Μυκητιάσεις και η θεραπεία τους

Παρουσίαση με θέμα: "Μυκητιάσεις και η θεραπεία τους"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Μυκητιάσεις και η θεραπεία τους
Άννα Σκιαδά Παθολόγος

2 Μυκητιάσεις στη ΜΕΘ Oι συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις στη ΜΕΘ αποτελούν ένα πρόβλημα που συνεχώς αυξάνεται. Η Candida είναι το συχνότερο παθογόνο αίτιο. Αποτελεί το τέταρτο ή πέμπτο συχνότερα απομονούμενο μικροοργανισμό σε καλλιέργειες αίματος. Wagner, Antimicrob Agents Chemother 1995;39: Trick, CID 2002;35:627-30

3 Eπίπτωση μυκητιασικών λοιμώξεων
Candida, other fungi Gram (-) bacilli 48% Vincent JL. JAMA 1995;274:639

4 The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000
A large epidemiology report on sepsis in the United States from 1979 through 2000 has recently been reported. This figure illustrates the organisms responsible for sepsis in intensive care units The incidence of gram-positive and gram-negative bacterial infections remained relatively constant in the 1990s The incidence of fungal infections increased from 1997 through 2000 Alarmingly, the mortality rate for patients with fungal infections remains unacceptably high Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003;348(16):

5 Επιδημιολογία μυκητιάσεων στη ΜΕΘ
Ζυμομύκητες και υφομύκητες Candida sp > 80% όλων των μυκήτων που προκαλούν νοσοκομειακές λοιμώξεις Αspergillus spp. Aναδυόμενα παθογόνα (Fusarium,Rhizopus, κα) Trick WE et al. Clin Infect Dis 2002;35:627 Beck-Sague CM et al. J Infect Dis 1993;167:1247 CDC. Am J Infect Control 2003;31:481

6 Παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από Candida spp.
Κορτικοστεροειδή Κεντρικοί καθετήρες Αποικισμός από Candida Αντιβιοτικά Χειρουργική επέμβαση Αιμορραγία γαστρεντερικού Καθετήρες κύστεως Νεφρική ανεπάρκεια Ηλικία Βαρύτης νόσου Διάρκεια νοσηλείας Μηχανικός αερισμός Πολλαπλές μεταγγίσεις Παρεντερική διατροφή Αναστολείς Η2 υποδοχέων Αντιμυκητιασική προφύλαξη Eggimann P. Lancet Infect Dis 2003;3:685

7 Παράγοντες κινδύνου για διηθητική ασπεργίλλωση στη ΜΕΘ
Μεταμόσχευση μυελού των οστών Αιματολογικές κακοήθειες Ανοσοκατασταλτική θεραπεία Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων (ήπαρ, νεφρός) Συστηματικό νόσημα Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Κίρρωση ήπατος Θεραπεία με στεροειδή Παρατεταμένη νοσηλεία στη ΜΕΘ Vandewoude KH et al. J Hosp Infection 2004;56:269 Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:

8 Groll AH, Trends in the postmortem epidemiology, J Infect ’96; 33:23
Autopsy study in university hospital 8000 autopsies ( ), 74% autopsy rate Groll AH, Trends in the postmortem epidemiology, J Infect ’96; 33:23

9 Θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων στη ΜΕΘ
Πότε πρέπει να αρχίσει αγωγή με αντιμυκητιακά φάρμακα; Ποιο είναι το κατάλληλο φάρμακο;

10 Echinocandins, voricοnazole,
AmBisome Amphocil Abelcet itraconazole fluconazole terbinafine ketonazole miconazole 5-flucytosine Amphotericin B Nystatin Griseofulvin 1950 1960 1970 1980 1990 2000

11 Δομή των μυκήτων Κυτταρικό τοίχωμα Κυτταρική μεμβράνη Πυρήνας

12 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Σύνθεση DNA και πρωτεϊνών πενταμιδίνη ριφαμυκίνες Κυτταρικό τοίχωμα Σύνθεση γλουκάνης Εχινοκανδίνες Κυτταροπλασματική μεμβράνη Σύνθεση εργοστερόλης Αζόλες Πολυένια: Αμφοτερικίνη Β/ Νυστατίνη Διάφοροι άλλοι στόχοι δράσης Σχηματισμός μικροσωληναρίων, πολλαπλασιασμός κυττάρου κ.α. Γκριζεοφουλβίνη Ενδιάμεσος μεταβολισμός Σύνθεση νουκλεϊνικών οξέων, αμινοξέων και πολυαμινών Τριμεθοπρίμη Σουλφαμεθοξαζόλη 5-φθοριοκυτοσίνη

13 Αμφοτερικίνη Β Απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1953
Δραστική έναντι των περισσοτέρων μυκήτων: Candida, Cryptococcus Aspergillus, Mucor, Rhizopus Histoplasma capsulatum, κα. Υπάρχουν στελέχη μυκήτων με αντοχή στην ΑΜΒ C.lusitaniae, Aspergillus terreus Yψηλή πρωτεϊνοσύνδεση (95%) Κατανέμεται σε όλους τους ιστούς

14 Πολυένια (Αμφοτερικίνη Β,Νυστατίνη)
AmB

15 Τόπος δράσης της Αμφοτερικίνης
Τόπος δράσης της Αμφοτερικίνης Εργοστερόλη Amphotericin B Τοίχωμα Κυτταρική μεμβρανη In the case of AmB - the compound has a affinity for ergosterol and the ability to become part of the lipid bilayer. By altering the distribution of ergosterol in the fungal cell membrane is causes disruptions in the cell membrane and the homeostasis of the fungal cell. While this is a very effective way to rapidly kill fungi there is a problem with this approach.

16 Δράση στην μεμβράνη των κυττάρων των θηλαστικών
Amphotericin B Cell Membrane AmB also has affinity for cholesterol and potentially other sterols. This can result in a toxic effect of the host cells. As you well know AmB can damage host cells particularly in the kidneys. So while ergosterol can be a somewhat selective antifungal target - the exploitable difference in the fungal membrane is relatively limited. Cholesterol

17 Τοξικότητα δεοξυχολικής ΑΜΒ
Άμεσες ανεπ. ενέργειες, που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση πυρετός, ρίγη, ανορεξία, ναυτία, έμετοι, κεφαλαλγία σπανιότερα υπόταση, ερύθημα, αιθουσαίες διαταραχές, αρρυθμία κ.α.

18 Τοξικότητα δεοξυχολικής ΑΜΒ
Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια που προκαλεί η ΑΜΒ αποτελεί το κυριότερο πρόβλημα στους ασθενείς της ΜΕΘ Ανεπ. ενέργειες που εμφανίζονται μετά την έγχυση Τοπικά συμπτώματα, θρομβοφλεβίτις (συχνή) Νεφροτοξικότητα (συχνή) Νεφρική ανεπάρκεια Νεφροσωληναριακή οξέωση Βλάβη νεφρικής συμπύκνωσης Υποκαλιαιμία και απώλεια καλίου από τους νεφρούς Άλλες ηλεκτρολυτικές διαταραχές Αιματολογικές Αναιμία (συχνή) Θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία (σπάνια)

19 Λιπιδιακές μορφές Αμφοτερικίνης Β
Μόρια αμφοτερικίνης Διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίων ΕΓΚΑΡΣΙΑ ΤΟΜΗ ΛΙΠΟΣΩΜΑΤΟΣ

20 Λιπιδιακές μορφές Αμφοτερικίνης Β

21 Λιπιδιακές μορφές Αμφοτερικίνης Β
Πλεονεκτήματα σε σχέση με την κοινή ΑΜΒ Μειωμένη νεφροτοξικότητα Μειωμένες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (πυρετός και ρίγος) Συγκριτικά με ΑΜΒ σε διάφορες μελέτες δεν φαίνεται να έχουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα. Μειονέκτημα: Υψηλό κόστος

22 Key Biopharmaceutical Differences of the Amphotericin B Formulations
AmB-d Fungizone® L-AmB AmBisome® ABLC Abelcet® ABCD Amphotec® Mol% AmB 34% 10% 35% 50% Lipid Config. Micelles SUVs Ribbon-like Disk like Diameter (µm) < 0.4 0.08 Dosage 0.5-1 mg/kg 3-5 mg/kg 5 mg/kg 3-4 mg/kg Cmax (vs. AmB-d) - Increased Decreased AUC (vs. AmB-d) Vd (vs. AmB-d) Similar Cl (vs. AmB-d) Nephrotox. +++ + Infusion Tox. High Mild Moderate The pharmacokinetics and tissue distribution of the lipid amphotericin B formulations are largely influenced by the physical and chemical properties of the lipid vehicle. For example, the biological half-life of liposome vesicles is increased with smaller size, positive surface electrical charge, and higher cholesterol concentration in the phospholipid bilayers. The chemical properties and physical characteristics of available amphotericin B products are outlined in the table above. Each lipid formulation is unique with respect to its lipid content, configuration, and molar content of amphotericin B. For reference purposes, amphotericin B,the parent drug, consists structurally of micelles (< 25 nm) with desoxycholate as the main lipid. By contrast, L-AmB (AmBisome) is configured in small unilamellar vesicles (liposomes), with a lipid layer enclosing an aqueous core. The average size of the liposomes is 80 nm. L-AmB contains about 10 mol % amphotericin B. ABLC (Abelcet) is configured in large ribbon-like sheets, which range in size from 1600 to 11,000 nm. ABLC contains mol % amphotericin B. The third lipid-based formulation is ABCD (Amphotec) which is configured in uniform disc-like structures, nm in size, with a 1:1 admixture of amphotericin B (50 mol %) and lipids, primarily cholesteryl sulfate. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of the lipid formulations of amphotericin B differ greatly from those of AmBD and each lipid formulation has distinct pharmacologic properties, including clearance, area under the curve (AUC), maximum plasma concentration (Cmax), and volume of distribution. Cmax and AUC: Infusion of L-AmB results in strikingly higher AUC and Cmax values than are achieved with AmBD or the other lipid formulations. L-AMB reaches higher concentrations in plasma and remains in the circulation longer. Similar to the other lipid formulations, L-AMB concentrates in reticuloendothelial system. However, its uptake to the reticuloendothelial system cells is slower. This feature is presumably due to the smaller size, higher transition (melting) temperature and more rigid bilayer of the liposome. This finally provides a persistent pool of L-AMB in plasma and a sustained delivery to the site of infection. Volume of distribution: Although the 3 lipid agents are distributed extensively into tissues, especially the primary reticuloendothelial organs (liver, spleen, and lungs), the apparent volume of distribution for ABCD and ABLC after single-dose infusion is substantially greater than that of L-AmB. While penetration of the three drugs into cerebrospinal fluid (CSF) is minimal, efficacy of all three has been demonstrated in cryptococcal meningitis. The highest CSF concentrations are achieved with L-AmB. Clearance: When differences in units of clearance are considered, the clearance of all lipid-based formulations is much lower than that of AmBD. These disparities in pharmacologic properties may be linked to the binding affinity and subsequent release of amphotericin B by the individual lipid vehicles. The liposomal component of L-AmB has the tightest bond to amphotericin B, explaining in part its high plasma concentrations and lower clearance rates relative to the other lipid formulations. As a general principle, the lipid formulations of amphotericin B at dosages 5- to 10-fold higher than dosages of AmBD can be administered safely. Nephrotoxicity is less common with all 3 lipid formulations of amphotericin B than with AmBD. In comparative studies the respective rates of nephrotoxicity are: ABLC ~25%, ABCD ~15%, L-AmB ~20%, and AmBD ~30% to 50%. For all 3 lipid-based drugs (ABCD, ABLC, and L-AmB) kidney tissue concentrations are substantially lower than those of AmBD. The actual mechanism by which ABLC reduces the toxicity of the conventional preparation has been a topic of interest. The ribbon-like configuration of ABLC is a tightly packed complex of amphotericin B with the lipid. This complex presumably provides decreased amount of free drug and may thus be responsible for the reduced toxicity of ABLC. Reduced rates of nephrotoxicity due to ABCD is presumably due to lower peak serum levels and less LDL-bound amphotericin B with ABCD compared with the parent compound, whereas lower kidney concentrations could account for the decreased toxicity of L-AmB. Infusion related events attributed to ABCD and ABLC appear to be more common than those associated with L-AmB and similar in frequency to infusion-related events associated with amphotericin B. Among the lipid amphotericin B formulations, L-AMB is one of the more commonly used preparations. Groll, Piscetelli and Walsh Adv. Pharmacol 1998;44:

23 Αζόλες Ιμιδαζόλες Τριαζόλες Κλοτριμαζόλη Μικοναζόλη Κετοκοναζόλη
Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Βορικοναζόλη Ποσακοναζόλη

24 Μηχανισμός δράσης των αζολών
Λανοστερόλη Εργοστερόλη C14--δεμεθυλάση

25 Οι Αζόλες παρεμβαίνουν στη βιοσύνθεση της Εργοστερόλης
Azole target is a P450 enzyme Azoles also effect mammalian P450 enzymes Cell Wall Cell Membrane An alternative way to use ergosterol as a selective target has been to block the biosynthesis of this membrane component. This approach is more selective for fungi over the Amphotericin B approach. By reducing levels of ergosterol the cell becomes less viable. This may also be due to the accumulation of toxic intermediates in the ergosterol biosynthetic pathway. While the azoles effectively inhibit the growth of fungi they have had issues with lack of Aspergillus activity, static effects on Candida species and issues with drug interactions due to cross reactivity with mammalian P450 enzymes. Nevertheless, the azoles have been a very important addition to the antifungal arsenal. Ergosterol

26 Tριαζόλες Μυκητοστατικές
Δραστικές έναντι Candida sp. και Cryptococcus sp. Οι νεώτερες τριαζόλες (βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη) είναι μυκητοκτόνες έναντι ειδών Aspergillus και Fusarium. Αλληλεπιδρούν με: Η1-αντιισταμινικά, αντινεοπλασματικά, στεροειδή, αντιμικροβιακά, οπιοειδή, φάρμακα του καρδιαγγειακού, ψυχοφάρμακα.

27 Tριαζόλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συμπτώματα απ’το γαστρεντερικό (ναυτία, κοιλιακό άλγος, έμετοι, διάρροια). Εξάνθημα Κεφαλαλγία Αύξηση ηπατικών ενζύμων σε 1 ως 7% των περιπτώσεων Σε χορήγηση υψηλών δόσεων ιτρακοναζόλης έχει αναφερθεί υπέρταση, υποκαλιαιμία και περιφερικό οίδημα. Luna et al. Otolaryngol Clin North Am 2000;33(2):277-99

28 Φλουκοναζόλη Χορηγείται και από το στόμα και ενδοφλέβια
Το ένα τρίτο περίπου των C.non-albicans είναι ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη Η C.krusei παρουσιάζει πάντα αντοχή Η C.glabrata συνήθως δοσοεξαρτώμενη Δεν δρα έναντι υφομυκήτων

29 Ιτρακοναζόλη Πλεονεκτεί της φλουκοναζόλης στο φάσμα της, αφού περιλαμβάνει και τους ασπέργιλλους Μειονεκτεί φαρμακοκινητικά Είναι προτιμότερο το per os διάλυμα της ιτρακοναζόλης σε κυκλοδεξτρίνη, που αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητά της κατά 30%

30 Βορικοναζόλη Παράγωγο της φλουκοναζόλης POS και IV
Δοσολογία σε συστηματική μυκητίαση: 6 mg/kg oι δύο πρώτες δόσεις 3-4 mg/kg κάθε δώδεκα ώρες Σε περίπτωση ήπιας ηπατικής ανεπάρκειας, η δόση θα πρέπει να μειώνεται στο μισό, μετά από μία αρχική δόση φόρτισης Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50ml/min, προτιμότερη η από του στόματος χορήγηση.

31 Βορικοναζόλη In vitro δραστικότητα και κατά των ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη Candida sp, περιλαμβάνοντας και την C.krusei, καθώς και κατά Aspergillus sp, Fusarium sp και Penicillium marneffei Δεν είναι δραστική έναντι ζυγομυκήτων Ενδείξεις χορήγησης Σε συστηματική ασπεργίλλωση Σε διηθητικές λοιμώξεις από είδη Candida ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη Σε σοβαρές λοιμώξεις από Scedosporium spp και Fusarium spp.

32 Βορικοναζόλη Ανεπιθύμητες ενέργειες Αναστρέψιμες διαταραχές οράσεως
Διαταραχή ηπατικών ενζύμων

33 Ποσακοναζόλη Παράγωγο της ιτρακοναζόλης, ελάχιστα υδατοδιαλυτή
Παράγωγο της ιτρακοναζόλης, ελάχιστα υδατοδιαλυτή Διαθέσιμη μόνο σε από του στόματος μορφή Πολύ ευρύ φάσμα δραστικότητος που καλύπτει ποικίλους ζυμομύκητες και υφομύκητες, όπως Candida spp, Aspergillus spp, Fusarium spp, Scedosporium spp, Bipolaris, και Zygomycetes Λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα σε σχέση με τις άλλες αζόλες

34 Εχινοκανδίνες Λιποπεπτίδια
Η συνθετάση της γλουκάνης, βρίσκεται στην πλασματοκυτταρική μεμβράνη και παράγει β-(1,3)-D-γλουκάνη Η β-(1,3)- D-γλουκάνη είναι ειδική στους μύκητες Candida spp και Aspergillus spp Ο Cryptococcus neofomans έχει κυρίως α-(1,3) ή α-(1,6) γλουκάνη και γι΄ αυτό δεν είναι ευαίσθητος

35 Εχινοκανδίνες: Τόπος δράσης
b-(1,6)-glucan Fungal cell wall Phospholipid bilayer of the fungal cell membrane b-(1,3)-glucan Ergosterol b-(1,3)-glucan synthase

36 Μεταβολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος
By selectively depleting these polymer chains as the fungal cell grows one can gradually deplete the polymer chains.

37 Μεταβολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος
Once a major polymer is depleted beyond a certain point the fungal cell has lost its integrity.

38 Eχινοκανδίνες-Φάσμα έναντι ζυμομυκήτων
Μυκητοκτόνες έναντι Candida spp. Περιλαμβανομένων πολλών ειδών ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη C. albicans = C. tropicalis = C. glabrata = C. krusei < C. parapsilosis = C. lusitaniae Καμμία δραστικότητα έναντι C.neoformans The optimal first-line treatment for serious candida infections is a controversial issue. Amphotericin B has served as standard treatment for five decades, but toxic effects often limit its use. Prospective, randomized studies have shown that fluconazole is as effective as amphotericin B, with superior safety, for the treatment of candida infections. However, certain non-albicans candida species, which account for over half the cases, are less susceptible to fluconazole. The need remains for new agents to treat serious candida infections. One alternative is caspofungin. The next few slides show results of studies investigating the effectiveness of caspofungin against: Planktonic candida albicans Biofilm candida albicans Mucosal candida albicans Invasive aspergillosis Invasive candida albicans (compared to AmB) The mode of action of the echinocandins means they possess an unusual extended spectrum of activity. They are active against Candida spp. isolates that are resistant to the azoles and amphotericin B. About 10 % of Candida species are not killed by echinocandins and Candida parapsilosis, C.guilliermondii and C. lusitaniae are slightly less susceptible then other species. They are not active at all against Cryptococcus neoformans, since this pathogen has little or no β(1,3)- -D-glucan synthase enzyme. On the other hand, they are very active against Pneumocystis carinii. (unlike other antifungal agents) because the wall of the ‘cyst’ form of this fungus contains β(1,3)- -D-glucan synthase. They have a fungicidal action. Kuhn et al used confocal scanning laser microscopy (CSLM) to image the effects, on cell structure, of drug exposure on planktonic (free floating) C. albicans cells. These images utilize CAAF and FUN-1 staining. FUN-1 is a fluorescent dye taken up by fungal cells; in the presence of metabolic viability it is converted from a diffuse yellow cytoplasmic stain to red, rod-like dye aggregates. However, it remains yellow in metabolically inactive, nonviable cells. Concanavalin A-alexa fluor 488 conjugate (CAAF) selectively binds to polysaccharides. Therefore, green CAAF staining highlights blastospore cell walls. Cells in slide B had been exposed to caspofungin for 24 hrs. Slide A shows untreated control cells. Caspofungin-treated cells exhibit grossly distorted cell walls, with minimal cytoplasmic staining and no evidence of viability. i.e. echinocandins are effective against planktonic Candida spp. Kuhn et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:

39 Εχινοκανδίνες Φάσμα Aspergillus spp Histoplasma capsulatum
Candida albicans C. glabrata C. guillermondii C. krusei C. parapsilosis C. pseudotropicalis C. tropicalis C. lusitaniae Aspergillus spp Histoplasma capsulatum Paracoccidiodes sp Coccidiodes immitis Pneumocystis carinii

40 Εχινοκανδίνες Κασποφουγκίνη: 2001 Μικαφουγκίνη: 2005
Οισοφαγική καντιντίαση Προφύλαξη σε μεταμόσχευση μυελού Ανιντουλαφουγκίνη: 2006 Καντινταιμία Περιτονίτιδα Ενδοκοιλιακά αποστήματα από Candida spp.

41 Κασποφουγκίνη Yδατοδιαλυτή, μόνο ΕΦ. Χρόνος ημισείας ζωής 9-10 ώρες
Μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ Συγκεντρώνεται στο ήπαρ, τους πνεύμονες, τους νεφρούς και το σπλήνα Αλληλεπιδρά με κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους.

42 Κασποφουγκίνη Ενδείξεις χορήγησης Καντινταιμία
Περιτονίτιδα ή κοιλιακό απόστημα από Candida sp. Aσπεργίλλωση που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με άλλα αντιμυκητιασικά Εμπειρική θεραπεία πυρετού αγνώστου αιτιολογίας σε ουδετεροπενικούς ασθενείς.

43 Θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων στη ΜΕΘ
Πότε πρέπει να αρχίσει αγωγή με αντιμυκητιακά φάρμακα; Ποιο είναι το κατάλληλο φάρμακο;

44 Στρατηγικές χορήγησης αντιμυκητιακών
Προφυλακτική χορήγηση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που δεν παρουσιάζουν συμπτώματα λοίμωξης Εμπειρική αγωγή σε συμπτωματικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν παράγοντες κινδύνου για συστηματική μυκητίαση Ανασταλτική αγωγή (pre-emptive) σε συμπτωματικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου που έχουν κάποια ευρήματα, κλινικά, ακτινολογικά ή εργαστηριακά που θέτουν την υποψία μυκητιασικής λοίμωξης Θεραπεία αποδεδειγμένης μυκητιασικής λοίμωξης.

45 DIAGNOSTIC TESTS FOR INVASIVE CANDIDIASIS
COLONIZATION INFECTION frequency of occurrence specificity culture histology antigen antibody mannan PCR 1-3-ß-D-glucan Tools to diagnose loose on specificity with better sensitivity – not uncommon And then there is always the question whether we deal with a pathogen or bystander C-Reactive Protein (CRP), procalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6)

46 TIMING OF THE INTERVENTION
Peter Donnelly & Ben dePauw TIMING OF THE INTERVENTION infection Candida specific symptom A specific symptom (refractory) fever suppressive Rx Often candida is only an innocent bystander and we have to decide which progression of the invasion we will allow basic disease prophylaxis empirical pre-emptive

47 Θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων στη ΜΕΘ
Πότε πρέπει να αρχίσει αγωγή με αντιμυκητιακά φάρμακα; Ποιο είναι το κατάλληλο φάρμακο;

48 ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Φλουκοναζόλη
Αποτελεσματική σε όσους έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού των οστών ή ήπατος Μετα-ανάλυση: Προφύλαξη με φλουκοναζόλη σε χειρουργικούς ασθενείς ΜΕΘ μείωση μυκητιασικών λοιμώξεων, αλλά επιβίωση ίδια. Η προφύλαξη σε όλους τους χειρουργικούς ασθενείς στη ΜΕΘ δεν συνιστάται Goodman et al, NEJM1992;326: Winston et al, Ann Intern Med 131: Shorr et al, Crit Care Med 2005;

49 ΑΠΟΙΚΙΣΜΟΣ-ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ-ΔΙΗΘΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ
Prophylaxis, once colonization is found seems to be very promising but prophylaxis might indeed select for more aggressive strains Αρχικός αποικισμός Διαταραχή φραγμών Διηθητική νόσος Προφύλαξη

50 ΕΜΠΕΙΡΙΚΗ / ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ
Συνιστάται σε ασθενείς που έχουν: Αποικισμό με Candida sp. σε πολλές εστίες Άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως παρατεταμένη χρήση αντιβιοτικών, κεντρικές γραμμές, παρεντερική διατροφή, χειρουργείο (ιδιαίτερα στο γαστρεντερικό) και παρατεταμένη παραμονή στη ΜΕΘ Πυρετός που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλη αιτία Pappas et al, Clin Infect Dis 2004;38:

51 ΕΜΠΕΙΡΙΚΗ / ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ
Χρησιμοποιούμενα φάρμακα Φλουκοναζόλη Αμφοτερικίνη Β Κασποφουγκίνη Βορικοναζόλη Αν αρχίσει αγωγή με ευρέος φάσματος και μετά απομονωθεί μύκητας με ευαισθησία στη φλουκοναζόλη, συνιστάται αποκλιμάκωση.

52 Συγκριτικό Φάσμα Δραστικότητας Αντιμυκητιακών Φαρμάκων
Μύκητες AMB FCZ ITZ VZ PCZ RCZ CF MF AF Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidiodes immitis Paracocci brasiliensis Pneumocystis carinii Aspergillus fumigatus Mucor spp Rhizopus spp Fusarium spp Μύκητες ΑΜΒ FCZ ITZ VZ PCZ RCZ CF MF AF Comparison of new agents: Impressive profile of in vitro activity against a range of yeasts, filamentous fungi, and dimorphic pathogens Amphotericin B still has the broadest spectrum Clinical outcome depends on other factors besides in vitro activity AMB = amphotericin B, FCZ = fluconazole, ITZ = itraconazole, VZ = voriconazole, PCZ = posaconazole, RCZ = ravuconazole, CF = caspofungin, MF = micafungin, AF = anidulafungin Adapted from JP Donnelly

53 Susceptibilities of Aspergillus spp. and Non-Aspergillus moulds
% susceptible Diekema DJ, et al. J Clin Microbiol 2003;41:3623

54 ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΕΣ Disaster may occur at nationwide or individual scale

55 ΓΙΑ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΧΘΟΥΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ:
Εγρήγορση Πρώιμη διάγνωση Γνώση της συμπεριφοράς του εχθρού Έγκαιρη αντιμετώπιση Without knowledge that there is a potential enemy one stands no change

56 PREVENTION Microbiology I.D. GUIDE
So, early intervention should be the goal