Urođeni imunitet.

Παρουσίαση με θέμα: "Urođeni imunitet."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Urođeni imunitet

2

3 Cilj Upoznati se sa komponentama urođenog imunskog sistema.
Razumeti koncept i molekulske aspekte prepoznavanja stranih organizama od strane urođenog imunskog odgovora. Shvatiti inflamatorni i akutno fazni odgovor i kako se leukociti kreću po organizmu.

4 Karakteristike prirodnog imuniteta
Postoji kod svih organizama, prisutan je i pre prisustva patogena Odgovor je nespecifičan, isti mehanizmi u prepoznavanju različitih vrsta MO Ne postoji memorija (zaštitna imunost) Odgovori su filogenetski stari Prirodni imunitet pospešuje delovanje adaptivnog imuniteta

5 Karakteristike prirodnog imuniteta
Inflamatorna reakcija i anti-virusni odgovor su osnovne reakcije prirodnog imuniteta Postoji limitiran repertoar prepoznavanja molekula prepoznaju se strukture zajedničke za različite klase MO, a kojih nema na normalnim ćelijama domaćina strukture MO koje se prepoznaju najčešćese su neophodne za preživljavanje i infektivnost Prepoznaju se 1. molekulski obrasci patogena (PAMP) 2. molekulski obrasci oštećenja (DAMP) Prirodni imunski odgovor ne reaguje protiv domaćina

6 Komponente urođenog imuniteta
Princip funkcionisanja BARIJERE Epitelne barijere Prevencija ulaska MO Defenzini/katelicidini Ubijanje MO Intraepitelni limfociti CIRKULIŠUĆE EFEKTORSKE ĆELIJE Neutrofili Rana fagocitoza i ubijanje MO Makrofagi Delotvorna fagocitoza i ubijanje MO, sekrecija citokina koji stimulišu inflamaciju NK ćelije Liza inficiranih ćelija, aktivacija makrofaga CIRKULIŠUĆI EFEKTORSKI PROTEINI Komplement Ubijanje MO, opsonizacija MO, aktivacija leukocita Manoza-vezujući lektin (kolektin) Opsonizacija MO, aktivacija komplementa (lektinski put) C-reaktivni protein (pentraksin) Opsonizacija MO, aktivacija komplementa CITOKINI TNF-α, IL-1, hemokini Inflamacija IFN-α, -β Otpornost na virusne infekcije IFN-γ Aktivacija makrofaga IL-12 Produkcija IFN-γ od strane NK ćelija i T limfocita IL-15 Proliferacija NK ćelija IL-10, TGF-β Kontrola inflamacije

7 Urođeni imunitet Prva linija Druga linija B- Solubilni faktori
1) Mehaničke barijere A- Ćelije 2) Hemijski i biohemijski inhibitori NK ćelije 3) Normalna flora Fagocite B- Solubilni faktori C- Inflamatorne barijere Prva linija Druga linija

8 Prva linija Mehaničke barijere 2) Hemijski i biohemijski inhibitori
intaktna koža, mukozni prekrivač, mukozni sekreti, refleksi treptanja i suze, refleks kijanja i kašlja 2) Hemijski i biohemijski inhibitori različiti sekreti, hidrolitički enzimi pljuvačke, HCl u stomaku, proteolitički enzimi u tankom crevu, kisela pH u reproduktivnom organu adultne žene 3) Normalna flora kompeticija za osnovne nutrijente, produkcija inhibitornih supstanci

9 Anatomske barijere Fizičke barijere Koža
epidermis – tanak spoljašnji sloj koji sadrži tesno pakovane epidermalne ćelije i keratin (vodootporno) kompletno se obnavlja svakih dana dermis – tanji unutrašnji sloj koji sadrži lojne žlezde povezane sa folikulima dlake - produkuju sadržaj koji sadrži mlečnu i masne kiseline što uspostavlja pH 3-5. Mukozne membrane gastrointestinalnog, urogenitalnog i respiratornog trakta Antibiotici lokalno produkovani Intraepitelni T limfociti

10 Druga linija Ćelije 1- NK ćelije Funkcija: Definicija: Izvor:
* Citotoksični za virusom inficirane ćelije, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije, tumorske ćelije * Odgovorne za antitelima posredovanu ćelijsku citotoksičnost (ADCC) Ćelije 1- NK ćelije Definicija: Veliki granulirani limfociti Prirodni citotoksični limfociti Izvor: prekursori u kostnoj srži Lokacija: 10-15% limfocita u perifernoj krvi 1-2% limfocita u slezini

11 NK ćelije su rana komponenta u odgovoru domaćina na virusnu infekciju

12 Funkcije NK ćelija

13 Aktivirajući i inhibitorni receptori NK ćelija
Kako NK ćelije razlikuje zdrave i inficirane ćelije?

14 Druga linija 2- Fagocitne ćelije
Definicija: specijalizovane ćelije za prihvatanje, ingestiju i destrukciju mikroba koji su ušli u organizam * Polimorfonuklearne ćelije * Mononuklearne ćelije (makrofagi, dendritske ćelije)

15 Prepoznavanje komponenti bakterijskog ćelijskog zida
Gram-negativne bakterije Gram-pozitivne bakterije

16 Mikrobijalni obrasci LPS- lipopolisaharid (spoljašnja membrana Gram- bakterija) Manoza, fukoza, i druge rezidue šećera Tejhoična kiselina (peptidoglikan ćelijskog zida Gram+ bakterija) N-formil peptidi (sve prokariotske proteinske sekvence počinju formil-metioninom)

17 Razlike između prirodne i adaptivne imunosti
Prirodna imunost Adaptivna imunost Vreme delovanja Rano (časovi) Kasno (dani) Tipovi ćelija Makrofagi, Dendritske ćelije, Neutrofili B i T limfociti Receptori Fiksirani u genomu npr, receptori slični Toll-u i NOD-u, i dr Genski rearanžman neophodan, BCR, TCR Prepoznavanje Konzervirani molekulski obrazci npr. LPS Velika raznovrsnost molekulskih struktura (proteini, peptidi) ~1,000,000,000,000,000,000 Evolucija Evolutivno konzervirana (biljke, životinje) Samo kičmenjaci

18 Receptori prirodnog imuniteta
Specifičnost – za zajedničke strukture MO Receptori – kodirani genima matične loze (LPS receptor, receptor za N formil metionil, manozni receptor, receptor čistač, CD14, receptori sličniTollu i NOD-u) Distribucija – nije kolnalna, identični na svim ćelijama Razlikovanje – postoji

19 Receptori sličniToll-u (TLR)
Ligand TLR-1 dimer Peptidoglikan Lipoproteini Lipoarabinomanan (mikobakterija) Zimozan TLR-2/TLR-6 dimer TLR-3 ds RNK TLR-4 dimer (plus CD14) LPS (Gram- bakterije) TLR-5 Flagelin TLR-7 Virusna ss RNK TLR-9 Nemetilovani CpG ponovci

20 Sisarski TLR: specifičnost, osnovni signalni mehanizmi i ćelijski odgovori

21 Receptori slični NOD-u (NLR) i inflamazom
Citoplazmatski receptori koji prepoznaju PAMP i DAMP Imaju zajedničke strukturne odlike, kao što je domen oligomerizacije nukleotida (NOD) Ovi receptori su dizajnirani da detektuju intracelularne bakterije i, endogene stres molekule i omogućavajući ćeliji da produkuje jedan od najmoćnijih inflamatornih medijatora, interleukin (IL)-1β. NLRP-3 je najbolje okarakterisan i prototipski predstavnik NLR NLPR-3 prpoznaje oslobođeni ATP, kristale mokraćne kiseline nastale od nukleinskih kiselina, promene u koncentraciji K+, kao i endogene supstance deponovane u velikim količinama u ćelijama i tkivima Inflamazom se sastoji od NLRP-3 (senzor), adaptera i kaspaze-1

22 Fagocitoza i intracelularno uništvanje mikroorganizama
Makrofagi Fagocitoza i intracelularno uništvanje mikroorganizama

23 Efektorske funkcije makrofaga

24 M1 i M2 makrofagi

25 Baktericidni produkti produkovani ili oslobođeni od strane fagocita nakon ingestije mikroorganizama
Klase mehanizama Specifični produkti Acidifikacija pH= , bakteriostatički ili baktericidni Toksični kiseonični intermedijeri Superoksidni O2-, vodonik peroksid H2O2, Toksični azotni intermedijeri Azot oksid Antimikrobni peptidi Defenzini i katjonski proteini Enzimi Lizozomi-rastvaraju ćelijski zid nekih gram+ bakterija Kisele hidrolaze-dalje razlažu bakterije Kompetitori Laktoferin (vezuje Fe) i vitamin B12 vezujući protein

26 Dolazak leukocita na mesto infekcije (ekstravazacija)
Različiti adhezivni molekuli Selektini Integrini Terapija nekih inflamatornih bolesti je usmerena protiv proinflamatornih citokina ili adhezivnih molekula Slabo vezivanje i roling Aktivacija i čvrsto vezivanje Transmigracija Endotel TNF & IL-1 Dolazak na mesto infekcije Makofagi Hemokini

27

28 Druga linija B- Solubilni faktori
1- Akutno fazni proteini (proteini plazme, CRP, fibrin) 2- Komplement (proteini u serumu, telesne tečnosti) 2- Interferoni (proteini protiv virusnih infekcija) 3- Properdin (aktivacija komplementa) 4- Beta lizin (antibakterijski protein trombocita) 5- Laktoferin,Transferin (gvožđe vezujući proteini) 6- Latkoperoksidaze (pljuvačka i mleko) 7- Lizozimi (hidrolizuju ćelijski zid)

29 Akutno fazni odgovor Jedan od najvažnijih efekata TNF-, IL-1 i IL-6 je inicijacija odgovora označenog kao akutno-fazni odgovor Akutno fazni proteini su produkovani od strane hepatocita u dogovoru na citokine oslobođene od strane makrofaga u prisustvu bakterija U akutno-faznom odgovoru nivo nekih proteina plazme se smanjuje, a drugih se značajno povećava Akutno-fazni proteini su serumski amiloid protein (kod miša ne kod čoveka), C-reaktivni protein (CRP), fibrinogen i manoza-vezujući protein (MBP) vezuju se za patogene, a ne za ćelije domaćina

30 Organi i medijatori uključeni u sistemski akutno-fazni odgovor

31 Humoralni prirodni imunitet
Sistem komplementa Proteini komplementa - proteaze koje same sebe aktiviraju proteolitičkim sečenjem označeni su kao zimogeni Prekursori zimogena su široko rasprostranjeni u telesnim tečnostima i tkivima i nemaju štetnih efekata Na mestu infekcije se lokalno aktiviraju i započinju seriju moćnih inflamatornih događaja.

32

33 Putevi aktivacije komplementa

34 Funkcije sistema komplementa
mikrobe obložene C3b molekulima fagocituju fagociti koji na svojoj površini imaju eksprimiran receptor za C3b. U ovom slučaju C3b ima funkciju opsonina. produkti komplementa kao što su C3a i C5a su hemoatraktanti za neutrofile i monocite i omogućavaju razvoj inflamacije na mestu aktivacije komplementa. Ove komponente se nazivaju i anafilatoksini. na kraju aktivacije komplementa formira se polimerni proteinski kompleks koji je inkorporiran u membrani mikroba i predstavlja osmotske rupe na membrani zbog čega dolazi do influksa vode i jona (liza ćelija) i smrti mikrob

35 Citokini mali proteinski molekuli (oko 25 kDa) koje oslobađaju različite ćelije obično u odgovoru na aktivirajuće stimuluse deluju vezivanjem za svoje receptore na ćelijama način delovanja može biti autokrin, parakrin i endokrin među citokinima produkovanim od strane tkiva u najranijoj fazi infekcije su članovi familije hemoatraktantnih citokina označenih kao hemokini hemokini uglavnom funkcionišu kao hemoatraktanti za leukocite, monocite, neutrofile i druge efektorske ćelije iz krvi na mesto infekcije. Takođe, oni navode i limfocite u adaptivnom imunskom odgovoru Postoje četiri klase hemokina CXC, CC, C i CXXXC

36 Citokini produkovani od strane makrofaga i dendritskih ćelija
Ciljne ćelije Lokalni efekat IL-1 limfociti pojačavaju odgovor IL-6 IL-8 (CXCL8) fagociti hemoatraktant za neutrofile IL-12 naivni T limfociti usmerava imunski odgovor ka Th1 tipu - proinflamatornom, oslobađanje citokina TNF- vaskularni endotel indukuje promene u vaskularnom endotelu (ekspresija E i P selektina), promene u vezama između ćelija sa povećanim gubitkom tečnosti

37 Efekti interferona tip I

38 Anti-virusni efekti interferona a/b

39 C) Inflamacijske barijere
* Oštećenje tkiva zbog povrede ili ulaska patogena * Inflamacija: Oslobađanje hemijskih medijatora (histamin, fibrin, kinini, citokini) iz oštećenog tkiva, leukocita i patogena Vazodilatacija kapilara indukuje: crvenilo tkiva, povećenje T u tkivu i permeabilnosti kapilara, ulazak tečnosti i fagocita u tkivo

40 Inflamacija 1-isporučuje dodatne efektorske molekule i ćelije na mesto infekcije u cilju pospešivanja ubijanja MO od strane MF 2- obezbeđuje fizičku barijeru u formi mirkovaskularne koagulacije čime se sprečava širenje infekcije krvotokom 3- promoviše reparaciju oštećenog tkiva (neimunološka uloga)

41 Lokalna akutna inflamacijska reakcija

42 Lokalni i sistemski efekti proinflamatornih citokina

43 Inflamacijski odgovor – sistemsko dejstvo citokina

44 Fiziološke barijere Temperatura – normalna telesna temperatura inhibira rast većine mikroorganizama Povećana telesna temperatura (groznica) može da ima direktan efekat na patogene mikoorganizme pH - nizak pH u stomaku, koži, vagini (inhibira rast mikroorganizama) Pritiska kiseonika Inflamacija

45 Stimulacija adaptivnog imuniteta prirodnim imunitetom