του παγκρέατος και ελευθερώνεται σε καταστάσεις που δημιουργούν υπεργλυκαιμία. Τα νησίδια του Langerhans του παγκρέατος αποτελούνται από 4 ξεχωριστούς τύπους κυττάρων που παράγουν διαφορετικά πολυπεπτίδια: τα α-κύτταρα παράγουν το γλουκαγόνο, τα β-κύτταρα την ινσουλίνη, τα D-κύτταρα τη σωματοστατίνη και τα F-κύτταρα το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο. Παράγεται ως προορμόνη, την προϊνσουλίνη, που είναι ένα πολυπεπτίδιο μονής αλύσου αποτελούμενο από 86 αμινοξέα. Για την ακρίβεια, αρχικά παράγεται η προ-προϊνσουλίνη, η οποία περιέχει επιπλέον 23 αμινοξέα προσαρτημένα στο Β-άκρο της προϊνσουλίνης. Το τμήμα αυτό του μορίου αποσπάται πριν γίνει η αναδίπλωση του υπόλοιπου και η δημιουργία των δισουλφιδικών δεσμών. Η προϊνσουλίνη υφίσταται επεξεργασία εντός της συσκευής Golgi των β-κυττάρων και αποθηκεύεται σε κυστίδια, όπου υδρολύεται στο μόριο της ινσουλίνης (που αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, οι οποίες περιέχουν συνολικά 51 αμινοξέα) και στο C-πεπτίδιο που αποτελείται από 31 αμινοξέα (το απελευθερούμενο C-πεπτίδιο έχει τέσσερα αμινοξέα λιγότερα από το εντός της προϊνσουλίνης συνδετικό πεπτίδιο). Μαζί με την ινσουλίνη εκκρίνεται σε ισομοριακή ποσότητα και το C-πεπτίδιο. Ένα 3-15% της ινσουλίνης εκκρίνεται ως προϊνσουλίνη. Η προϊνσουλίνη έχει το 15% περίπου της βιολογικής ενέργειας της ινσουλίνης, ενώ το C-πεπτίδιο δεν φαίνεται να ασκεί κάποια βιολογική δράση.

3

4

5

6

7 ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ινσουλίνη είναι μια πολυπεπτιδική ορμόνη 51 αμινοξέων, που αποτελείται από 2 πολυπεπτιδικές αλυσίδες (Α με 21 αμινοξέα και Β με 30 αμινοξέα) συνδεδεμένες με δισουλφιδικούς δεσμούς. Συντίθεται ως πρόδρομη πρωτεϊνη (προϊνσουλίνη), η οποία ακολούθως υφίσταται πρωτεολυτική διάσπαση σε ινσουλίνη και πεπτίδιο C. Εκκρίνεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος.

8

9 ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ινσουλίνη ασκεί τις ενέργειές της, όταν υπάρχει αυξημένη συγκέντρωση σακχάρου στο αίμα, με την αύξηση της πρόσληψης της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς και με την ελάττωση της ηπατικής ελευθέρωσης γλυκόζης μέσω περιορισμού της γλυκογονόλυσης και της νεογλυκογένεσης. Ακόμα, αυξάνει τη σύνθεση των πρωτεϊνών, αναστέλλει την κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από τις περιφερικές αποθήκες και ευνοεί την πρόσληψη των αμινοξέων και του καλίου από τα κύτταρα. Η ινσουλίνη δε χορηγείται από το στόμα επειδή είναι πολυπεπτίδιο και καταστρέφεται από τα υγρά του γαστρεντερικού σωλήνα. Ως εκ τούτου, χορηγείται μόνο παρεντερικώς. Απορροφάται τελείως ύστερα από υποδόρια ή ενδομυϊκή ένεση με ρυθμό που εξαρτάται από το σκεύασμα που έχει χρησιμοποιηθεί. Συγκεκριμένες μορφές χορηγούνται και ενδοφλέβια. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ινσουλίνης στο πλάσμα κυμαίνεται μεταξύ 5 και 10 λεπτών, ο δε μεταβολισμός της γίνεται κυρίως στο ήπαρ.

10 ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Ο μεγαλύτερος ρυθμιστής της έκκρισης ινσουλίνης είναι η γλυκόζη. Άλλοι παράγοντες που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης είναι άλλα σάκχαρα (π.χ. μαννόζη), αμινοξέα (κυρίως τα γλυκονεογενετικά αμινοξέα, όπως αργινίνη και λευκίνη), υψηλές συγκεντρώσεις λιπαρών οξέων, η β-αδρενεργική συμπαθητική δραστηριότητα, η χολοκυστοκινίνη, το γλουκαγόνο και άλλες ορμόνες, όπως το GLP-1 (πολυπεπτίδιο-1 ομοιάζον με το γλουκαγόνο) και το GIP (εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο). Φάρμακα που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης είναι οι σουλφονυλουρίες, η μεγλιτινίδη και η νατεγλινίδη, η ισοπροτερενόλη και η ακετυλοχολίνη. Ανασταλτικοί παράγοντες της έκκρισης ινσουλίνης είναι η ίδια η ινσουλίνη, η λεπτίνη, η α-αδρενεργική συμπαθητική δραστηριότητα, οι χαμηλές συγκεντρώσεις λιπαρών οξέων και η χρονίως αυξημένη γλυκόζη. Φάρμακα που αναστέλλουν την έκκριση ινσουλίνης είναι η διαζοξίδη, η φαινυτοϊνη, η βινπλαστίνη και η κολχικίνη. Σε βασικές συνθήκες η ινσουλίνη εκκρίνεται με τη μορφή ώσεων ανά 9-14 λεπτά. Η ταχεία αύξηση των επιπέδων γλυκόζης στην κυκλοφορία προκαλεί ταχεία έκκριση της ινσουλίνης που φθάνει στο μέγιστο επίπεδο εντός 3-5 λεπτών για να επανέλθει στα αρχικά επίπεδα εντός 10 λεπτών (πρώτη φάση έκκρισης). Αν η συγκέντρωση της γλυκόζης παραμείνει υψηλή, τότε ακολουθεί μια δεύτερη φάση παρατεταμένης έκκρισης μέχρι να επανέλθουν τα επίπεδα γλυκόζης στο φυσιολογικό.

11 ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Η υπεργλυκαιμία οδηγεί σε άνοδο της ενδοκυτταρικής στάθμης γλυκόζης και με την επενέργεια της γλυκοκινάσης σε αυξημένα ενδοκυττάρια επίπεδα ΑΤΡ, τα οποία προκαλούν σύγκλειση των εξαρτώμενων από το ΑΤΡ διαύλων καλίου. Η μειωμένη προς τα έξω ροή καλίου προκαλεί εκπόλωση των β-κυττάρων και επακόλουθη διάνοιξη των ηλεκτροευαίσθητων διαύλων ασβεστίου. Η προκύπτουσα αυξημένη συγκέντρωση ενδοκυττάριου ασβεστίου διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης. Η απελευθέρωση της ινσουλίνης επιτελείται με τη βοήθεια του φαινομένου της εξωκυτταρώσεως. Κατά τη διάρκειά της τα κοκκία των Β κυττάρων αποβάλλονται, συνοδευόμενα από τμήματα της κυτταρικής μεμβράνης, στο αίμα του πλούσιου δικτύου των τριχοειδών των νησιδίων του Langerhans.

12

13 ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Το ήπαρ και οι νεφροί είναι τα δύο κύρια όργανα που είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνση της ινσουλίνης από την κυκλοφορία. Το ήπαρ φυσιολογικά απομακρύνει από το αίμα περίπου το 60% της ινσουλίνης που απελευθερώνεται από το πάγκρεας λόγω της εντόπισής του. Δεδομένου ότι η απελευθέρωση της ινσουλίνης από το πάγκρεας επιτελείται στο αίμα του συστήματος της πυλαίας φλέβας, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι λιγότερο από το μισό της εκκρινόμενης ινσουλίνης φτάνει τελικώς στη γενική κυκλοφορία, ενώ το υπόλοιπο καταστρέφεται στο ήπαρ που υποδέχεται το αίμα της πυλαίας κυκλοφορίας στο οποίο έχει εκκριθεί η ινσουλίνη. Οι νεφροί απομακρύνουν το 35-40% της ενδογενούς ινσουλίνης. Ωστόσο, στους ινσουλινοθεραπευόμενους διαβητικούς που κάνουν υποδόριες ενέσεις ινσουλίνης, η ως άνω αναλογία αντιστρέφεται, με το 60% της εξωγενούς ινσουλίνης να καθαίρεται από τους νεφρούς, ενώ το ήπαρ απομακρύνει το υπόλοιπο 30-40%.

14 ΔΡΑΣΕΙΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Η ινσουλίνη ασκεί σημαντικές δράσεις σε σχεδόν όλους τους ιστούς του οργανισμού. Ο υποδοχέας της ινσουλίνης είναι μια διαμεμβρανική τυροσινική κινάση. Όταν ενεργοποιείται από την ινσουλίνη, ο υποδοχέας ινσουλίνης φωσφορυλιώνεται και ακολούθως φωσφορυλιώνει μια σειρά ενδοκυττάριων πρωτεϊνών. Τα κύρια όργανα-στόχος της ινσουλίνης είναι: 1) ΗΠΑΡ 2) ΣΚΕΛΕΤΙΚΟΙ ΜΥΕΣ 3) ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ

15

16

17 ΔΡΑΣΕΙΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ 1) ΗΠΑΡ. Η ινσουλίνη αυξάνει την αποθήκευση της γλυκόζης στο ήπαρ με τη μορφή του γλυκογόνου. Η διαδικασία περιλαμβάνει την προσθήκη επιπρόσθετων μορίων φορέων της γλυκόζης GLUT2 στις κυτταροπλασματικές μεμβράνες, καθώς και την αυξημένη σύνθεση των ενζύμων πυρουβική κινάση, φωσφοφρουκτοκινάση και γλυκοκινάση, αλλά και την καταστολή διαφόρων άλλων ενζύμων. Η ινσουλίνη μειώνει επίσης τον καταβολισμό των πρωτεϊνών. 2) ΣΚΕΛΕΤΙΚΟΙ ΜΥΕΣ. Η ινσουλίνη διεγείρει την σύνθεση γλυκογόνου και τη σύνθεση πρωτεϊνών. Η μεταφορά της γλυκόζης στα μυϊκά κύτταρα υποβοηθείται με την προσθήκη μεταφορέων GLUT4 στις κυτταροπλασματικές μεμβράνες. 3) ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ. Η ινσουλίνη διευκολύνει την αποθήκευση των τριγλυκεριδίων μέσω ενεργοποίησης της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης του πλάσματος, μέσω αύξησης της εισόδου της γλυκόζης στα κύτταρα με τη βοήθεια των μεταφορέων GLUT4 και μέσω μείωσης της ενδοκυττάριας λιπόλυσης.

18

19

20 ΠΗΓΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Ανθρώπινη ινσουλίνη
Έχει αντικαταστήσει την ορμόνη από ζώα. Παρασκευάζεται βιοσυνθετικά με τη μέθοδο του ανασυνδυασμένου DNA από ειδικό στέλεχος της Escherichia coli ή από Saccharomyces cerevisiae. Ως πλεονέκτημά της αναφέρεται η ελαχιστοποίηση των τοπικών και αλλεργικών αντιδράσεων, ιδιαίτερα σε υπερευαίσθητους ασθενείς, και η χαμηλή ανοσογονικότητά της. Ινσουλίνη από το χοίρειο ή το βόειο πάγκρεας. Είναι η πλησιέστερη με την ανθρώπινη όσον αφορά στη δομή, διαφέροντας κατά ένα μόνο αμινοξύ. Παρασκευάζεται ημισυνθετικά με ενζυμική τροποποίηση της χοίρειας κυρίως ινσουλίνης, με αποτέλεσμα η χημική της δομή να είναι όμοια με αυτή που παράγει το ανθρώπινο πάγκρεας. Ανάλογα της ανθρώπινης ινσουλίνης

21

22 ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Διάφορα σκευάσματα ινσουλίνης, με διαφορετικό ρυθμό απορρόφησης, χρησιμοποιούνται κατά περίπτωση για την απόδοση ινσουλίνης ανάλογα με το προσλαμβανόμενο ποσό θερμίδων. Πριν την απομόνωση της ινσουλίνης για θεραπευτική χρήση στη δεκαετία του 1930, ο ΣΔ τύπου 1 ήταν θανατηφόρος στην παιδική ηλικία. Διάφορα σκευάσματα ινσουλίνης αναπτύχθηκαν αργότερα προκειμένου να μιμηθούν τον φυσιολογικό ρυθμό έκκρισης της ινσουλίνης. Ο πιο επιτυχημένος τρόπος για τη χορήγηση ινσουλίνης είναι η αντλία ινσουλίνης η οποία με υποδόρια τοποθετημένη λεπτή βελόνα παρέχει ινσουλίνη με ένα βασικό ρυθμό, αυξανόμενο (bolus) κατά τις ώρες των γευμάτων. Ωστόσο, ο συνολικός έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης με τη μέθοδο αυτή δεν είναι καλύτερος από αυτόν που επιτυγχάνεται σε συνεργάσιμους ασθενείς με τη χορήγηση ενέσιμης ινσουλίνης σε πολλές δόσεις ημερησίως. Υπάρχει μεγάλη διαθεσιμότητα μορφών ινσουλίνης με διαφορετικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες ως προς την απορρόφηση.

23 ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ανθρώπινη ινσουλίνη παρασκευάζεται μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου βακτηριακού DNA. Οι διαθέσιμες μορφές παρέχουν 4 διαφορετικούς ρυθμούς έναρξης και διάρκειας δράσης. Το φάσμα δράσης εκτείνεται από ινσουλίνες υπερταχείας δράσης μέχρι ινσουλίνες μακράς δράσης. Οι στόχοι της θεραπείας με ινσουλίνη είναι ο έλεγχος τόσο των βασικών όσο και των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης, ενώ παράλληλα θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα για ελαχιστοποίηση του κινδύνου υπογλυκαιμίας. Προς επίτευξη αυτού του στόχου συχνά απαιτείται ο συνδυασμός διαφόρων μορφών ινσουλίνης με διαφορετικό ρυθμό έναρξης και δράσης.