METODE TERMICE APLICATE ÎN ANALIZA MEDICAMENTULUI

Παρουσίαση με θέμα: "METODE TERMICE APLICATE ÎN ANALIZA MEDICAMENTULUI"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 METODE TERMICE APLICATE ÎN ANALIZA MEDICAMENTULUI
Note de curs (14) Şef lucrări Lucia Maria Rus 1

2 Obiective Metode termice aplicate în analiza medicamentelor Principii
Tehnici de analiză termică Aplicaţii 2

3 Metode termice aplicate în analiza medicamentelor
Principii Tehnici de analiză termică

4 Definiţie 4 CIATC (Confederaţia Internaţională de Analiză Termică şi Calorimetrie) “grup de tehnici care măsoară o proprietate fizică a unei substanţe în funcţie de temperatură, când acea substanţă este supusă unui program controlat de temperatură" Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

5 Principii Programul de temperatură la care poate fi supusă proba:
5 Programul de temperatură la care poate fi supusă proba: Încălzire (sau răcire) constantă (ex. 10Kmin); Isotermic; Program complex de temperatură (ex. 10 min la 25C → încălzire la 200C cu 10Kmin → 30 min la 200 C → răcire la 50C cu 5Kmin ) Încălzirea poate fi controlată în funcţie de comportamentul probei Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

6 Principii Proprietăţi fizice măsurate: Proprietăţi termice:
6 Proprietăţi fizice măsurate: Capacitatea de încălzire specifică Schimbul de energie Schimbările de masă sau greutate Proprietăţi mecanice (dimensiunea, deformarea) Proprietăţi optice (reflectanţa, transmitanţa, luminescenţa) Natura gazului rezultat din analiză Proprietăţi termice: Încălzirea Topirea Oxidarea Descompunerea

7 Tehnici de analiză termică
7 Frecvent utilizate în analiza medicamentelor: Analiza Termică Optică (Termomicroscopia) (ATO) Analiza Termogravimetrică (TGA) Analiza Termică Diferenţială (TDA) Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)

8 Tehnici de analiză termică
8 Moderne: Analiza Termică Mecanică (TMA) Analiza Mecanică Dinamică (MDA) Dilatometria Termoluminescenţa

9 Analiza Termică Optică (ATO)
9 Analiza Termică Optică (ATO) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

10 Analiza Termică Optică (ATO)
10 Thermomicroscopy Permite observarea schimbărilor de fază ale unei substanţe (desolvatarea, topirea) care au loc sub acţiunea unei încălziri programate atunci când aceasta este aşezată între lama şi lamela unui microscop Termomicroscopul- placa încălzită după un regim programat de temperatură Analiza fenomenului de topire a substanţei

11 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
11 Observarea schimbărilor de fază Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de topire Determinarea purităţii Studiul interacţiunilor

12 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
12 Observarea schimbărilor de fază Modificări cristaline Topirea parţială a unei forme cristaline Sublimarea (s.m. organice) Polimorfismul (compuşi minerali şi organici) Aspectul cristalelor (sfere, prisme, tablete)- criteriu de identificare

13 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
13 Determinarea temperaturii de topire şi a intervalului de topire Punctul de topire al unei s.m. pure temperatura la care aceasta este în echilibru cu faza sa lichidă sub presiunea vaporilor săi saturaţi Intervalul de topire între temperatura la care apar primele picături de lichid şi cea la care au dispărut ultimele cristale Criteriu de identitate Criteriu de puritate- impurităţile scad punctul de topire şi lărgesc domeniul de topire

14 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
14 Determinarea purităţii Topirea prematură a unor cristale datorită prezenţei unei cantităţi mici de impuritate Topirea la temperatura eutectică şi la o temperatură diferită pentru o cantitate mai mare de impuritate Eutectic=

15 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
15 Studiul interacţiunilor Determinarea temperaturii eutectice a unui amestec A+B (A- principiul activ, B- substanţă de referinţă) Viteza de încălzire-3°C/min Temperatura de topire eutectică: Criteriu de identitate Diferenţierea a doi compuşi cu p.t. identice (ex. Aminofenazona p.t.=106,4°C, 4- aminofenazona p.t.=106,3°C) Aminofenazona + acetanilida = 1:1→ eutectic cu p.t.=61°C; 4- aminofenazona + acetanilida= 1:1→ eutectic cu p.t.=63°C;

16 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
16 Observarea schimbărilor de fază Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de topire Determinarea purităţii Studiul interacţiunilor

17 Analiza Termogravimetrică (TGA)
17 Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

18 Analiza termogravimetrică (TGA)
18 Thermogravimetry (TGA) Înregistrarea variaţiei masei substanţelor în funcţie de temperatură în cursul încălzirii lor continue şi uniforme Măsurătorile se realizează într-o atmosferă bine definită (inertă sau reactivă) Evenimente termice însoţite de variaţia masei: desorbţia, absorbţia, sublimarea, evaporarea, oxidarea, reducerea, descompunerea; Evenimente termice care nu sunt însoţite de variaţia masei: topirea, cristalizarea

19 Analiza termogravimetrică (TGA)
19 Termograma TGA: m(mg) = f(T) Variaţia descreşterii masei în funcţie de temperatură: dmdt= f(T)

20 Analiza termogravimetrică (TGA)
20 Aparatura: Termobalanţa Microbalanţă electronică Cuptor Programator al temperaturii Calculator pentru înregistrarea datelor Creuzete alumină (Al2O3), platină, aluminiu, quartz, safir

21 Analiza termogravimetrică (TGA)
21 Forma curbelor TGA depinde de: cantitatea de probă mică, în limitele de rezoluţie ale microbalanţei mărimea particulelor probei cât mai mici, pentru ca echilibrul să se atingă pe o suprafaţă cât mai mare viteza de încălzire 10K/min până la 30K/min viteza de încălzire mare → rezoluţia temperaturii mică viteza de încălzire mică → cresc timpii de analiză şi scade pierderea de masă pe unitatea de timp Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

22 Analiza termogravimetrică (TGA)
22 Forma curbelor TGA depinde de: natura şi presiunea atmosferei în camera cu proba: Gaze folosite: aer, Ar, CO2, H2, N2, He, O2 Gaze reactive: O2 Gaze inerte: N2, He Debit: mL/min Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

23 Analiza termogravimetrică (TGA)
23 Forma curbelor TGA depinde de: forma şi natura creuzetului: Compoziţia creuzetului Volum Reacţia cu proba P.t. Alumină (Al2O3) 70µL, 150µL 900µL, reutilizabile inertă > 1700°C Platină 30µL ,70µL, 150µL reutilizabile Poate acţiona ca şi catalizator 1770°C Aluminiu 40µL ,100µL 660°C Safir 70µL, reutilizabile Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

24 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
24 Determinarea temperaturii de descompunere Studiul cineticii proceselor de descompunere Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Termograma TGA a atenololului

25 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
25 Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile, cenuşă) Ex. Substanţe care conţin apă de cristalizare (betaciclodextrina-BCD) Metoda TGA: creuzete: alumină, 70µL; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: ºC; rata de încălzire:5ºC/min Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

26 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
26 Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Termograma TGA a BCD

27 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
27 Determinarea temperaturii de descompunere Studiul cineticii proceselor de descompunere Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile, cenuşă) Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

28 Analiza Termică Diferenţială (TDA)
28 Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

29 Analiza Termică Diferenţială (TDA)
29 Înregistrarea variaţiilor de entalpie survenite în probă în cursul unei încălziri uniforme înregistrarea diferenţei de temperatură (dT) între substanţa de analizat şi o substanţa de referinţă (inertă din punct de vedere termic, nu prezintă schimbări de fază pe domeniul de temperatură al experimentului) Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

30 Analiza Termică Diferenţială (TDA)
30 Transformări fizice şi chimice cu sau fără modificarea masei: Tranziţii endoterme: deshidratare, topire, sublimare, transformări polimorfice Tranziţii exoterme: descompunere, recristalizare, degradare oxidativă Ex. Degradarea oxidativă a grupărilor alcoxil dintr-un gel de silice Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% dT=0, în probă nu are loc nici o transformare

31 Analiza Termică Diferenţială (TDA). Aplicaţii
31 Determinarea identităţii Determinarea purităţii Determinarea cantitativă: T= G/K·dH/dT G = cantitatea de substanţă din probă K = conductibilitatea termică a probei; dH/dT = cantitatea de căldură consumată sau degajată pe unitatea de timp prin transformarea termică a unui gram de substanţă Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

32 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
32 Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

33 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Principiu
33 Differential Scaning Calorimetry (DSC) măsurarea energiei calorice care însoţeşte schimbările de fază ca urmare a unei variaţii de temperatură pentru o probă menţinută la acelaşi regim de temperatură cu o probă de referinţă Scanare- analizare Calorimetru- instrument pentru măsurarea căldurii sau a fluxului de căldură Diferenţială- se folosesc două calorimetre (probă, referinţă) cu acelaşi transfer de căldură Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

34 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Principiu
34 Dacă apare o diferenţă de temperatură între probă şi referinţă, datorată unei schimbări de fază ce apare în probă, este înlocuită energia până când această diferenţă de temperatură este mai mică decât o valoare de bază (< 0,01K); Se obţin curbe: debitul de căldură (mW) = f (T) sau f (t) Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

35 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Aparatura
35 Analizor calorimetric diferenţial Senzori pentru temperatură: FRS5 (Full Range Sensor)- 56 termocupluri Domeniul de temp.: C HSS7 (High Sensitive Sensor)- 120 termocupluri Domeniul de temp.:  Principiul de funcţionare al senzorilor: Legea lui Ohm: Φ=ΔT/R Φ = debitul de căldură ΔT = variaţia de temperatură (TP-TR) R = rezistenţa termică FRS5 Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% HSS7

36 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Aparatura
36 Sisteme de răcire: Aer: 25C Criostat: -40C Intracooler: -75C Azot lichid: -150C Comutator de gaze Creuzete Aluminiu (20μl, 40μl, 100μl, 160μl); cupru, alumină (Al2O3), platină, aur, sticlă, oţel cu sau fără capac Presă Calculator pentru programare şi pentru înregistrarea rezultatelor Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

37 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Prepararea probelor
37 Probe curate, păstrate corespunzător; Probe solide, pulberi, dure, paste, lichide, fibre Instrumente de lucru curate; Viteza de încălzire: 0,1- 60K/min; Autosampler; Atmosfera din jurul probei: nu există schimb de gaze (creuzet închis ermetic); schimb liber de gaze (creuzet deschis); schimb redus de gaze (creuzet închis dar cu gaură în capac). Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

38 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Prepararea probelor
38 Alegerea creuzetelor: Aluminiu standard 40μL cu capac găurit; Pentru o bună separare a picurilor: aluminiu 20μL, He, N2- gaz de purjare; Probe ce conţin umiditate sau solvent: Creuzet standard închis ermetic; Dacă interesează evaporarea: capac cu gaură şi gaz de purjare. Probe ce reacţ. cu Al: Creuzet de Au, sticlă, Pt, ceramică Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

39 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Pregătirea analizei
39 Ce informaţii se aşteaptă? Proprietăţi fizice; Tranziţii de fază, polimorfism; Reacţii chimice, descompunere. Se realizează mai întâi o analiză TGA Programul de temperatură: Temperatura de început şi de sfârşit Organice: C; Anorganice: C; Viteza de încălzire. Se alege tipul de creuzet: Al, Pt; Deschis, închis, capac cu gaură Atmosfera: Gaz de purjare (inert sau reactiv)- N2 Prepararea probei: Geometria probei; Cantitatea: Organice: 1-10mg; Anorganice: 10-30mg

40 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Aplicaţii
40 Determinarea identităţii; Determinarea polimorfismului; Determinarea purităţii; Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă. Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

41 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
41 Picuri endo-, exoterme- schimbări de fază: modificări cristaline, topire, desolvatare Ex. Termograma DSC atenolol- topire (~150C) Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

42 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
42 Termograma DSC betaciclodextrină: Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C). Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

43 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
43 Termograma TGA betaciclodextrină: Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C). Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

44 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
44 Termograma DSC, TG indapamid: Deshidratare (~100C) Topire (167,95C) Descompunere (peste 212 C) Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

45 Reprezentarea schematică a diverselor tipuri de forme solide
Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului 45 Polimorfii (ghid FDA-ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. July 2007): Diverse forme cristaline, Diverse forme amorfe, Solvaţi ai diverselor forme cristaline ale unei substanţe medicamentoase Polimorfismul: Influenţează stabilitatea, solubilitatea, biodisponibilitatea unui medicament Afectează calitatea, siguranţa şi eficacitatea unui produs medicamentos Reprezentarea schematică a diverselor tipuri de forme solide Polimorfii: Forme cristaline ale unei substanţe medicamentoase având diverse aranjamente şi/sau conformaţii ale moleculelor în reţeaua cristalină Forme amorfe ale unei substanţe medicamentoase prezentând o aranjare dezordonată a moleculelor şi care nu posedă o structură cristalină evidentă Solvaţi ai diverselor forme cristaline ale unei substanţe medicamentoase conţinând cantităţi stoichiometrice sau non-stoichiometrice de solvent Polimorfismul: Important în cadrul procesului de formulare a unei forme farmaceutice Analiza termică (Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza termogravimetrică (TG))- metode folosite în scopul caracterizării polimorfilor unei substanţe medicamentoase

46 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
46 Indapamidul (IDP): 4-Cloro-N-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-sulfamoilbenzamida Diuretic din clasa diureticelor înrudite cu tiazidele Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

47 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
47 Obiective: Obţinerea de forme polimorfice ale indapamidului (IDP) prin recristalizarea acestuia din diverşi solvenţi/amestecuri de solvenţi Evidenţierea obţinerii acestor noi forme polimorfice ale IDP şi caracterizarea lor folosind analiza termică: Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza termogravimetrică (TG)

48 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
48 Substanţă de referinţă/solvenţi pentru recristalizare: Indapamid (IDP) (Pharmazell, Germania) Metanol, Tetraclorură de carbon, Acetat de etil, Acid acetic glacial, Acetonitril (Merck) Diclormetan, Dietileter (Sigma Aldrich) Prepararea formelor solide ale IDP prin recristalizare din: Metanol Acetat de etil Acetonitril Metanol+tetraclorură de carbon Acetonitril+diclormetan Acetonitril+dietileter

49 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului
49 Echipamente şi metode de analiză: Metoda DSC Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: ºC viteză de încălzire: 10ºC/min Metoda TG Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumină, 70µL interval de temperatură: ºC

50 Termogramele DSC şi TG ale IDP
Rezultate DSC, TG 50 In termograma DSC a IDP se obs aparitia picului de topire caracteristic IDP la aprox. 160°C In termograma DSC a lact. monohidrat se obs apariţia picului In termograma amestecului acestora se obs ca nu apare nici o modificare fata de cele ale compusilor initiali Termogramele DSC şi TG ale IDP 50

51 Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN
Rezultate DSC, TG 51 In termograma DSC a IDP se obs aparitia picului de topire caracteristic IDP la aprox. 160°C In termograma DSC a lact. monohidrat se obs apariţia picului In termograma amestecului acestora se obs ca nu apare nici o modificare fata de cele ale compusilor initiali Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN 51

52 Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN
Rezultate DSC, TG 52 In termograma DSC a IDP se obs aparitia picului de topire caracteristic IDP la aprox. 160°C In termograma DSC a lact. monohidrat se obs apariţia picului In termograma amestecului acestora se obs ca nu apare nici o modificare fata de cele ale compusilor initiali Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN 52

53 Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN+C2H5OC2H5
Rezultate DSC, TG 53 In termograma DSC a IDP se obs aparitia picului de topire caracteristic IDP la aprox. 160°C In termograma DSC a lact. monohidrat se obs apariţia picului In termograma amestecului acestora se obs ca nu apare nici o modificare fata de cele ale compusilor initiali Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN+C2H5OC2H5 53

54 IDP rc acetonitril+diclormetan IDP rc acetonitril+dietileter
Rezultate DSC, TG 54 Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP recristalizat din acetonitril, acetonitril+diclormetan, acetonitril+dietileter Forme solide ale IDP Parametri analizaţi IDP IDP rc acetonitril IDP rc acetonitril+diclormetan IDP rc acetonitril+dietileter DSC Domeniul de topire (°C) 160, ,73 157, 159,73-169,31 155,76-172,43 Ttopire (°C) 167,95 167,55 165,02 164,41 ΔHtopire (mJ/g) 159,35 128,09 102,15 49,02 TG Pierderea de masă (%) 0,4625 1,3350 1,2767 0,7527 Pierderea de masă (%) la descompunere 59,2006; 35,0444 42,2741; 13,7966 71,0445 70,2264

55 Concluzii 55 Analiza DSC evidenţiază obţinerea unei noi forme solide a IDP în urma recristalizării din acetonitril+eter etilic şi de asemenea evidenţiază mici modificări şi în cazul IDP recristalizat din acetonitril În cazul recristalizării IDP din acetonitril+diclormetan, metanol, metanol+tetraclorură de carbon, acetat de etil, acid acetic glacial+tetraclorură de carbon, tehnica DSC nu a evidenţiat modificări faţă de compusul iniţial

56 Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
56 Principiile active- supuse la cicluri de încălzire- răcire; După răcire apar picuri endoterme la temp. diferite faţă de cele ale prod. iniţial- topirea polimorfului apărut în cursul recristalizării Ex. Sulfapiridina Metoda DSC: creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: ºC (mai întâi răcire bruscă) rata de încălzire: 5ºC/min Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

57 Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
57 Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Termograma DSC a sulfapiridinei

58 Aplicaţii DSC. Determinarea purităţii
58 Impurităţile: Scad p.t. al produsului iniţial; Modifică aspectul curbei de topire sau recristalizare; Determinarea catitativă a impurităţilor- ecuaţia Van‘t Hoff: ΔT = RT02X2  Hf ΔT = T0-Tm; R = const. gazelor perfecte; T0 = temp. de topire a subst. pure; Tm = temp de topire a probei analizate; X2 = fracţia molară de impuritate; Hf = entalpia de topire a probei (Kcal/mol). Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

59 Aplicaţii DSC. Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă
59 Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii Studierea interacţiunilor medicamentelor cu ciclodextrine Dovezi ale apariţiei interacţiunilor: Apariţia de picuri suplimentare Dispariţia unor picuri faţă de substanţele pure Modificarea temperaturilor la care apar anumite picuri faţă de cele ale subst. pure Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

60 Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii
60 O formulare farmaceutică este considerată corespunzătoare în lipsa interacţiunilor substanţă medicamentoasă-excipient sau excipient-excipient Existenţa unor posibile incompatibilităţi între substanţa medicamentoasă şi excipienţi este o problemă studiată în cadrul etapei de preformulare a unei forme farmaceutice Formularea cu succes a unei forme farmaceutice stabile şi eficiente depinde de selectarea corectă a excipienţilor Analiza calorimetrică diferenţială DSC- metodă folosită în scopul evidenţierii prezenţei sau absenţei incompatibilităţilor substanţă medicamentoasă-excipient

61 Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
61 Obiective Caracterizarea indapamidului şi a excipienţilor Evidenţierea compatibilităţii între indapamid şi excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor cu cedare imediată (2,5 mg/cp) Folosind: Analiza calorimetrică diferenţială (DSC) Analiza termogravimetrică (TG)

62 Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
62 Substanţă de referinţă/Excipienţi: Indapamid (Pharmazell, Germania) Excipienţi: lactoza monohidrat (Meggle, Germania) celuloza microcristalină (JRS Pharma, Germania) amidonglicolat de sodiu (JRS Pharma, Germania) polivinilpirolidona (BASF, Germania) aerosil (Degusa, Germania) stearatul de magneziu (Union Derivan, Spania) Amestecurile binare IDP ale cu fiecare excipient în parte, obţinute prin omogenizare în mojar de agat

63 Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
63 Echipamente şi metode Metoda DSC Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: ºC rata de încălzire: 10ºC/min Metoda TG Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumină, 70µL interval de temperatură: ºC

64 Rezultate DSC, TG 64 Au fost înregistrate termogramele DSC ale IDP, ale fiecărui excipient în parte precum şi ale ale amestecurilor binare IDP/excipient

65 Termogramele DSC şi TG ale IDP
Rezultate DSC, TG 65 Termogramele DSC şi TG ale IDP

66 Termogramele DSC şi TG ale lactozei monohidrat
Rezultate DSC, TG 66 Termogramele DSC şi TG ale lactozei monohidrat

67 Termogramele DSC şi TG ale celulozei microcristaline
Rezultate DSC, TG 67 Termogramele DSC şi TG ale celulozei microcristaline

68 Termogramele DSC şi TG ale amidonglicolatului de sodiu
Rezultate DSC, TG 68 Termogramele DSC şi TG ale amidonglicolatului de sodiu

69 Termogramele DSC şi TG ale PVP
Rezultate DSC, TG 69 Termogramele DSC şi TG ale PVP

70 Termogramele DSC şi TG ale dioxidului de siliciu coloidal
Rezultate DSC, TG 70 Termogramele DSC şi TG ale dioxidului de siliciu coloidal

71 Termogramele DSC şi TG ale stearatului de magneziu
Rezultate DSC, TG 71 Termogramele DSC şi TG ale stearatului de magneziu

72 Termogramele DSC şi TG ale filmului cosmetic Opadry II
Rezultate DSC, TG 72 Termogramele DSC şi TG ale filmului cosmetic Opadry II

73 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/lactoză monohidrat
Rezultate DSC, TG 73 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/lactoză monohidrat

74 Rezultate DSC, TG 74 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/celuloză microcristalină

75 Rezultate DSC, TG 75 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/amidonglicolat de sodiu

76 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/PVP
Rezultate DSC, TG 76 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/PVP

77 Rezultate DSC, TG 77 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/dioxid de siliciu coloidal

78 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/stearat de magneziu
Rezultate DSC, TG 78 Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/stearat de magneziu

79 Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare
Rezultate DSC, TG 79 Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/ lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu

80 Rezultate DSC, TG 80 Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/PVP, stearat de magneziu, aerosil

81 Domeniul de topire (°C) Entalpia de topire (mJ/g)
Rezultate DSC, TG 81 Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP în amestecurile fizice binare IDP/excipient Substanţa Domeniul de topire (°C) Ttopire (°C) Entalpia de topire (mJ/g) Indapamid (IDP) 160,90-173,73 167,95 159,35 Lactoza monohidrat 160,30-172,53 167,45 66,87 Celuloza microcristalină 158,47-173,17 167,27 15,47 Amidonglicolat de sodiu 159,75-174,03 168,00 38,47 Polivinilpirolidona (PVP) 154,81-171,30 164,76 39,29 Stearat de magneziu 159,53-173,16 167,34 107,06 Dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 158,78-173,22 167,72 77,58 Hidroxipropilmetil celuloza (HPMC) 154,80-172,60 167,10 4,26

82 Concluzii 82 În termogramele DSC ale amestecurilor binare IDP/excipient nu apar modificări faţă de termogramele componentelor individuale - lipsa interacţiunilor IDP/ excipienţi

83 Structura chimică şi forma toroidală a moleculelor de ciclodextrină
Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu ciclodextrine 83 Ciclodextrinele: oligozaharide ciclice obţinute prin degradarea enzimatică a amidonului parte exterioară hidrofilă - solubilitate în apă cavitatea internă hidrofobă – gazde pentru molecule lipofile Complecşi de incluziune: modificări favorabile ale proprietăţilor fizico-chimice (solubilitate), stabilitate, caracteristici organoleptice şi biofarmaceutice (biodisponibilitate) ale substanţelor incluse Structura chimică şi forma toroidală a moleculelor de ciclodextrină Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Obiectiv: Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai metoprololului în β ciclodextrină (BCD)

84 Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai metoprololului în β ciclodextrină (BCD)
84 Metode de preparare ale amestecurilor binare IDP/BCD (1:1, m/m): Amestecare fizică Frământare Coprecipitare Liofilizare Metoda de analiză (DSC): creuzete: aluminiu, 40µL; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: ºC; rata de încălzire: 10ºC/min Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

85 Metoprolol/BCD. Rezultate
85 Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Termograma DSC a metoprololului Termograma DSC a BCD

86 Metoprolol/BCD. Rezultate
86 Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Fig.3 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_amestec fizic, coprecipitare

87 Metoprolol/BCD. Rezultate
87 Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12% Fig.4 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_frământare, liofilizare

88 Tehnici de analiză termică cuplate
88 Analiza produşilor rezultaţi în urma analizei termice: Spectrometrie de masă (SM); Spectroscopie IR cu transformantă Fourier (FT-IR); Gaz cromatografie (GC). Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

89 Tehnici de analiză termică
89 Tehnica Abreviere Proprietatea înregistrată Fenomene analizate Analiza termică optică (Termomicroscopia) ATO Proprietăţi optice Topirea Desolvatarea Analiza termogravimetrică TGA Variaţia de masă Descompunere Oxidare, deshidratare Analiza termică diferenţială TDA Variaţia de entalpie Schimbări de fază Reacţii chimice Analiza calorimetrică diferenţială DSC Debitul de căldură Capacitatea calorică Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

90 Bibliografie 90 Thermal analysis of Pharmaceuticals, Edited by Duncan Q. M. Craig, Mike Reading, CRC Press Taylor & Francis group, 2007; Michael E. Brown. Introduction to Thermal Analysis. Techniques and Applications. Second Edition. Kluwer Academic Publisher, 2004. T. Hatakeyama, F.X.Quinn, Thermal Analysis, Fundamentals and Applications to Polymer Science, John Wiley&Sons, 1994; Encyclopedia of Analytical Science, second edition, vol.9,Elsevier Academic Press, 2005; M. Bojiţă, L. Roman, R. Săndulescu, R. Oprean, Analiza şi controlul Medicamentelor, Vol. 2. Metode instrumentale în analiza şi controlul medicamentelor, Ed. Intelcredo, Deva, 2003; Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

91 Bibliografie 91 C. Baloescu, Elena Curea, Controlul Medicamentelor, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti; ***Europoean Pharmacopoeia, 6.1,2008; ***Farmacopeea Română Ed. a X-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005 *** U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, July 2007. Atenolol: Masa moleculară: 266,34 Interval de topire: ,5 Biodisponibilitate: 40-50% Legare de proteinele plasmatice: 6-16% Metoprolol: Masa moleculară: 684,81 Punct de topire: 120 Biodisponibilitate: 12% Legare de proteinele plasmatice:12%

92 Bibliografie 92 Harry G. Brittain ed., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 2009;192. Ghugare P., Dongre V., Karmuse P., Rana R., Singh D., Kumar A., Filmwala Z., Solid state investigation and characterisation of the polymorphic and pseudopolymorphic forms of indapamide, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010;51(3):