Release by MedTorrents.com

Παρουσίαση με θέμα: "Release by MedTorrents.com"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Release by MedTorrents.com
Boala Crohn Release by MedTorrents.com

2 Etiologia Bolii Crohn 1.Genetica bolii Crohn
Singurul factor de risc major pentru apariţia unei boli inflamatorii intestinale este existenţa unei rude de gradul 1 care suferă de această maladie, cu un risc estimat de de ori mai mare de boală decât cel prezent în populaţia generală. Riscul de a face şi ei o BC pentru rudele de gradul 1 ale unui pacient cu BC este de aproximativ 4% cu o un risc uşor mai mare la fete decât la băieţi. Fiicele unui individ suferind de BC au un risc de 12,6% de a face o BC în cursul vieţii, comparativ cu un risc de doar 7,9% pentru descendenţii de gen masculin.

3 În cazul în care ambii părinţi au BC, copiii au un risc de 33% de face boala până la vârsta de 28 de ani. În momentul diagnosticării BC la un subiect, probabilitatea ca această boală să fie prezentă la o rudă de gradul 1 a pacientului este de 10-25%. Concordanţa pentru BC este mare în cazul gemenilor monozigoţi, atingând 50%, mai mare ca în diabetul zaharat insulinodependent, astm sau schizofrenie.

4 Deşi observaţiile făcute de- a lungul timpului asupra agregării familiale a bolii sugerau o anticipare genetică ( adică debut mai precoce, severitate mai mare sau ambele la cazurile noi dintr-o familie unde deja există boala), această teorie a fost recent infirmată. La rudele sănătoase ale pacienţilor a fost demonstrată o inflamaţie intestinală subclinică, sugerând existenţa unui defect înnăscut cu o expresie a distrugerii intestinale mai redusă la unii indivizi decât la alţii. Această inflamaţie subclinică poate fi asociată cu o permeabilitate crescută a intestinului, un alt fenomen care a fost demonstrat la rudele pacienţilor cu BC.Un fenomen similar cu inflamaţie intestinală subclinică a fost descris la rudele pacienţilor cu spondilită anchilozantă, o entitate care prezintă multe similitudini cu BC.

5 Analizele genetice, cuprinzând investigaţii vaste ale genomului au identificat un număr de locusuri de susceptibilitate, cu denumiri de la IBD1 la IBD6, situate pe cromozomii 16,12,6,14,5, respectiv19. Locusul IBD1 este localizat percentromeric la nivelul cromozomului 16, unde este regiunea cu replicarea cea mai intensă. Acest locus e frecvent afectat atât la evrei cât şi alte grupuri populaţionale.Trei variante de polimorfism ale acestei gene, cunoscute sub numele de NOD2/ CARD15 ( domeniul de recrutare al activării caspazei) cresc susceptibilitatea pentru BC( R702W, G908R, 1000fs). Homozigoţii pentu una din aceste alele au un risc uşor crescut de a face BC ( de 4- 8 ori mai mare), faţă de cei care posedă ambele alele, care au un risc de 20 până la 40 ori mai mare de face boala.

6 Se pare că NOD2/ Card 15 conferă un risc crescut de BC la populaţia caucaziană. Un studiu japonez lapacienţi cu BC nu a găsit nici una din alele identificate ca factori genetici de risc la caucazieni. Chiar la populaţia caucaziană,numai 8-17% din pacienţii cu BC poartă două copii ale acestei alele care constituie un factor de risc major ( comparativ cu mai puţin de 1 % la populaţia de control) şi 27-32% din pacienţii cu BC posedă doar o alelă (comparativ cu cei 20% din populaţia generală). NOD2/ CARD15, exprimată în principal în monocite, este un membru al clasei de proteine CED-APAF1, o superfamilie de proteine care reglează apoptoza sau activarea factorului nuclear NF-kB.

7 De ce anomaliile acestei gene se asociază cu BC, nu e încă elucidat, însă s-a emis ipoteza că defectul de activare al NF-kB de către bacterii ar putea duce la o imunosupresie inadecvată, rezultând o toleranţă scăzută la bacteriile intestinale. NOD2/ CARD15 se exprimă şi în celulele epiteliale şi funcţionează ca un factor de protecţie contra agresunii bacteriene. Defectele activării NF-kb pot fi asociate cu o distrugere mai redusă a bacteriilor intracelulare, ducând la modificări compensatorii la nivelul contactului celular cu cel luminal, cu eliberarea de citokine proinflamatorii.

8 Indivizii cu BC care posedă acest polimorfism genetic sunt mai susceptibili de a face forme de BC cu debut mai precoce, afectare ileală şi constituire de stricturi. Gena IBD15 ( de pe locusul 5q31) este considerată un factor de risc general. Un studiu a identificat asocierea aceastei gene cu boala Crohn perianală.

9 2. Factorii microbieni şi alţi agenţi infecţioşi.
Interacţiunea complexă a mecanismelor imune din mucoasa intestinală în relaţie cu flora intestinală a fost mult implicată în dezvoltarea bolii Crohn, incluzând: Un răspuns inadecvat la persistenţa unei infecţii cu patogeni; Un răspuns perturbat la prezenţa florii normale din lumenul intestinal, a barierei epiteliale de apărare sau datorită unor dezordini ale răspunsului imun;

10 Modificări ale compoziţiei şi funcţiei bacteriene.
Se susţine rolul unor agenţi cum ar fi Mycobacterium avium pseudotuberculosis Listeria monocytogenes Helicobacter hepaticus Epidemiologic se susţine rolul unor infecţii „declanşatoare” ale B. Crohn, cum ar fi cele declanşate de Salmonella, Shigella, Yersinia, care au rol şi în exacerbarea bolii, alături de CMV.

11 3. Mecanismele imune Epiteliul intestinal şi sistemul imun enteric reprezintă “forţele” primare mecanice şi imunologice care mediază interacţiunea dintre intestin şi bacterie, dar şi faţă de alte antigene şi noxe, care încearcă “traversarea” mucoasei intestinale. Răspunsul inflamator al intestinului se caracterizează printr-un dezechilibru ale căilor celulelor T helper 1 (Th)1, Th2, Th3 şi a T-urilor reglatoare (Tr).  Th1 “polarizând” citokinele: TNF IL12 IL18 (citokine pro-inflamatorii) induce diferenţierea celulelor CD4+T înspre fenotipul Th1.

12 TNF, îndeosebi, are o mare importanţă în iniţierea secreţiei de chemokine de către celulele epiteliului intestinal, “rupând” bariera epitelială şi favorizând apoptoza celulelor epiteliale intestinale. TNF declanşează expresia moleculelor de adeziune în celulele endoteliale. Protein kinaza p38 mitogen activată (MAPK) joacă un rol important în semnalizarea TNFα.

13 IL-2 este produsă de celula prezentatoare de antigen ca urmare a stimulării acesteia de către bacterii. Induce producţia de citokine derivate din celulele Th1, şi activează activitatea NK şi a celulelor T citotoxice. Il-18 este produsă de macorfagele tisulare, de celulele dendritice şi de celulele epiteliale intestinale şi induce producţia de IFN –γ, TNF-α, Il-1β şi Il-8. Producţia de citokine derivate din celule Thelper Th1( IFN- γ, Il-2 şi limfotoxine) de către limfocitele T CD4+ stimulate de către citokinele care polarizează Th1, sunt promotoriile inflamaţiei cronice din BC.

14 Citokinele derivate din Th2 , Il-4
Citokinele derivate din Th2 , Il-4. Il-5 şi Il-3 sunt produse de către limfocitele Th2 CD4+ şi mediază inflamaţia intestinală. Deşi s- a demonstrat că în BC există anomalii în activitatea mononuclearelor tisulare şi circulante, rolul lor în perpetuarea inflamaţiei cronice e neclar. S-a emis ipoteza că calea Th2 ar avea rol în stadiile precoce ale inflamaţiei. O cale antiinflamatoare e mediată de celulele T reglatoare CD4+, care produc Il-10 şi TGF- β. Il-10, care e de asemenea o citokină Th2, inhibă producţia de citokine proinflamatorii de către câteva tpuri de celule din mucoasa intestinală inflamată.

15 Activitatea TGF -β ( Transforming growth factor) este anormală în celulele T din mucoasa pacienţilor cu BC, ca un efect secundar al supraexpresiei Smad7, care e un inhibitor al semnalizării TGF- β. Aceasta duce la o producţie scăzută de citokine pro-inflamatorii decatre TGF- β. Multe alte citokine, cum sunt Il-1, Il-6, Il-7, Il-11, Il-15) au fost implicate ca posibili participanţi în medierea inflamaţiei din BC. Il-1 β declanşează producţia câtorva citokine proinflamatorii şi imunoreglatoare, ca şi a unor metaboliţi ai acidului arahidonic, creşte expresia moleculelor de adeziune la celulele endoteliale, stimulează receptorii Il-2 de la nivelul LyT şi declanşează producţia de colagen de către fibroblaşti.

16 Date recente susţin că anumite citokine pro-inflamatorii( TNF-α,Il-6, Il-12) pot contrbui la cresterea rezistenţei la apoptoză a limfocitelor T în cazul bolii Crohn. Recent, o nouă paradigmă a fost sugerată de patoogeneza BC, în cadrul căreia există un grad de imunodeficienţă. Această ipoteză a fost susţinută de observaţiile asupra BC asociate sindroamelor de imunodeficienţă, cum sunt glicogenoza de tip Ib, deficitul de adeziune leucocitară, boala granulomatoasă cronică, sindromul Chediak- Higashi şi în variate neutropenii. Mutaţia 3020insC a genei NOD2/ CARD 15 are ca rezultat o transcriere deficitară a citokinelor. Recent, factorul de stimulare a coloniilor (GM-CSF) s-a dovedit a fi util pentru unii pacienţi cu BC.

17 4. Mecanismele neuro-endocrine
Mediatorii inflamaţiei pot modifica structura şi funcţiile inervaţiilor intestinului şi a neurotransmiţătorilor intestinali ( de exemplu Substanţa P) şi pot avea un efect pro-inflamator. Formaţiunile nervoase intestinale care conţin peptidul înrudit genetic cu calcitonina (CGRP= calcitonin- gene related peptide) sunt bine reprezentate în ţesuturile pacienţilor cu BC. În modelele experimentale, CGRP ar a avea un efect anti- inflamator.

18 Boala Crohn Elemente de diagnostic clinic şi de laborator în boala Crohn
Anamneză Durere abdominală Diaree Rectoragie Febră Artrită Rash AHC de boală inflamatorie a colonului Examen clinic Sensibilitate abdominală la palpare Masă abdominală palpabilă Boală perirectală Degete hipocratice Stomatită Eritem nodos Pyoderma gangrenosum Auxologie Viteza de creştere în greutate şi lungime scăzută pentru vârstă Retard pubertar Examinări de laborator Anemie VSH ↑ PCR ↑ Albuminemie ↓ Trombocite ↑ Test Gregersen pozitiv ANCA pozitivi, ASCA pozitivi Explorări imagistice Nodularitate Afectare cu conservare de zone indemne ( skip areas) Îngustarea lumenului ( semnul corzii) Fistule Ulceraţii Îngroşarea peretelui intestinal, vizibilă la CT Rezultate anormale ale scintigrafiei intestinale Aspecte patologice la RMN Endoscopie Inflamaţie Aspect de piatră de pavaj Respectarea rectului

19 Anamneză Durere abdominală Diaree Rectoragie Febră Artrită Rash AHC de boală inflamatorie a colonului Examen clinic Sensibilitate abdominală la palpare Masă abdominală palpabilă Boală perirectală Degete hipocratice Stomatită Eritem nodos Pyoderma gangrenosum Auxologie Viteza de creştere în greutate şi lungime scăzută pentru vârstă Retard pubertar Examinări de laborator Anemie VSH ↑ PCR ↑ Albuminemie ↓ Trombocite ↑ Test Gregersen pozitiv ANCA pozitivi, ASCA pozitivi Explorări imagistice Nodularitate Afectare cu conservare de zone indemne ( skip areas) Îngustarea lumenului ( semnul corzii) Fistule Ulceraţii Îngroşarea peretelui intestinal, vizibilă la CT Rezultate anormale ale scintigrafiei intestinale Aspecte patologice la RMN Endoscopie Inflamaţie Aspect de piatră de pavaj Respectarea rectului

20 Clasificarea în subgrupe de Boală Crohn (BC)
Interacţiunile complexe dintre caracteristicile genetice ale pacientului, statutul său imunologic şi mediu conduc la o mare varietete a manifestărilor BC. Încercările de a categorisi pacienţii cu BC în funcţie de manifestările clinice şi de rezultatele probelor de laborator se numesc phenomics ( tabel) Clasificarea Viena a fost publicată de un grup de experţi internaţionali, care au dorit să definească subgrupe de BC.

21 Comportamentul biologic al BC s-a clasificat în:
Din punct de vedere al localizării bolii, aceasta poate fi localizată strict la nivelul ileonului terminal, numai la nivelul colonului, la nivelul ileonului şi colonului, sau la nivelul tractului gastro-intestinal superior, fără nici o afectare a ileonului terminal. Comportamentul biologic al BC s-a clasificat în: 1.nonstrictural, nonperforant ( inflamator), 2.stricturant 3.penetrant. Boala stricturantă s- a definit ca apariţia de îngustări luminale persistente , cu dilataţie prestenotică sau cu semne de obstrucţie, fără apariţia de perforaţii.

22 Boala penetrantă a fost definită ca apariţia de fistule intraabdominale sau perianale, mase inflamatori intraabdominale şi/ sau abcese în oricare din momentele evolutive ale bolii. Observaţiile longitudinale asupra pacienţilor cu Boala Crohn au arătat că există posibilitatea ca mulţi pacienţi care au iniţial o boală inflamatorie să evolueze în timp spre o formă stricturantă sau penetrantă. În cadrul aceleiaşi famiii unde există mai mulţi membri cu acastă maladie, există o mare concordanţă în ceea ce priveşte localizarea anatomică şi comportamentul biologic al bolii. Prezenţa sau absenţa markerilor serologici poate fi folosită ca un criteriu de clasificare a pacienţilor cu boală Crohn. Cei mai atent examinaţi sunt ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody), ASCA(anti-Saccharomyces cerevisiae antibody) şi anti OmpC ( related outer membrane porin C antibody= anticorp anti porină din membrana externă a E coli).

23 pANCA ( perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody) prezenţi în boala inflamatorie intestinală sunt produşi de limfocitele B intestinale, ca răspuns la diferite antigene. pANCA sunt prezenţi la 60-70% din pacienţii cu Colită Ulcerativă (CU), dar şi la 15 % din pacienţii cu boală Crohn. Pacienţii cu BC care exprimă pANCA pozitivi au un tablou clinic asemanător cu cel din colita ulcerativă, cu afectare a colonului stâng şi cu manifestări histopatologice similare cu cele din CU. ASCA de tip IgG sau IgA sunt detectaţi la % din pacienţii cu BC. Prezenţa unui titru înalt de ASCA, în absenţa ANCA este înalt predictivă pentru BC. Nivelul ridicat al ASCA de tip IgG şi IgA se corelează cu afectarea intestinului subţire şi, de asemenea, cu tipul de BC fibrostenotică sau perforantă.

24 Antiicorpii pentru 12 (secvenţa bacteriană asociată BC) şi OmpC sunt asociaţi cu un număr mai mare de stricturi şi cu perforaţii interne. Pacienţii cu BC care au pANCA pozitivi au şanse mai mici de a răspunde la Infliximab decât cei care sunt ASCA pozitivi, sau decât cei care sunt total negativi pentru aceşti markeri. 38% din pacienţii cu BC au anticorpi pentru OmpC. Acest tip de anticorpi sunt pozitivi mai ales la pacienţii cu BC care sunt ASCA negativi.

25 Clasificarea pe subgrupe a pacienţilor cu boală Crohn din punct de vedere clinic şi al criteriilor de laborator (Viena): Localizarea anatomică Gastroduodenală ( % din pacienţi) Jejuno-ileală (15-20 %) Ileală (30-35%) Ileo-colonică ( 50-60%) Colon (15-20%) Perirectală (20-30%) Comportamentul biologic Făra stricturi, făra perforaţii= inflamaţie Boală stricturantă, fibrostenozantă Boală penetrantă Markeri de laborator ANCA ( antineutrophil cytoplasmic antibody) ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae antibody) Anti- OmpC ( anticorp anti porină din membrana externă a E coli) Anti 12 ( anti secvenţă bactriană asociată cu bola Crohn) Markeri genetici NOD2/CARD15 ( polimorfism multiplu)

26 Elemente clinice în BC Elementele debutului clinic al BC sunt prezentate în tabelul de mai jos Elemente de diagnostic clinic în bola Crohn la debut Manifestarea clinică Proporţia de pacienţi afectaţi % Durere abdominală 75 Diaree 65 Scădere în greutate Retard de creştere 25 Greaţă, vărsături Afectare perirectală Rectoragie 20 Manifestări extraintestinale

27 Diagnosticul diferenţial al simptomelor de debut ale bolii Crohn
Simptome de debut Diagnostic diferenţial cu boli ca: Durere în cadranul inferior drept, cu sau fără formaţiune abdominală palpabilă Apendicită, infecţii( Campylobacter, Yersinia), limfom, invaginaţie, adenită mezenterică, diverticul Meckel, chist ovarian Durere cronică epigastrică sau periombilicală Intestin iritabil, constipaţie, intoleranţă la lactoză, boala peptică ulceroasă Sângerare rectală, fără diaree Fisură, polip, diverticul Meckel, sindrom de ulceraţie rectală Diaree cu sânge Infecţii, sindrom hemolitic- uremic, purpură Schönlein Henoch, ischiemie intestinală, colită de iradiere Diaree apoasă Intestin iritabil, intoleranţă la lactoză, giardiază, criptosporidiază, sorbitol, laxative Suferinţă rectală Fisură, hemoroizi ( rar), infecţie streptococică, condiloame ( rar) Retard de creştere Endocrinopatii Anorexie, scădere în greutate Anorexie nervoasă Artrită Boli de colagen, infecţie Anomalii ale funcţiei hepatice Hepatită cronică

28 Între diferitele studii clinice publicate există discrepanţe minore în ceea ce priveşte proporţia localizării afectării din BC. Cea mai frecventă e ileocolita (20-30%), urmată de afectarea izolată a intestinului subţire ( 20-30%) şi de afectarea izolată a colonului (20%). Copii sub 5 ani au o incidenţa mai mare a afectării colonului. La 30% din copii cu BC se găseşte afectarea gastro-duodenală. Afectarea ileonului terminal şi a cecului se asociază cu disconfort în cadranul inferior drept. La examenul clinic se pune adesea în evidenţă sensibilitate sau matitate cu palparea unei mase distincte în această regiune.

29 Durerea periombilicală e mai frecventă în afectarea colonului sau în afectările difuze ale intestinului subţire. Inflamaţia gastroduodenală e frecvent întâlnită şi se poate asocia cu durere epigastrică. La majoritatea copiilor cu BC a esofagului se observă odinofagie şi disfagie. Durerea abdominală din BC e persistentă şi severă, adesea trezind copilul din somn. Uneori, apariţia unei dureri acute în cadranul inferior drept, fără o anamneză atentă care să dezvăluie preexistenţa simptomelor abdominale, poate sugera diagnosticul de apendicită. În momentul laparotomiei se descoperă aspectul de BC.

30 Diareea e prezentă la 2/3 din copii cu BC şi poate fi severă şi nocturnă.
Sângele evident macroscopic în scaun e un element neobişnuit atunci când e vorba de afectare localizată la nivelul intestinului subţire. Când există afectarea colonului, e mai probabilă apariţia de sânge în scaun. Totuşi, e posibil să se producă o hemoragie masivă şi atunci când e afectat doar intestinul subţire, pentru că o ulceraţie la nivelul peretelui se poate complica cu perforaţia unui vas de sânge cu calibru mai mare.

31 Febra poate fi prezentă, fie ca subfebrilităţi, fie ca febră înaltă
Febra poate fi prezentă, fie ca subfebrilităţi, fie ca febră înaltă. Ea poate fi prezentă ca sindrom febril prelungit la mulţi din copii înainte de data stabilirii diagnosticului de BC. Greaţa şi vărsăturile sunt frecvente şi pot fi întâlnite în oricare din localizările posibile ale BC, însă sunt mai severe în colitele severe. Astenia e o acuză frecventă.

32 Anorexia, scăderea în greutate şi încetinirea ritmului de creştere se întâlnesc la 20-60% din copii.
În jur de 20-30% din copii dezvoltă inflamaţii perirectale cu fisuri sau fistule. Aceştia pot fi eronat diagnosticaţi cu hemoroizi sau condiloame. Afectarea perirectală ridică uneori suspiciunea unui abuz sexual. Drenajul din aceste fistule poate fi impresionant, dar adesea pacienţii nu acuză durere până nu se formează un abces.

33 Complicaţiile bolii Crohn
A.Complicaţiile gastrointestinale Hemoragia Hemoragia intestinală masivă se întâlenşte la mai puţin de 1% din pacienţi, dar poate fi suficient de masivă ca să ducă la exanghinare. Obstrucţia Poate fi secundară inflamaţiei severe a peretelui intestinal, cu sau fără formarea unui flegmon sau abces unei stricturi asociată cu inflamaţia cronică acumulării de alimente nedigerate care obstruează un lumen intestinal stricturat prezenţei unui carcinom aderenţelor post intervenţii chirurgicale anterioare O obstrucţie cronică duce la augumentarea dezvoltării florei în intestinul subţire.

34 Perforaţia Perforaţia care nu apare pe fondul unui abces sau a unei fistule cronice e rar întâlnită în BC. Atunci când apare, survine mai ales la nivelul ileonului. Rar perforaţia e un simptom de debut al BC. Nu s-a stabilit nici o relaţie între apariţia perforaţiilor şi corticoterapie, durata progresiunii bolii, prezenţa dilataţiei toxice sau a obstrucţiei. E important de subliniat că semnele clasice ale unei peritonite pot fi mascate la pacienţii cu BC de către corticoterapie. Abcesul Inflamaţia transmurală cu fistulizare şi perforaţie poate duce la formarea unui abces. Febra şi durerea abdominală sunt prezente de obicei. Dar acestea pot fi şi atribute ale unui puseu de exacerbare al boliide fond. Când se fac culturi din aceste abcese, se găseşte floră fecală. O durere a articulaţiei şoldului poate avea semnificaţia unui abces de psoas.

35 Megacolonul toxic e o complicaţie rară în BC.
Formarea de fistule Cele mai frecvente sunt cele perianale şi perirectale, dar se pot forma şi fistule entero- enterice ( cea mai frecventă între ileon şi sigmoid), entero-vaginale, entero- cutanate. Fistulele enterocolice duc la exacerbarea florei din intestinul proximal. Un număr mic de copii au afectare perianală distructivă, care nu răspunde satisfăcător la medicaţie. Megacolonul toxic e o complicaţie rară în BC. Carcinomul. Riscul de a dezvolta un carcinom de colon e acelaşi la pacienţii cu BC ca şi la cei cu CU. E posibilă apariţia de carcinom al intestinului subţire.

36 B.Manifestările extraintestinale se întâlnesc la % din pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi se pot clasifica în 4 grupe: Cele legate direct de activitatea bolii intestinale. Acestea răspund de obicei la terapie. Cele care nu au legătură cu activitatea bolii Cele care sunt un rezultat direct al bolii intestinale, cum sunt obstrucţia ureterală sau nefrolitiaza Complicaţiile datorate terapiei

37 Manifestările articulare
Manifestările articulare % din pacienţi au artralgii, iar 10% au artrită francă. Pot fi afectate atât articulaţiile scheletului axial, cât şi cele periferice. Recent s-a propus o schemă pentru clasificarea afectării articulaţiilor periferice in BC. Tipul 1 de artropatie din BC afectează mai puţin de 5 articulaţii ( pauciarticulară), de obicei prinde articulaţiile mari, are o durată scurtă şi e legată temporal de puseele BC. Clinic şi genetic e înrudită cu artrita reactivă ascociată cu antigenele HLA de clasă I. Tipul 2 implică afectarea multiplă a articulaţiilor mici şi apare independent de puseele de boală. Nu e asociată cu antigenele HLA.

38 La copii, e posibil ca manifestările articulare să preceadă pe cele care sugerează afectarea intestinală şi, de aceea, uneori copiii sunt diagnosticaţi iniţial cu ARJ. Spondilita anchilozantă e o artropatie seronegativă care afectează coloana vertebrală şi e caracterizată prin sacroileită şi anchiloză progresivă cu fuziunea vertebrelor. E frecvent asociată cu HLA-B27. Până la 50% din pacienţii cu BIC care au HLA B27 pozitiv fac spondilită anchilozantă. Ileonocoloscopia a Pacienţii cu spondilită anchilozantă idiopatică demonstrează o inflamaţie a intestinului care seamană cu cea din stadiile precoce ale BIC. Hipocratismul digital, o formă de oseoartropatie hipertrofică, e prezent adesea la copii cu BC, mai ales când există afectarea intestinului subţire.

39 Afectarea musculoscheletală
Afectarea musculoscheletală. Se descriu miozită vasculitică, miozităgranulomatosă, piomiozită şi dermatomiozită. Afectarea cutanată. Cea mai frecventă afectare cutanată e cea perianală La 10% din pacienţii cu BC apare un eritem nodos recurent în puseele de activitate a bolii Pyoderma gangenosum, raportată la 1-2% din pacienţi nu are legătură temporală cu puseele bolii. BC metastatică se caracterizează prin leziuni cutanate gangrenoase la distanţă de perineu, uneori localizate la membrele inferioare. Epidermoliza buloasă apare rar Deficitul în microelemente ca Zn sau cel în Vitamina B6 pot să fie complicate de erupţii de tip rash Acneea e o complicaţie a corticoterapiei

40 Afectarea cavităţii bucale. Ulceraţiile bucale variază ca gravitate.
La biopsie se pot evidenţia granuloame. Granulomatoza bucală poate precede o boală intestinală manifestă. Piostomatita e echivalentul bucal al piodermitei gangrenosum Afectarea oculară. 6% din copii cu BC au uveită. Alte manifestări oculare sunt episclerita şi irita. Ca urmare corticoterapiei prelungite poate apare creşterea presiunii intraoculare şi cataracta subcapsulară.

41 Afectarea vasculară. La unii pacienţi cu BIC e prezentă o stare de hipercoagulabilitate cu trombocitoză, hiperfibrinogenemie şi nivele crescute de factori V şi VII, precum şi o scădere a proteinei S. Sunt posibile complicaţii vasculare ca tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară. Vasculita apare rar ca o complicaţie a BC. Afectarea renală Ca urmare a înglobării ureterului drept de către un un flegmon retrocecal, pot apare obstrucţie ureterală şi hidronefroză. Poate apare şi o fistulă enterovezicală, un abces perirenal sau o litiază renală.S-a descris nefrită interstiţială după tratamentul cu Pentasa, însă această entitate apare şi la pacienţi cu BC înainte de administrarea oricărei terapii. Când la un pacient cu BC care evoluează de mult timp apare o creştere a creatininei serice asociată cu preoteinurie, e posibil diagnsticul de amiloidoză.

42 Suferinţă hepatobiliară.
La 14 % din pacienţii cu BIC se decelează la un moment-dat trensaminaze crescute. Când hepatocitoliza persistă mai mult de 6 luni, pacientul are fie colangită sclerozantă, fie hepatită cronică. O creştere tranzitorie a transaminazelor poate apare în perioadeele de activitate ale bolii, sau poate fi un efect secundar al Purinetholului. Alte manifestări hepatice includ granulomul hepatic, abcesul hepatic, litiaza biliară sau colecistita acalculozică. Rezecţia ileonului terminal sau afectarea ileală severă se asociază cu pierdere de acizi biliari şi cu întreruperea circuitului enterohepatic al acizilor biliari. Bila poate deveni saturată în colesterol, cu formarea de calculi. Hepatita autoimună sau colangita sclerozantă primară apar la mai puţin de 1% din copii cu BC. Invers, 10% din copii cu colangită sclerozantă au BC. Spre deosebire de adulţi, există o suprapunere semnificatvă între aspectul clinic şi histologic din hepatita autoimună şi colangita sclerozantă primară la copiii cu BIC. γGT e mai fiabilă pentru screeningul colanitei scerozante primare decât FA ( fosfataza alcalină).

43 Afectarea pancreatică. Pancreatita poate apare ca:
efect secundar al medicaţiei( Mercaptopurină, Sulfasalazină) consecinţă a bolii cu localizare duodenală periampulară asociată cu colangita sclerozantă primară ca formă idiopatică de pancreatită

44 Afectarea osoasă. Osteopenia poate fi o consecinţă a:
malnutriţiei aportului inadecvat de calciu şi vitamina D producerii excesive de citokine proinflamatorii de către intestinul bolnav inactivităţii prelungite corticoterapiei Osteoporoza poate fi prezentă înaintea momentului stabilirii diagnosticului de BC, sau poate fi depistată pe parcurs.Se presupune că formarea osului e inhibată în prezenţa inflamaţiei intestinale. Se poate rarefia atât structura corticală, cât şi trabeculară, rezultând fracturi, scădere în înălţime, durere severă şi impotenţă funcţională. Riscul de fractură e proporţional cu durata evoluţiei bolii şi durata corticoterapiei. Necroza aseptică e foarte rară la populaţia pediatrică cu BIC.

45 Afectarea hematologică
Anemia poae fi secundară deficitului de fier, acid folic,vitamină B12, a hemolizei autoimune sau indusă de medicamente sau e secundară supresiei medulare ( ex Purinethol). E posibil ca citokinele proinflamatorii să inhibe hematopoieza. La mulţi pacienţi există trombocitoză Neutropenia e rar asociată.

46 C. Malnutriţia La majoritatea copiilor cu BC, pierderea în greutate e semnalată în momentul stabilirii diagnosticului. Cauzele malnutriţiei la aceşti copii sunt: Aport insuficient Pierderi gastro- intestinale Malabsorbţie Probabil necesităţi crescute asociate cu activitatea inflamatorie intensă Anorexia poate fi suficient de severă ca să sugereze o anorexie nervoasă. Unii copii se tem de exacerbarea postprandială a simptomelor şi îsi reduc voluntar aportul. Întârzierea evacuării gastrice se însoţeşte de senzaţie de saţietate precoce. Inflamaţia marcată a mucoasei duce la hematochezie, enteropatie cu pierdere de proteineşi anemie feriprivă. Sunt posibile pierderi crescute de calciu şi magneziu prin fecale. E posibil deficitul de fier, acid folic, vitamina B12, vitmina D, Calciu Magneziu, Zinc. S-au demonstrat anomalii în compoziţia lipoproteinelor

47 D. Retardul de creştere O diminuare a vitezei de creştere poate fi sesizată înaintea apariţiei simptomelor digestive sugestive la 40% din copiii cu BC. La 30% din pacienţi e prezent retardul statural în momentul diagnosticului. S-a demonstrat că unii copii la care BC a debutat precoce nu îşi vor mai atinge valoarea predictivă a înălţimii la vârsta de adult. La majoritatea pacienţilor nivelul bazal şi după stimulare al STH e normal, dar concentraţia IGF( Insulin-like Growth Factor) e scăzută.

48 E. Tulburări psihologice Depresia şi anxietatea pot fi prezente din momentul diagnosicului sau apar pe parcurs, dar nici activitatea bolii, nici corticoterapia nu au putut fi corelate cu apariţia depresiei. Terapia medicamentoasă în boala Crohn Clasa de medicamente Indicaţii Doza zilnică (mg/kg) Doza maximă Aminosalicilaţi Sulfasalazină Afectare uşoară a colonului 40-50 3-4 g Mesalamine Mesalazine (Pentasa, Salofalk) Afectare uşoară a intestinului subţire sau afectarea colonului 50-80 4 g Asacol Afectare uşoară a intestinului subţire distal sau afectarea colonului 4,8 g Corticosteroizi Prednison Afectare moderată spre severă a intestinului subţire sau afectare a colonului 1-2 40-80 mg Budesonid Afectare a intestinului subţire distal sau afectarea colonului ascendent ? 9 mg Imunomodulatoare Azahtioprină ( Imuran) Formă de boală corticodependentă sau corticorezistentă; se încearcă în terapiile aflate în stadiul prospectiv, care urmăresc reducerea utilizării corticoterapiei; afecare perirectală 2-3 mg* 6-Mercaptopurină ( Purinethol) mg Methotrexat Forme corticodependente sau refactare de boală 15 mg/m2 ( săptămânal i.m.) 25 mg/ săpt. i.m. Antibiotice Metronidazol Afectare perirectală; boală a colonului 10-20 1,5 g Ciprofloxacină Afectare perirectală 1 g Anticorpi monoclonali Infliximab ( Remicade) Forme corticodependente sau refractare; pentru reducerea corticoterapiei; menţinerea remisiunii; afectare extraintestinală refractară la terapie 5-10 mg/kg i.v.* * 1g** i.v.

49 Clasa de medicamente Indicaţii Doza zilnică (mg/kg) Doza maximă Aminosalicilaţi Sulfasalazină Afectare uşoară a colonului 40-50 3-4 g Mesalamine Mesalazine (Pentasa, Salofalk) Afectare uşoară a intestinului subţire sau afectarea colonului 50-80 4 g Asacol Afectare uşoară a intestinului subţire distal sau afectarea colonului 4,8 g Corticosteroizi Prednison Afectare moderată spre severă a intestinului subţire sau afectare a colonului 1-2 40-80 mg Budesonid Afectare a intestinului subţire distal sau afectarea colonului ascendent ? 9 mg Imunomodulatoare Azahtioprină ( Imuran) Formă de boală corticodependentă sau corticorezistentă; se încearcă în terapiile aflate în stadiul prospectiv, care urmăresc reducerea utilizării corticoterapiei; afecare perirectală 2-3 mg* 6-Mercaptopurină ( Purinethol) mg Methotrexat Forme corticodependente sau refactare de boală 15 mg/m2 ( săptămânal i.m.) 25 mg/ săpt. i.m. Antibiotice Metronidazol Afectare perirectală; boală a colonului 10-20 1,5 g Ciprofloxacină Afectare perirectală 1 g Anticorpi monoclonali Infliximab ( Remicade) Forme corticodependente sau refractare; pentru reducerea corticoterapiei; menţinerea remisiunii; afectare extraintestinală refractară la terapie 5-10 mg/kg i.v.* * 1g** i.v. * Dozele maxime de Azathioprină şi 6-Mercaptopurină sunt relative. Ele vor fi ajustate în funcţie de răspunsul clinic şi de rezultatele probelor de laborator (hemoleucograma completă, transaminaze, nivelul sanguin de 6 Mercaptopurină) ** Infliximab se administrează de obicei în trei cure la 0, 2 şi 6 săptămâni. Terapia de întreţinere se administrează la intervale de 8 săptămâni iniţial, apoi la săptămâni, în funcţie de evoluţia clinică.

50 Riscul de cancer în Boala Crohn
N. Miu

51 Introducere Bolile inflamatorii cronice ale intestinului (BICI), constituite în esenţă de Boala Crohn (BC) şi de Rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH), sunt patologii care debutează cel mai frecvent în prima parte a vieţii, evoluând apoi în pusee întrerupte de remisii.

52 Complicaţiile “clasice” ale acestor două entităţi erau considerate:
perforaţia în cazul BC şi malignizarea în cadrul evoluţiei RCUH. Dacă acest din urmă element este mult mai bine cunoscut, relaţia dintre BC şi un posibil cancer în evoluţie este aprofundată abia în ultimii ani.

53 Riscul apariţiei unei tumori maligne în cursul BC a devenit încet, încet o problemă centrală, atât pentru bolnavi, cât şi pentru practicienii gastroenterologi. Riscul neoplazic constă în apariţia cancerului colo-rectal, a intestinului subţire şi a limfoamelor.

54 Riscul degenerescenţei la nivel colo-rectal observat în BC cu localizare colică este aproape superpozabil cu cel din RCUH, iar măsurile de prevenţie şi de depistaj sunt identice. Deşi riscul relativ al cancerului de intestin subţire este foarte ridicat în cursul BC, apariţia sa rămâne excepţională. Riscul său absolut în cursul BC este deci foarte slab.

55 Apariţia unui limfom la un bolnav urmărit pentru BC, chiar rareori observat, este mult mai frecvent decât în populaţia generală (!) Imunosupresia apărută prin B.C. însăşi sau mai ales prin tratamentele prescrise timp îndelungat explică apariţia limfomului.

56 Acest risc de limfom, de tip non-hodgkinian (în general), este azi principalul factor limitant al prescrierii de imunosupresoare şi/sau infliximab pentru perioade foarte lungi. Doar studiile epidemiologice pe scară foarte extinsă, aşa cum este studiul Césane: Données démographiques et médicales pour patients. Gastroenterol.Clin.Biol. 2006, 30, A154), vor permite de a evalua mult mai precis acest risc şi mai ales de a identifica sub-grupele de pacienţi pentru care acest risc este mai crescut.

57 Prevalenţa BC în Franţa este estimată la 1/1000 locuitori, fie aprox
Prevalenţa BC în Franţa este estimată la 1/1000 locuitori, fie aprox cazuri, iar incidenţa acestei afecţiuni este în creştere constantă de peste 20 de ani (Molinié F., Gower-Rousseau C., Yzet T., Meree V., Grandbastien B., Marti R. şi colab.: Opposite evolution in incidence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Northern France. Gut 2004, 53, ). Situaţia este foarte asemănătoare şi în alte ţări ale Europei de apus.

58 Riscul apariţiei unei tumori maligne în cursul BICI (prima observaţie a fost raportată în 1925 de către Crohn însuşi la un bolnav suferind de RCUH (!)), a devenit încetul, cu încetul o problemă centrală, fiind întreţinută pe de o parte de progresele chirurgiei în BICI, care a permis creşterea speranţei de viaţă, iar pe de altă parte de tratamentul medical care, a “bulversat” într-un fel evoluţia prin utilizarea precoce a imunsupresoarelor, dar care îşi au, aşa cum se ştie, riscurile cancerigene.

59 Riscul global de cancer în cursul BC
Mai multe studii, pe mai multe serii, au evaluat riscul cancerului în B.C. Un număr dintre ele sunt focalizate doar pe riscul cancerului colo-rectal (CCR), adenocarcinomului intestinului subţire (ileonului !) sau a limfomului, în timp ce altele combină ambele boli ale pacienţilor cu RCUH şi BC.

60 Riscul global de a dezvolta un cancer, indiferent de tipul său histologic şi localizarea sa, a fost puţin evaluat în cursul BC. Într-un studiu suedez (Person P.G. şi colab. 1994), 1251 bolnavi suferind de BC, urmăriţi între nu au dezvoltat mai mult cancer decât populaţia generală: Riscul relativ (RR) de 1,2; Intervalul de încredere (IÎ) la 95% cuprins între 0,9-1,5

61 Seria lui Jess T. şi colab
Seria lui Jess T. şi colab. (2004) cuprinzând 374 pacienţi urmăriţi până în 1997, unde erau diferenţiate cancerele digestive şi extradigestive, nu a identificat mai multe tumori maligne în cursul BC comparativ cu lotul martor, cu excepţia cancerului intestinului subţire. Cu toate calităţile acestor studii scandinave în populaţie, aceste rezultate sunt vechi. Este deci dificil azi de a estima riscul global al cancerului în B.C.

62 Riscul CCR în cursul B.C. Studiile privind riscul CCR în cursul B.C. sunt cele mai numeroase. Multe sugerează un risc semnificativ mai important al CCR în cursul BC. Două meta-analize publicate de Jess T. şi colab. (2005) şi Canavan C. şi colab. (2006) întăresc cele afirmate anterior. Deşi există unele diferenţe metodologice între aceste 2 lucrări, rezultatele sunt asemănătoare şi semnificative: pentru Jess şi colab. există un risc mai important de a dezvolta un CCR în cursul BC: cu un Risc relativ de CCR de 1,9 cu Indicele de încredere 95% = 1,4-2,5 pentru Canavan şi colab: Riscul relativ de CCR este de 2,5 Indicele de încredere 95% = 1,3-4,7  Acest risc de CCR pare a fi apropiat de cel constatat în cursul RCUH !?

63 S-a estimat apariţia de CCR astfel
Boala La 10 ani de la debut La 20 ani La 30 ani RCUH 2% 12% 18% BC 3% 6% 8%

64 Notiunea de antecedente familiale de CCR a fost studiata si in BC
Ca şi pentru RCH, riscul CCR observat în cursul BC creşte cu durata bolii şi pare să apară după primii 10 ani de evoluţie, pentru ca apoi să crească regulat. Alţi factori de risc stabiliţi sau suspectaţi de apariţia CCR pe fond de RCUH: extinderea şi evolutivitatea bolii, vârsta precoce de debut, existenţa unei colangite sclerozante primitive asociate, antecedente familiale de CCR Notiunea de antecedente familiale de CCR a fost studiata si in BC

65 Factori de risc Confirmaţi Probabili Evoluţie superioară la 10 ani
Localizare colică* *Carcinogeneza colică pare să urmeze acelaşi proces (“drum”) indiferent de tipul de BICI (!) Antecedente familiale de CCR Boală stenozantă Vârsta de debut precoce (!) Colangită sclerozantă primitivă.

66 Riscul CCR în cursul BICI justifică strategia de depistări recent recomandată de Societatea Franceză de Endoscopie Digestivă (SFED). Aceste recomandari sunt identice pentru BC şi RCUH, justificând practicarea colonoscopiilor de depistaj în cazul localizărilor extinse ale BICI după 8 ani de evoluţie de la diagnosticare Trebuie reţinut că punerea în evidenţă a unei displazii de înalt grad sau a unei displazii în mucoasa plană, asociată unei leziuni sau unei mase (DALM) este o indicaţie de COLECTOMIE.

67 În caz de displazie de grad inferior, confirmată printr-o nouă histologie, chirurgia trebuie de asemenea propusă. Prevenţia CCR prin derivaţi 5-aminosalicilaţi (5-ASA, incluzând Sulfazolina şi Mesalazina) a făcut obiectul a numeroase studii epidemiologice. Descrierea recentă a receptorului 5-ASA, receptorul gamma activat de către proliferatorii peroxysomilor (PPAR-), care mediază efectele antiinflamatorii şi antiproliferative (Rousseaux C. şi colab. 2005) a reîntărit interesul acestor molecule în chemoprevenţie.

68 Mai multe studii caz-control au studiat impactul 5-ASA faţă de riscul CCR în cursul BICI.
Trei dintre ele, cele ale lui Pinczowski D. şi colab. (1994), Eaden J. şi colab. (2000), Van Stara T.P. şi colab. (2005) sugerează că 5-ASA reduce riscul degenerescenţei BICI.

69 Regularitatea administrării 5-ASA pare a fi determinantă în acest efect preventiv.
Cu toate acestea, nu s-a putut stabili până azi o posologie a 5-ASA considerată “chemopreventivă” Prin analogia cu RCUH, este probabil ca prescrierea de acid urso-desoxycholique, acid folic şi urmărirea foarte regulată a pacienţilor va permite reducerea riscului de apariţie CCR în cursul BC

70 Cronologic, utilizarea corticoizilor şi mai ales prescrierea de imunosupresoare (de prin anii 1980), nu par a fi asociate cu creşterea riscului de CCR. Mai mult, prescrierea de azathioprină/ 6-mercaptopurină (AZA/6-MP), foarte răspândită în BC, nu creşte riscul CCR (Eaden J. şi colab. 2000)

71 Riscul de cancer al intestinului subţire în BC
Adenocarcinomul intestinului subţire este foarte rar, reprezentând 1-5% din ansamblul cancerelor digestive. În BC, toate seriile au observat însă o creştere a riscului relativ de cancer al intestinului subţire la 31,2, iar indicele de încredere 95%=15,9-60,9, conform meta-analizei lui Canavan şi colab.

72 Riscul limfomului în BC
Riscul limfomului în cursul BICI este actualmente cea mai importantă problemă dezbătută. Recurgerea din ce în ce mai mult şi mai precoce la imunosupresoare şi la prescrierea de anti-TNF este în directă relaţie cu această problemă, demonstrându-se că, deşi rareori observat, limfomul este mai frecvent în astfel de condiţii, raportat la populaţia generală.

73 Imunosupresia conferită de B. C
Imunosupresia conferită de B.C. însăşi sau prin tratamentele asociate sunt cauzele incriminate. Acest risc de limfom, în special LNH, este azi principalul factor limitant al prescrierii imunosupresoarelor şi/sau Infliximab-ului pentru perioade foarte prelungite (!?).

74 Alte cancere şi BC Apariţia altor tipuri de cancere în cursul BC este mult mai controversată, observându-se un risc al cancerului de vezică şi de plămân, fără confirmare prin serii mari. Mai multe observaţii de cancer de anus şi de rect-porţiunea terminală la bolnavi urmăriţi pentru BC perineală severă au fost foarte clar publicate (Sjodahl R.I., Myrehid P., Soderholm J.D. Anal and rectal cancer in Crohn’ disease. Colorectal Dis. 2003, 5, )

75 În loc de concluzii, subliniem importanţa cunoaşterii declanşării bolii şi implicit a dg-lui precoce; Importanţa factorilor genetici în apariţia bolii este sugerată de o anamneză familială pozitivă, dar găsită doar la 5-10% dintre pacienţi şi prin studiile de concordanţă făcute la gemeni.

76 Descoperirea mutaţiilor genei NOD2/CARD15 în BC a permis înţelegerea mai bună a rolului apărării înnăscute în patogeneza acestei boli. Trei mutaţii ale genei NOD2/CARD15, denumite R702W (Arg 702 Trp), 6908R (Gly 908 Arg), ca şi o inserţie de citozină (3020 ins C), determină un risc de a dezvolta BC.

77 Proteina codată de gena NOD2/CARD15 joacă un rol specific în protecţia împotriva unei infecţii intestinale. Nu este util însă a testa pacienţii care suferă de BC şi familia lor pentru mutaţiile genei NOD2/CARD15, deoarece cele 3 mutaţii descrise nu au o sensibilitate pentru diagnosticul BC decât de 38,5% (!). Mutaţiile genei NOD2/CARD15 sunt asociate unei boli ileale, dar aceasta nu modifică pentru moment luarea în observaţie a acestor pacienţi.