Antimikrobna terapija

Παρουσίαση με θέμα: "Antimikrobna terapija"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Antimikrobna terapija
prof Ivo Ivić

2 Osjetljivost bakterija na određeni antibiotik
MIK- minimalna inhibitorna koncentracija (inhibira, ali ne ubija bakterije) onemogućava vidljivi rast bakterija u tekućem mediju (12h) dopušta porast nakon inokulacije u kruto hranilište MBK- minimalna baktericidna koncentracija ubija sve bakterije nema porasta na krutom hranilištu

3 Konc.antibiotika (μg/L)
A Dilucijski test Konc.antibiotika (μg/L) Bez vidljivog rasta MIK= 4μg/L B Dilucijski/agar test MBK= 32μg/L Agar ploča

4 Predvjeti terapijskog uspjeha (koristeći uobičajeno doziranje antibotika)
postizanje serumske konc.antibiotika iznad MIK-a održavanje ovakvih koncentracija kroz dovoljno dugo vrijeme nakon primjene Što je niži MIK, uspješnija je terapija Vršna koncentracija antibiotika Antibiotik concentrations above MIK provide killing of bacteria Killing of bacteria is’t isntant, cetrain duration (time) of MIC allows to antibotice to act and kill Količina antibiotika iznad MIK Što je veća AUC, uspješnija je terapija Vrijeme iznad MIK

5 Osjetljivost bakterija na određeni antibiotik - antibiogram -
Osjetljive (sensitive= S) niska vrijednost MIK za određeni antibiotik uz uobičajeno doziranje = veliki izgledi za izliječenje Rezistentne (R) visoke vrijednosti MIK za određeni antibiotik terapijske koncentracije ne postižu se uobičajenim ili povećanim dozama

6 Intermedijarna osjetljvost (I)
Antibiogram Intermedijarna osjetljvost (I) vrijednosti MIK su povećane (ali ne visoke) moguć terapijski neuspjeh Povećanje doze = ponekad osigurava terapijski uspjeh Primjer Str.pneumoniae intermedijarno osjetljiv na penicilin Pneumonija: povećane doze = terapijski uspjeh Meningitis: terapijski neuspjeh i uz povećanje doze

7 Na razini od 102-103 bakterija/g tkiva
Ozdravljenje od bakterijske infekcije: odnos između antibiotika i neutrofila Antibiotik: smanjuje broj bakterija olakšava odstranjivanje bakterija pomoću neutrofila Na razini od bakterija/g tkiva neutrofili mogu odstraniti bakterije i bez pomoći antibiotika to se obično postigne nakon 5 dana antibiotskog liječenja

8 Donošenje odluke o antibiotskom liječenju

9 Postoji li bakterijska infekcija?
Da Ne Odredi vjerojatno sjedište infekcije Pažljivo praćenje Uzmi kulture Uzmi kulture, uključujući hemokulture Bolesnik se pogoršava Počni empirijsko liječenje Usmjeri antibiotsku terapiju: - antibiotik najužeg spektra - najmanji broj antibiotika Treći dan provjeri kulture i preparate po Gramu pozitivne Negativne, ili kolonizacija

10 Odluka o antibiotskom liječenju: kontrolna lista
Procjena vjerojatnosti bakterijske infekcije Procjena mjesta infekcije/patogena koji je uključen Procjena antibiotske osjetljivosti pretpostavljenog patogena Provjera podataka o prijašnjoj antibiotskoj terapiji/rezistenciji Provjera važnih predispozicijskih čimbenika domaćina Nakon 3 dana odaberi lijek s najužim antibakterijskim spektrom

11 Racionalni izbor antibiotika
Odgovoriti na pitanja: Koliko je širok spektar odabranog antibiotika? Jeli odabrani antibiotik baktericidan ili bakteriostatik? Koje su najvažnije nuspojave odabranog antibiotika? Kako se lijek metabolizira i izlučuje? Treba li prilagoditi dozu? Koja je cijena odabranog antibiotika?

12 Antibakterijski spektar nekih skupina antibiotika
Uski Umjereni Široki Vrlo široki Penicilini Penicilin G/V Amoksicilin Amoksicilin - kalvulanat Tikarcilin- klavulanat Cefalosporini Cefaleksin Cefuroksim -aksetil Ceftriakson Cefepim Fluorokinoloni Cipofloksacin Levofloksacin Moksifloksacin Glikopeptidi Vankomicin Makrolidi Azitromicin Tetraciklini Doksiciklin Karbapenemi Impenem Meropenem

13 antibiotici

14 Skupine antibiotika: -laktami Aminoglikozidi Glikopeptidi Makrolidi
Ketolidi Linkozamini Tetraciklini Kloramfenikol Kinoloni Okszolidini Streptogramini Daptomicin Metrondiaziol Sulfonamidi Trimetoprim Kolistin

15 β-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI
prsten R1 postranični lanac: -anibakterijske osobine R2 postr. lanac: -farmakokinetika -metabolizam R1 R2

16 Obiteljsko stablo β-lakatamskih antibiotika
Karbapenemi Monobaktami Kalvulanska kis. Penicilini Cefalosporini

17 Antibakterijski mehanizam β-laktama
Inaktivacija enzima stanične stjenke (PBP) Prekid sinteze stanične stjenke tijekom aktivnog rasta i diobe bakterije Liza bakterije= baktericidni učinak otežavaju ga bakteriostatski antibiotici

18 Mehanizmi rezistencije bakterija na antibiotike
Razgradnja β-laktamskog prstena pomoću β-laktamaza: penicilinaze, cefalosporinaze, karbapenemaze … Promjena građe PBP manji afinitet za određeni β-laktamski antibiotik očuvana sinteza stanične stjenke

19 Preosjetljivost na β-laktamske antibiotike
Najčešća nuspojava Rana ili kasna preosjetljvost? Anafilaktička (IgE posredovana) Urtikarija, angioedem Quincke Astmaski napad Anafilaktički šok Ne-anafilaktička Makulopapulozni osipi  

20 Preosjetljvost: Penicilini vs Cefalosporini
u 1-10 % alergijska reakcija od toga 1-7% unakrsna s cefalosporinima Cefalosporini u 1- 3% alergijska reakcija rijetko anafilaktička

21 Praktični pristup kod alergije na penicilin
Anafilaktička sve β-laktame treba izbjegavati ili treba provesti desenzibilizaciju Ne-anafilaktička druga skupina β-laktama je dopuštena

22 Ostale nuspojave -laktama
Imipenem: konvulzije u bolesnika s disfunkcijom bubrega rjeđe s ostalim karbapenemimima Ceftriakson: aseptička upala žučnjaka kristalizacija lijeka u žučnjaku Cefalosporini + aminoglikozidi: nefrotoksičnost Clostridium difficile proljev

23 Penicilini

24 Penicilini Prirodni penicilini Aminopenicilini
Penicilinaza-rezistentni penicilini (anti-stafilokokni) Karboksipenicilini i ureidopenicilini (anti-pseudomonasni)

25 1.Prirodni penicilini (PCN)
Uski spektar S.pygenes, S. viridans, S.pneumoniae, Neisseria meningitidis Anaerobna flora usta Clostridium perfrigens, C.tetani, Leptosipra Kratki poluživot: doziranje 3-6 puta/dan Renalno lučenje: prilagodba doze prema bubrežnoj funkciji Pripravci i.v. : PCN G i.m.: prokain PCN G, benzatin PCN G p.o.: PCN V-K

26 2. Aminopenicilini (iv, im, po)
2a. Amoksicilin , Ampicilin Umjereno širok spektar: Gram-pozitivne: Streptococci., Enterococci, Lysteria Gram-negativne: E.coli, Salmonella, H. influenzae (ako ne luči -laktamazu) Kratki poluživot Renalni lučenje (nepromijenjeni)

27 2b. Amoksicilin-klavulanat , Ampicilin-sulbaktam
2. Aminopenicilini 2b. Amoksicilin-klavulanat , Ampicilin-sulbaktam Širi spektar, uključuje još: Meticilin osjetljivi Staphylococcus aureus (MSSA) Gram-negativne bakterije koje luče -lakatamazu: Moraxella catarrhalis, H.influenzae, Enterobacteriaceae.

28 3. Penicilinaza-rezistentni penicilini (iv, po) (meticilin osjetljivi)
Kloksacillin and Dikloksacilin Vrlo uzak spektar- Indikacije: MSSA, S.pyogenes (celulitis) Ne djeluju na anaerobe niti na enterobakterijaceje Kratki poluživot Hepatalno lučenje (putem žuči)

29 Karboksipencilini i Ureidopenicilini (iv) (tikarcilin) (piperacilin)
Otporni na -laktamaze gram-negativnih bakterija: Pseudomonas, druge enterobakterijaceje U prodaji danas- samo s inhibitorima -laktamaza: Tikarcilin-klavulanat Piperacilin-tazobaktam Djeluje na: Gram-negativne bakterije Anaerobe (+ B.fragilis) MSSA Intrabdominalne infekcije VAP Miješane infekcije mekih tkiva

30 cefalosporini

31 Antibakterijsko djelovanje cefalosporina
1. generacija 2. generacija 3.generacija 4. generacija Gram + koki +++ ++ + Gram neg. bacili MSSA +/- MRSA - Cefaleksin Cefazolin Cefuroksim Cefoksitin Cefuroksim- aksetil Ceftriakson Cefotaksim Ceftazidim Cefiksim Cefepim

32 1. generacija cefalosporina
Antimkrobni spektar: Streptokoki, MSSA, anaerobi usne šupljine vanbolničke gram negative bacile (E.coli) Ne djeluju na: MRSA, penicilin-rezstentni S.pneumoniae H.influenzae Renalni lučenje Ne prolaze krvno-moždanu barijeru Dobri za infekcije mekih tkiva

33 2. generacija cefalosporina
Slična 1. generaciji, ali širi gram neg. spektar H.influenzae, Neisseria sp, Moraxella catarrhalis Renalno lučenje Indikacije Nekomplicirane IMS, otitis media Infekcije mekih tkiva, zdjelična upalna bolest Oralni pripravak (cefuroksim-aksetil): niske serumske koncentracije skup

34 3. generacija cefalosporina
Aktivnost Izvrsni za gram negativne bakterije Nessseria sp, H.influenzae, M.catarrhalis Enterobacteriaceae Ps.aeruginosa je iznimka: osjetljiv smo na Ceftazidim Izvrsni za gram pozitivne koke S.pyogenes, S.viridans, drugi streptokoki S.pneumoniae (uključivo intermedijarnio PCN rezistentni soj) Loši za S.aureus i visoko PCN rezistentni S.pneumoniae

35 3. generacija cefalosporina
Ceftriakson dugi poluživot: 1-2 doze/dan ostali: 3-4 doze/dan Svi prolaze krvno-moždanu barijeru Lučenje renalno: većina članova ceftriakson: jetreno (kristali u žučnjaku!) Indikacije: Vanbolnička pneumonija i meningitis IMS i abdominalne infekcije

36 ORALNI PARENTERALNI (iv, im) Cefeksim Cefotaksim Cefpodoxim proksetil
3. generacija cefalosporina ORALNI Cefeksim Cefpodoxim proksetil PARENTERALNI (iv, im) Cefotaksim Ceftriakson Ceftazidim

37 4. generacija cefalosporina (cefeksim)
Rezistentan na ESBL Širok antibakterijski spektar Sličan 3-oj generaciji cefalosporina plus: P.aeruginosa i MSSA (ali ne i MRSA!) Indikacije Nozokomijalne infekcije (iv)

38 5.generacija cefalosporina (ceftaroline)
Antibakterijski spektar sličan 3-oj genraciji cefalosporina plus: MRSA i VISA (vankomicin intermedijarno rezistentni SA) Indikacije vanbolnička pneumonija komplicirane infekcije mekih tkiva

39 karbapenemi

40 Vrlo širok antibakterijski spektar
Karbapenemi Vrlo širok antibakterijski spektar Gram negativne bakterije, uključivo: ESBL producirajuće sojeve P.aeruginosa (s iznimkom ertapenema) Gram pozitivne bakterije, uključivo: MSSA (ali ne i MRSA) Anaerobei

41 Indikacije (do dobivanja mikrobiološkog nalaza)
Karbapenemi Indikacije (do dobivanja mikrobiološkog nalaza) Teški bolesnici s nozokomijalnom infekcijom Teške miješane infekcije KarbapenemI Imipenem-cilastatin Etrapenem (1doza/dan, ne djeluje na P.aeruginosa) Meropenem Doripenem

42 aminoglikozidi

43 Dobiveni iz bakterija Streptomyces
Aminoglikozidi Dobiveni iz bakterija Streptomyces Baktericidni, inaktivni u niskom pH mediju Postantibiotski učinak: Kratka izloženost antibiotiku produžena obustava rasta bakterija (unatoč padu koncentracije antibiotika ispod MIC) Veća doza = duži postantibiotski učinak 1 doza/dan je moguća

44 Antibakterijski spektar
Aminoglikozidi Antibakterijski spektar Izvrsni za gram-negativne bakterije ako se dodaju penicilinima = sinergizam na: S.viridans, Enterococcus, P.aeruginosa ali ne kao monoterapija za ove bakterije Renalno lučenje snižen kretinin klirens prilagodba doze

45 Nefrotoksičnost (obično reverzibilna)
Aminoglikozidi Toksičnost Nefrotoksičnost (obično reverzibilna) Ototksičnost (obično ireverzibilna) Izbjeći aminoglikozide u: Starih osoba Bubrežnih bolesnika Bolesnika s jetrenom bolesti Dehidraciji i hipotenziji Kombinaciji s cefalosporinima, vankomicinom, clindamicinom, fursemid Preporuča se praćenje serumskih koncentracija

46 Aminoglikozidi (iv, im)
Gentamicin Amikacin Netilmicin Tobramicin (topička terapija- infekcije oka) Streptomicin (tularemija, kuga)

47 glikopeptidi Vankomicin Teikoplanin

48 Inhibiraju sintezu stanične stijenke (peptidoglikan)- baktericidni su
Glikopeptidi Inhibiraju sintezu stanične stijenke (peptidoglikan)- baktericidni su Dugi poluživot, postantibiotski učinak 1-2 doze/dan Nepouzdano prolaze krvno-moždanu barijeru Spektar djelovanja Gram pozitivni koki SA, S.pneumoniae, Enterococcus, itd.

49 Renalno lučenje Nuspojave
Glikopeptidi Renalno lučenje Snižen klirens kreatinina prilagodba doze Nuspojave “Sindrom crenog čovjeka” – kod brze infuzije lijeka Crvenilo lica i toraksa Nije prava alergijska reacija Brza infuzija lijeka = lokalna hiperoosmolarnost = oslobađanje histamina Usporiti infuziju (1h) Rijetko ototoksičnost i nefrotosičnost

50 Ograničene terapijske indikacije
Glikopeptidi Ograničene terapijske indikacije MR stafilokoki (MRSA i koagulaza neg.) S.peumoniae visoko rezstentan na PCN Enterokoki u bolesnika s alergijom na PNC Clostridum difficile proljev bez odgovora na metronidazol (oralna terapija)

51 Makrolidi i Ketolidi

52 Makrociklički lakatonski prsten
Makrolidi i Ketolidi Makrociklički lakatonski prsten Makrolidi Eritromicin (prirodni antibiotik) Azitromicin (iv, po) Klaritromicin (po) Ketolidi Telitromicin (po) Jedno mjesto djelovanja Dva mjesta djelovanja Mehanizam djelovanja: inhibicija sinteze proteina Djeluje i na bakterije koje su rezistentne na makrolide

53 Nuspojave (rijetke, sigurna skupina)
Makrolidi i Ketolidi Nuspojave (rijetke, sigurna skupina) Makrolidi Ketolidi Gastrointestinalne mučnina, povraćanje, grčevi, proljev najčešće eritromicin Produžen QT-interval Poremećaj akomodacije zamućen vid Teški hepatitis vrlo rijetko Porast razine: Kratko djelujućih benzodiazepina Ritonavira Tacrolimus, itd. Svi se metaboliziraju preko citokroma P450

54 Farmakokinetika Dug poluživot (osim eritromicina): 1-2 doze/dan
Makrolidi i Ketolidi Farmakokinetika Dug poluživot (osim eritromicina): 1-2 doze/dan azitomicin: produženo djelovanje (5 dana po prekidu) Izlučivanje putem žuči azitromicin neizmijenjen Visoke tkivne koncentracije lijeka puta veće od serumskih Neprikladani za liječenje sepse/bakterijemije Ne prolaze krvno-moždanu barijeru

55 Antibakterijski spektar: širok
Makrolidi i Ketolidi Antibakterijski spektar: širok Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije Oralni anaerobi Intracelularne bakterije Mycoplasma, Ureplasma, Chamidia, Legionella Atipične mikobakterije

56 S.pneumoniae- sve veća rezistencija
Makrolidi i Ketolidi S.pneumoniae- sve veća rezistencija Atipične penumonije- lijekovi izbora Mycoplasma, Chamidia, Legionella, Coxiella S.pyogenes Rastuća rezistencija Čuvati ih za osobe alergične na PCN

57 Terapijske indikacije
Makrolidi i Ketolidi Terapijske indikacije Atipične pneumonije Legionarska bolest SPB (myoplasma, ureaplasma, chlamida) Atipične mikobakterije Zamjena kod alergije na PCN

58 klindamicin (PO, IV)

59 Izlučivanje: jetra  žuč  stolica Nuzpojave
Clindamycin Mehanizam Inhibicija sinteze proteina Zajedničko mjesto djelovanja s makrolidima Izlučivanje: jetra  žuč  stolica Nuzpojave Proljev Redukcija osjetljive flore i do 14 dana iza terapije Cl.difficile odgovoran u oko 50% proljeva

60 Antibakterijski spektar
Clindamycin Antibakterijski spektar MSSA, S.pneumonae, S.pyogenes za bolesnike alergične na PNC Anaerobne bakterije Sve češća rezistencija B.fragilis !! Toxoplasma gondii za bolesnike alergične na sufonamide Ne djeluje na gram-negativne bakterije

61 tetraciklini Doksiciklin (po) Tigeciklin (iv)

62 Lučenje: jetra  žuč  stolica Nuspojave
Tetraciklini Mehanizam Inhibicija sinteze bakterijskih proteina Lučenje: jetra  žuč  stolica Nuspojave Fotosenzitivnost- osip Odlaganje u caklini - obojeni zubi ne preporuča se djeci mlađoj od 8 g Benigna intrakranijalna hipertenzija (glavobolja)

63 Antibakterijski spektar: vrlo širok
Tetraciklini Antibakterijski spektar: vrlo širok Gram + i Gram- bakterije anaerobi Intracelularne bakterije Mycoplsama, Ureaplasma Chlamida Ricketssia Borellia Brucella Drugi antibiotici su bolji ! Primarna indikacija

64 Poboljšana aktivnost prema rezistentnim:
Tetraciklini Tigeciklin- novi član Poboljšana aktivnost prema rezistentnim: Gram-pozitivnim bakterijama Gram-negativnim bakterijama ali ne djeluje na Pseudomonas i Proteus !! Ograničene indikacije Rezervni antibiotik Multirezistentne nozokomijalne infekcije

65 kloramfenikol

66 Široki spektar, baktericidan za:
Kloramfenikol Široki spektar, baktericidan za: S.pneumoniae, H.influenzae, N.meningitidis Izvrsna distribucija po tijelu konc. u CSL = 50% serumskih konc. Toksičnost Aplastična anemija razlog za obustavu proizvodnje (opravdan???)

67 kinoloni (fluorirani kinoloni, fluorokinoloni) 1.Ciprofloksacin
2.Gatifloksacin 3. Levofloksacin 4. Gemifloksacin 5. Moksifloksacin

68 dodatak Fluora = bolja antibakterijska aktivnost
Kinoloni = dva 6-člana prstena dodatak Fluora = bolja antibakterijska aktivnost dodatak Piperazina = bolje gram-negativo djelovanje Mehanizam: inhibicija bakterijske DNK- 2 mjesta formiranje DNK uzvojnice dioba DNK Izlučivanje: Bubrezi: ciprofloksacin, levofloksacin, gatifloksacin Jetra: gemiflokacin, moksifloksacin

69 Nuspojave Tendinitis Oštećenje zglobne hrskavice
Kinoloni Nuspojave Tendinitis Oštećenje zglobne hrskavice kinoloni se ne preporučaju djeci A-V blok (produžen QT interval)

70 Ciprofloksacin : antibakterijski spektar i indikacije
Gram negativne (široko) Primarno za pesudomonas Pseudomonas Ostale gram negativne bakterije kao alternativini lijek za prostatitis prvi izbor (visoke koncentracije u prostati) Intracelularne bakterije Chlamidia, Mycoplasma, Ureaplasma u slučaju prostatisa Gram pozitivne (usko) infekcije kostiju s MSSA

71 Respiratorni kinoloni: antibacterial spectrum (levo-, gati-, gemi-, moksifloksacin)
Spektar ciprofloksacina, plus: S.pneumoniae (uključujući PCN rezistentni) Gemifloksacin i za anaerobne bakterije Indikacije za respiratorne kinolone: Vanbolničke penumonije Miješane infekcije mekih tkiva

72 oksazolidini linezolid

73 Inhibira sintezu proteina Oralni i parenteralni pripravci
Linezolid Inhibira sintezu proteina Oralni i parenteralni pripravci široka distribucija, visoke koncentracije u CSL Excretion: renalna, metaboliziran Toksičnost: reverzibilna trombocitopenija (>2 tjedna th)

74 Antibakterijski spektar
Linezolid Antibakterijski spektar samo gram pozitivne bakterije Glavna indikacija Vankomicin rezistentni Enterokoki (VRE) Alternativni lijek za MRSA PCN rezistentni S.pneumoniae

75 metronidazol

76 Oštećenje bakterijske DNK Oralni i parenteralni pripravci
metronidazol Oštećenje bakterijske DNK Oralni i parenteralni pripravci široka distribucija, dobra penetracija u CSL Lučenje putem žuči Toksičnost: Disulfiramska reakcija kod uzimanja alkohola Treba ga izbjeći u trudnoći (oštećenje DNK ??)

77 Antibakterijski spektar i indikacije
Anaerobne bakterije- glavna indikacija obično zajedno s cefalospirinima za miješane infekcije Proljev uzrokovan s Clostridium difficile Genitalni Trichomonas vaginals

78 Trimetroprim + sulfametoksazol
(TMP+SMX, Kotrimoksazol)

79 trimetoroprim : sulfametoksazol = 1:5
Sinergistična inhibicija sinteze prekursora DNK Oralni and parenteralni pripravci Lučenje urinom Toksičnost: Fotosenzitivni osip Erythema multiformae i Steven-Johnson sy. Bolest nalik serumskoj Hemolitička anemija (kod manjka G6P dehidrogenaze)

80 Antibakterijski spektar i indikacije
Široki G+ i G- spektar Rastuća rezistencija Nekada- lijek prvog izbora za nekomplicirane IMS Danas- lijek drugog izbora (prema antibogramu) Prvi izbor za: Nocardia asteroides Pneumcystis jirovecii Imunokompromitirani domaćin (HIV, imunosupresijska th)

81 ORALNI ANTIBIOTICI

82 Preporuke Kada ? Vrlo sumnjiva ili dokazana bakterijska infekcija
Kome ? Blago ili umjereno težak bolesnik Koji antibiotik? Prema preporukama: ISKRA- Interdisciplinarna sekcija za kontrolu rezistencije na antibiotike(Hr) ( ) IDSA- Infectious Disease Society of America ESCMID- European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease CDC- Center for Disase prevention and Control (USA) ECDC- European CDC

83 npr….. Bakterijski (streptokokni) faringitis
prvi izbor: Penicilin VK PCN alergija : Azitromicin Vanbolnički stečena penumonija prvi izbor: amoksicilin or doksiciklin komorbiditet: levo- or moksifloksacin

84 Antifungalni lijekovi
(antifungici, antimikotici)

85 Antifungalni lijekovi
Polieni Ehinokandini Amfotericin B Kaspofungin Anidulafungin Mikafungin Azoli Flukonazol Ketokonazol Itrakonazol Posakonazl Vorikonazol Ostali Flucitozin itd…..

86 Mehanizi djelovanja antimikotika
Polieni vezivanje ergosterola = oštećenje sinteze membrane fungicidi Azoli inhihibicija sinteze ergosterola fugnistatici Ehinokandini Blokada sinteze stanične stjenke (β-glukan) Flucitozin Oštećenje sinteze DNK i RNK

87 Mehanizmi djelovanja antimikotika
Amfotericin B Ehinokandini 1 3 2 4 Azoli Flucitozin

88 Amfotericin B (AB)

89 Toksičnost Nefrotoksičnost- obično reverzibilna
smanjuje se dobrom hidracijom Vrućica u toku iv davanja lijeka, smanjuje se: usporavanjem infuzije (nekoliko sati) premedikacija kortikosteroidima Flebitis obično je za iv davanje potreban CVK

90 Pripravci: svi s gotovo istim antifungalnim spektar
Svi su intravenski, ali: ABD- AB deoksiholat Najviše nefrotoksičan ……… najjeftiniji Lipidni kompleks AB Manje nefrotoksičan ………... skuplji Liposomalni AB Gotovo nije nefrotoksičan ….. jako skup

91 Antifungalni spektar i indikacije
Sistemne infekcije: većina Candida Aspergilus Cryptococcus Histoplasama Blastomyces Coccidiomyces Zygomyces

92 azoli

93 Nuspojave Za većinu članova minimalne Ketokonazol Vorikonazol
gastointestinalne tegobe reverzibilno povećanje jetrenih enzima Ketokonazol smanjen libido teški hepatitis Vorikonazol prolazno zamućenje vida tijekom prvih nekoliko infuzija

94 Antifungalni spektar i indikacije
Sistemne infekcije (uključujući SŽS) i opsežne lokalne infekcije (iv, po) Posakonazol i Vorikonazol široki spektar, slično kao AB vrlo skupi Flukonazol, Itrakonazol Ne djeluju na Apergilus

95 Antivirusni lijekovi (osim terapije HIV)
Ribavirin Interferon-α DAA Aciklovir,valacikovir, famciklovir Ganciklovir Inhibitori neuraminidaze

96 RIBAVIRIN Mehanizam djelovanja Toksičnost Farmakokinetika
ometanje m-RNA nejasno na koji način Toksičnost Oralni- reverzibilna hemolitička anemija Areosol- bronhospazam Farmakokinetika Lučenje preko bubrega

97 Indications RSV bronhiolitis Lasa vrućica (Lasa virus, Arenaviridae)
RIBAVIRIN Indications RSV bronhiolitis Lasa vrućica (Lasa virus, Arenaviridae) Kronični hepatitis C samo u kombinaciji s interferonom-α

98 INTERFERON-α (INF-α ) Prirodni antivirusni citokin
Mehanizam djelovanja potiče imumunološko ubijanje inficiranih stanica slabo djeluju na DNK viruse Farmakokinetika (sc, im): dug poluživot Prirodni oblik: 2-3 doze/tjedno Peglirani oblik (PegINF-α): 1 doza/tjedno

99 Razdražljivost, depresija, pospanost Supresija koštane srži
INTERFERONI Nuspojave Vrućica Razdražljivost, depresija, pospanost Supresija koštane srži neutropenija, trombocitopenija

100 Indikacija Kronični hepatitis C Kronični hepatitis B
zajedno s ribavirinom Kronični hepatitis B Kaposijev sarkom (HHV-8) Condyloma acuminatum (HPV)

101 Direktno djelujući antivirusni (DDA) lijekovi

102 Tabletirani pripravci
DDA INHIBITORI Proteaze (-previri) Polimeraze NS5B (-buviri) NS5A (-asviri) nukelozidni ne-nukleozidni Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir Faldaprevir Sofosbuvir Dasabuvir (setrobuvir) (tegobuvir) Daklatasvir Ledipasvir Ombitasvir Tabletirani pripravci

103 Spektar djelovanja DDA
6 genotipova HCV 1 2 3 4 5 6 Djeluju samo na G-1 Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir Faldaprevir Djeluju na sve HCV Sofosbuvir Dasabuvir Daklatasvir Ledipasvir Ombitasvir

104 Interakcije DDA s drugim lijekovima preko CYP450
Većina ulazi u interakcije preko CYP450 Koncentraciju im mogu sniziti npr: Antiretrovirusni lijekovi Rifampicin Antikonvulzivi Majčina dušica (kantarion) također

105 G1 HCV (naivni): % izlječenja
95-100% 50% Sve kraće i sve uspješnije liječenje PegIFN + Rib Sofosbuvir + drugi DDA 48 tj tj Trajanje terapije

106 Aciklovir, valaciklovir famciklovir

107 Aciklovir, valaciklovir famciklovir
Analozi nukleotida (gvanozin) aktivira ih virusna timidin kinaza Inhibiraju sintezu virusne DNK HSV- izvrsno VZV- umjereno EBV i CMV- slabo (bez kliničkog učinka) Rezistencija: mutacija virusne timidin-kinaze potrebna za aktivaciju lijeka Glavne indikacije

108 Aciklovir: iv i po. Valaciklovir: po Famciklovir: po
Aciklovir, valaciklovir famciklovir Aciklovir: iv i po. resorpcija iz crijeva- samo ≈20% Valaciklovir: po resorpcija iz crijeva- potpuna potom konverzija (jetra) u aciklovir Famciklovir: po potom konverzija u aktivni oblik- penciklovir

109 Distribucija: široka ( i SŽS) Ekskrecija: urinom
Aciklovir, valaciklovir famciklovir Distribucija: široka ( i SŽS) Ekskrecija: urinom Nuspojave: obično kod iv primjene Neurotoksičnost: smetenost, konvulzije, koma Nefrotoksičnost – kristalurija ako je bolesnik dehidriran

110 GANCIKLOVIR (iv) VALGANCIKLVIR (po)

111 Ganciklovir, valganciklovir
Analog gvanina aktivacija virusnom timidin kinazom Ihibira sintezu virusne DNK CMV-izvrsno- glavna indikacija HSV- umjereno Rezistencija: mutacija virusne timidin-kinaze potrebna za aktivaciju lijeka

112 Valganciklovir: samo po.
Ganciklovir: samo iv Valganciklovir: samo po. apsopcija iz crijeva izvrsna konverzija (jetra) u aktivni ganciklovir koncentracije usporedive s iv. ganciklovirom

113 Distribucija: široka ( i SŽS) Ekskrecija: urinom Nuspojave:
Leukopenija i trombocitopenija Neurotoksičnost: smetenost, konvulzije, koma

114 INHIBITORI NEURAMINIDAZE (oseltamivir, zanamivir)
Mehanizam djelovanja inhibicija mehanizama važnih za pupanje: Oslobađanje virusa influence iz inficirane stanice učinkoviti unutar 48 sati od početka bolesti Nuspojave Zanamivir (aerosol)- bronhospazam Oseltamivir (po)- siguran

115 Indikacije Komplicirana gripa A i B
s pneumonijom Influenca u visoko rizičnih bolesnika Liječenje se i nekomplicirane gripa Produžena profilaksa (pola doze)