«Η λειτουργική αναπηρία στην ΣΚΠ και οι γνωσιακές επιπτώσεις στη

Παρουσίαση με θέμα: "«Η λειτουργική αναπηρία στην ΣΚΠ και οι γνωσιακές επιπτώσεις στη"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 «Η λειτουργική αναπηρία στην ΣΚΠ και οι γνωσιακές επιπτώσεις στη
καθημερινότητα του ασθενούς» Γρηγόριος Νάσιος, MD, PhD Νευρολόγος Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήματος Λογοθεραπείας ΤΕΙ Ηπείρου Πόρος, 18/06/2016

2 ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωσιακές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 2

3 Το «παγόβουνο» και η ΣΚΠ
Οι υποκλινικές υποτροπές, οι βλάβες της φαιάς ουσίας, η «φυσιολογικής εμφάνισης» λευκή ουσία, η καλπάζουσα ατροφία ιδίως της φαιάς ουσίας, η σταδιακή αντικατάσταση της φλεγμονής από νευροεκφύλιση, είναι μερικά από αυτά που βρίσκονται κάτω από την «επιφάνεια» της θάλασσας. 3

4 Μια γνωστή ιστορία με ...παγόβουνο
RMS Titanic «...Στις 23:40 στις 14 Απριλίου 1912, συγκρούστηκε με ένα παγόβουνο στον Ατλαντικό Ωκεανό, νοτιοανατολικά της Νέας Γης. ... Το μοιραίο δεν άργησε να γίνει καθώς το πλοίο είχε αναπτύξει την μέγιστη ταχύτητα γιατί ήθελαν να φτάσουν στο λιμάνι της Ν.Υόρκης πιο γρήγορα από το αναμενόμενο... Η καταστροφή του Τιτανικού οδήγησε στην αλλαγή διαφόρων νόμων της ναυτιλίας...». 4

5 ΔΙΔΑΓΜΑΤΑ ΤΗΣ ΙΣΤΟΡΙΑΣ
Οι κίνδυνοι δεν είναι πάντα ορατοί – πρέπει να τους προβλέπουμε. Η κακή πορεία συχνά δεν φαίνεται από την αρχή – κι αυτό οδηγεί σε εφησυχασμό. Η αλλαγή πορείας πρέπει να αποφασίζεται έγκαιρα... 5

6 ... ΚΑΙ ΜΕΡΙΚΕΣ ΔΥΣΑΡΕΣΤΕΣ ΑΛΗΘΕΙΕΣ
Το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών με ΣΚΠ μειώνεται κατά μια περίπου δεκαετία. Το 50% δεν έχουν δουλειά 10 χρόνια μετά τη διάγνωση. Αργά ή γρήγορα θα ξεπεράσουν το EDSS 6. 2 στους 3 θα παρουσιάσουν από ανιχνεύσιμες ως σοβαρές γνωσιακές διαταραχές. (όχι και πολύ καλά δεδομένα για να συζητήσεις με έναν τριαντάρη νεοδιαγνωσθέντα ασθενή για τα εξήντα του...ή με μια κοπέλα 19 χρονών για τα πενήντα της...) 6

7 Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωσιακές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 7

8 Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. (Ι)
19 χρονών, 2ης φοιτήτρια της Ιατρικής, ελεύθερο ιστορικό. Τον 3ο του 2011 ανακαλύφθηκαν τυχαία 3 εστίες λευκής ουσίας σε έλεγχο μετά επεισόδιο απώλειας συνείδησης. Αρνητική Νευρολογική εξέταση. Στη διερεύνηση ανεδείχθησαν : μια εστία στο θωρακικό μυελό (Θ4), IgGindex 1.05, θετικές ολιγοκλωνικές δέσμες, P /98ms (ΔΟ/ΑΟ) και επηρεασμένες γνωσιακές λειτουργίες υποκλινικά*. Συνεστήθη παρακολούθηση. * Σε 27% των περιπτώσεων ακτινολογικά περιορισμένου συνδρόμου (RIS) έχουν αποδειχθεί γνωστικές διαταραχές (Amato MP et al, Neurology, Jan 31;78(5):309-14) 8

9 Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. (ΙΙ)
Τον 7ο του 2013, στην εξεταστική περίοδο του 4ου έτους, συνέβη επεισόδιο οπτικής νευρίτιδας αριστερά. Στη νέα απεικόνιση ανεδείχθησαν μια προσλαμβάνουσα εστία εγκεφάλου σχετιζόμενη με το επεισόδιο και μία νέα μη προσλαμβάνουσα εστία στον αυχενικό μυελό* (Α4). Συνεστήθη ενέσιμη τροποποιητική της νόσου θεραπεία που η ασθενής δεν δέχθηκε. * “η παθολογία του νωτιαίου μυελού στην αρχή της νόσου σχετίζεται σημαντικά με τη διάγνωση και την πρόγνωση” (Kearney H et al, Nat Rev Neurol, 2015 Jun 11(6):327-38) 9

10 Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. (ΙΙΙ)
Τον 9ο του 2015, στο τελευταίο έτος των σπουδών της η ασθενής υπέστη επεισόδιο μυελίτιδας με αισθητικές διαταραχές και εύρεση μίας νέας, προσλαμβάνουσας, εστίας στον κατώτερο θωρακικό μυελό (Θ8-9). Η ασθενής δέχθηκε και ξεκίνησε τροποποιητική της νόσου αγωγή από του στόματος. 10

11 Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ.
Πότε κατά τη γνώμη σας έπρεπε να ξεκινήσει αγωγή η Μ.Χ.; 11

12 Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωσιακές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 12

13 Time from onset of MS to EDSS 3
Years from onset of MS 7 3 4 EDSS score 5 6 30 10 15 20 25 Phase 2 Phase 1 Time from onset of MS to EDSS 3 Key Points The rate of disability progression between EDSS 3 and 6 is independent of the rate of disability progression before EDSS 3 Therefore, once patients reach EDSS 3, their disease progresses at a high rate, regardless of their rate of progression before this point Notes The study followed patients with relapsing onset MS (n = 1609; 618 developed SPMS) or PPMS (n = 445) who were referred to a French MS Clinic between January, 1976 and October, 2004 During follow-up, 1415 patients (68.9%) reached irreversible DSS 3, of whom 718 patients reached irreversible DSS 6 (467 with RRMS/SPMS, 251 with PPMS) The graph shows disability progression in these 718 patients during Phase 2 (mean time from DSS 3 to DSS 6) in five subgroups defined according to the duration of Phase 1 (mean time from MS clinical onset to DSS 3) the five subgroups were 0 to <3 years (n = 523), 3 to <6 years (n = 290), 6 to <10 years (n=254), 10 to <15 years (n = 172) or ≥15 years (n = 176) Mean times from DSS 3 to DSS 6 were almost identical in the five subgroups this was true for the whole MS population ( years, p=0.764), and also for patients with relapsing onset MS ( years, p=0.394) or PPMS ( years, p=0.444) Reference Leray E et al. Brain 2010 0 to <3 years (n=523) 3 to <6 years (n=290) 6 to <10 years (n=254) 10 to <15 years (n=172) ≥15 years (n=176) N=718 patients with MS who reached both EDSS 3 and EDSS 6. Phase 1: mean time from DSS 3 to DSS 6; Phase 2: mean time from multiple sclerosis clinical onset to DSS 3, Leray E et al. Brain 2010

14 Πόσο καλοήθης είναι η «καλοήθης» ΣΚΠ;
Σε ποσοστό 45% μιας ομάδας 163 ασθενών με διάρκεια νόσου >15 έτη και EDSS <3.5 ανευρέθησαν γνωσιακές διαταραχές (και σε 54% κατάθλιψη)*. Στην «καλοήθη» ΣΚΠ οι γνωσιακές διαταραχές συσχετίζονται με βαριά δομική εγκεφαλική καταστροφή (severe structural brain damage), που προσεγγίζει αυτή ασθενών με πιο σοβαρή αναπηρία. Ένας πιο αξιόπιστος ορισμός του τι θεωρούμε «καλοήθη» ΣΚΠ θα έπρεπε να συμπεριλαμβάνει ως προαπαιτούμενο την διατήρηση των γνωσιακών λειτουργιών**. Μάλλον «καλοήθης» ΣΚΠ είναι αυτή που αποκαλύπτει το κακό της πρόσωπο την 3η δεκαετία από τη διάγνωση... *Amato M et al, J Neurol, 2006, 253: ** Rovaris M et al, Neurology Nov 4;71(19):

15 Η ενεργότητα στη ΣΚΠ Lublin et al Neurology 2014 *Η ενεργότητα καθορίζεται από τις κλινικές υποτροπές και/ή τη δραστηριότητα στην MRI (Gd+ εστίες, νέες ή διευρυμένες Τ2 εστίες αξιολογούμενες τουλάχιστον ετησίως)

16 Ο αντίκτυπος των γνωσιακών διαταραχών στη ΣΚΠ
Οι γνωσιακές διαταραχές έχουν αρνητικό αντίκτυπο στη ζωή των ασθενών με ΣκΠ και επηρεάζουν πολλούς παράγοντες επιπλέον της φυσικής αναπηρίας 1-4 Καθημερινή ζωή Διαχείριση της νόσου Ασφάλεια Απασχόληση Συμμόρφωση στη θεραπεία Οδήγηση Ελεύθερος χρόνος Αποτελέσματα αποκατάστασης Πτώσεις Σχέσεις Λήψη ιατρικής απόφασης Σωματική ανεξαρτησία Διαχείριση συμπτωμάτων Διάθεση & συμπεριφορά Ποιότητα ζωής 1. Henry A et al. J Int Neuropsychol Soc 2011; 2. Hoogs M et al. Int J MS Care 2011; 3. Langdon DW. Curr Opin Neurol 2011; 4. Schultheis MT et al. Arch Phys Med Rehabil 2010 18

17 Το ποσοστό των ασθενών με γνωσιακές διαταραχές αυξάνεται με τη πρόοδο της νόσου
Patients impaired (%) Key points This study measured the frequency of cognitive impairment in patients with MS (n = 127) or CIS (n = 33) using the Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRB-N) composite Over half of patients with MS were cognitively impaired (52%) The frequency of cognitive impairment was higher for progressive disease (secondary progressive MS [SPMS] = 82.8%; primary progressive MS [PPMS] = 56.5%) vs relapsing-remitting MS [RRMS] (40.0%) The frequency of cognitive impairment was lower for CIS (27.3%). The pattern of cognitive impairment in CIS was similar to MS, with the exception of verbal learning / memory (Selective Reminding Test [SRT] test) which was relatively spared in CIS Notes Assessments in the BRB-N are: SRTL (Selective Reminding Test Long-Term Storage): verbal learning (long-term storage) SRTC (Selective Reminding Test Consistent Long-Term Storage): verbal learning (consistent long-term retrieval) SRTD (Selective Reminding Test Total Delay Recall): verbal learning (delayed recall) SPARTi (10/36 Spatial Recall immediate recall): spatial recall (immediate) SPARTd (10/36 Spatial Recall d, delayed recall): spatial recall (delayed) SDMT: speed of visual information processing, complex visual scanning and sustained attention PASAT-3 (PASAT allowing 3 s/digit): mental calculation, working memory and interference suppression, concentration and information processing (3s per digit) PASAT-2 (PASAT allowing 2 s/digit): mental calculation, working memory and interference suppression, concentration and information processing (2s per digit) WLG (Word List Generation): semantic verbal fluency Verbal learning / memory Visuospatial learning / memory Information processing Verbal fluency PASAT-2, PASAT allowing 2 s/digit; PASAT-3, PASAT allowing 3 s/digit; PPMS, primary progressive MS; RRMS, relapsing–remitting MS; SPARTd, 10/36 Spatial Recall d, delayed recall; SPARTi, 10/36 Spatial Recall immediate recall; SPMS, secondary progressive MS; SRTC, Selective Reminding Test Consistent Long-Term Storage; SRTD, Selective Reminding Test Total Delay Recall; SRTL, Selective Reminding Test Long-Term Storage; WLG, Word List Generation. Reproduced from the Journal of the Neurological Sciences 267. Potagas C et al. Cognitive impairment in different MS subtypes and clinically isolated syndromes. p , Copyright 2008, with permission from Elsevier 19

18 Μεμονωμένες Γνωσιακές υποτροπές (ICRs) στη ΣΚΠ
Ορίζονται με βάση τη σημαντική μείωση στις γνωσιακές επιδόσεις κατά τη παρακολούθηση Οι ICRs συχνά διαδράμουν αδιάγνωστες. Συμβαίνουν χωρίς ταυτόχρονη εμφάνιση νέων αισθητικο-κινητικών συμπτωμάτων. Δεν αναγνωρίζονται από τους ασθενείς όταν ερωτούνται να αξιολογήσουν τις γνωσιακές τους επιδόσεις. Δεν σχετίζονται με διαταραχές της διάθεσης ή εμφάνιση κόπωσης. ICR, Isolated Cognitive Relapses Pardini M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 20

19 Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωσιακές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 21

20 Η μεταβολή του εγκεφαλικού όγκου είναι γενικός δείκτης απώλειας νευραξόνων στη ΣΚΠ
Υγιής ενήλικας RRMS, EDSS 1.5 Διάρκεια νόσου: 5 έτη SPMS, EDSS 6.5 Διάρκεια νόσου: 18 έτη RRMS, EDSS 4.0 Διάρκεια νόσου: 10 έτη Παρατηρείται σε όλα τα κλινικά στάδια1,2 Ετήσιος ρυθμός μείωσης στη ΣΚΠ %3-5 Οι μετρήσεις της γενικής μεταβολής εγκεφαλικού όγκου είναι ισχυρές ευαίσθητες σχετικά εύκολο να τυποποιηθούν1,2 RRMS, υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ, SPMS, δευτεροπαθής προϊούσα ΣΚΠ. 1. Filippi M and Agosta F. J Magn Reson Imaging 2010; 2. Giorgio A et al. Neuroimaging Clin N Am 2008; 3. De Stefano N et al. Oral presentation S at AAN 2014; 4. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 5. Images reproduced from Lancet Neurol 5(2), Bermel RA and Bakshi R, The measurement and clinical relevance of brain atrophy in multiple sclerosis, pages Πνευματικά δικαιώματα (2006), με άδεια από Elsevier

21 Ρυθμός μείωσης του εγκεφαλικού όγκου στη ΣΚΠ
Η μείωση του εγκεφαλικού όγκου παρατηρείται πρώιμα στη ΣΚΠ Ρυθμός ατροφίας ενός έτους σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία*6 Η μείωση του εγκεφαλικού όγκου παρατηρείται πρώιμα στη ΣΚΠ –1.4 0.4 0.2 0.0 –0.2 –0.4 –0.6 –0.8 –1.0 –1.2 PBVC / διόρθωση έτους με NBV στο baseline CIS n = 157 RRMS n = 579 SPMS n = 139 PPMS n = 88 HC Η μεγαλύτερη μεταβολή στον εγκεφαλικό όγκο τα δυο πρώτα έτη συσχετίζεται με υψηλότερο EDSS στην 8ετή παρακολούθηση†7 Ποσοστό ασθενών με EDSS ≥6.0 στην παρακολούθηση, % ... σχετίζεται με υψηλότερο EDSS Μεταβολή του BPF από το baseline ως το έτος 2 (σε τεταρτημόρια), % Η ανάλυση του MAGNIMS έδειξε ότι η κεντρική ατροφία και η μεταβολή του όγκου των βλαβών προέβλεψαν το EDSS score στη 10ετία (R2 = 0.72*) *Ευρωπαϊκή πολυκεντρική αναδρομική μελέτη, n = 963. †n = 138. BPF, κλάσμα εγκεφαλικού παρεγχύματος. 1. De Stefano N et al. Oral presentation S at AAN 2014; 2. Filippi M and Agosta F. J Magn Reson Imaging 2010; 3. Giorgio A et al. Neuroimaging Clin N Am 2008; 4. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 5. Bermel RA and Bakshi R. Lancet Neurol 2006; 6. Reproduced with permission. De Stefano N, Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology 2010; 74 (23): ; 7. Reproduced with permission: Fisher E et al. Eight-year follow-up study of brain atrophy in patients with MS, Neurology 2002; 15(9): ; 8. Popescu V et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013

22 Η απώλεια όγκου νεοφλοιού σχετίζεται με γνωσιακή έκπτωση1
Η εντοπισμένη Απώλεια Εγκεφαλικού Όγκου είναι δείκτης γνωσιακής έκπτωσης στη ΣΚΠ Η απώλεια όγκου νεοφλοιού σχετίζεται με γνωσιακή έκπτωση1 40 20 -20 -40 -60 -80 NCV changes, mL Stable or improving Deteriorating p=0.007 Διαφορές στον όγκο της φαιάς ουσίας μεταξύ των ομάδων2 ΣΚΠ vs ομάδας μαρτύρων Ασθενείς ΣΚΠ με χαμηλή επίδοση vs μαρτύρων Κόκκινο = περιοχή υψηλότατης διαφοροποίησης μεταξύ ΣΚΠ vs ομάδας μαρτύρων Graph In a longitudinal survey, at baseline and after 2.5 years (n = 28; RRMS) PBVC (percentage brain volume change), neocortical volume (NCV) changes, and normalised deep GM (grey matter) volume changes on conventional T1- weighted magnetic resonance images (MRIs) and changes in T2-lesion load were measured Patients were classified as cognitively stable / improving (n = 16) or deteriorating (n = 12), based on the number of tests failed on the Rao Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in MS These subgroups did not differ in PBVC, normalised deep GM volume changes or changes in T2-lesion load However, NCV changes were significantly higher in deteriorating vs stable / improving patients (−43.0±18.9 mL vs −17.8±26.6 mL; p=0.007) In a regression model, only NCV changes were significantly associated with deteriorating cognitive performance (odds ratio, 0.8; 95% confidence interval, 0.7−0.9) Right images The association between neuropsychological test performance and brain atrophy (voxel-based morphometry, SPM2) was assessed in mildly disabled patients with RRMS Patients (n = 19) had lower scores than control subjects (n = 19) on cognitive tests including the PASAT, Digit Span Backward and a test of short-term verbal memory (Memo) PASAT performance in patients but not controls correlated with global GM volume and GM volume in regions associated with working memory and executive function (bilateral prefrontal cortex; precentral gyrus and superior parietal cortex; right cerebellum) Compared to controls, patients showed a volume reduction in left temporal and prefrontal cortex, recently identified as areas predominantly affected by diffuse brain atrophy in MS In low-performing patients with MS (vs matched controls), there was more extensive and bilateral temporal and frontal volume reductions as well as bilateral parietal volume loss, compatible with the progression of atrophy found in more advanced MS These findings indicate that MS-related deficits in cognition are closely associated with cortical atrophy Οι βλάβες στη Φαιά ουσία είναι ένας από τους σημαντικούς παράγοντες που σχετίζονται με τη Γνωσιακή έκπτωση στη ΠΣ σε βάθος χρόνου3 (n = 16) (n = 12) GM, grey matter, NCV, neocortical volume loss 1. Amato MP et al. Arch Neurol. Copyright © (2007) American Medical Association. All rights reserved; 2. Reproduced from Neuroimage , Vol.30. Morgen K, Sammer G, Courtney SM, Wolters T, Melchior H, Blecker CR, Oschmann P, Kaps M, Vaitl D. Evidence for a direct association between cortical atrophy and cognitive impairment in relapsing–remitting MS, p Copyright (2006), with permission from Elsevier; 3. Filippi M et al. Neurology 2013

23 Πάχος φλοιού και γνωσιακά στη ΣΚΠ
κόκκινο = περιοχές φλοιού με πάχος >2.0 mm, πράσινο = περιοχές φλοιού με πάχος <2.0 mm Υγιής εθελοντής RRMS 35 χρονών 36 χρονών 34 χρονών Γνωσιακή έκπτωση Όχι Ναι (ήπια) Μέσο πάχος φλοιού 2.53 2.32 2.05 Images show: 35-year-old man without neurological disorders 36-year-old man with RRMS, disease duration 5 years, who was cognitively normal 34-year-old man with RRMS, disease duration 5 years, with mild cognitive impairment Cortical areas thinner than 2.0 mm are shown in green Cortical areas thicker than 2.0 mm are shown in red Reproduced with permission from Calabrese M et al. Widespread cortical thinning characterizes patients with MS with mild cognitive impairment. Neurology 2010;74: 25

24 Η εντοπισμένη Απώλεια Εγκεφαλικού Όγκου αφορά και το θάλαμο
Με τη χρήση της BICAMS και απεικόνιση σε μαγνητικό τομογράφο 3Τ συγκρίθηκαν 64 ασθενείς με ΣΚΠ με 22 υγιείς μάρτυρες στην αρχή και τρία χρόνια μετά. Η επιβράδυνση στην ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών συσχετίσθηκε με εντοπισμένη ατροφία στην πρόσθια και άνω επιφάνεια του αριστερού θαλάμου. Graph In a longitudinal survey, at baseline and after 2.5 years (n = 28; RRMS) PBVC (percentage brain volume change), neocortical volume (NCV) changes, and normalised deep GM (grey matter) volume changes on conventional T1- weighted magnetic resonance images (MRIs) and changes in T2-lesion load were measured Patients were classified as cognitively stable / improving (n = 16) or deteriorating (n = 12), based on the number of tests failed on the Rao Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in MS These subgroups did not differ in PBVC, normalised deep GM volume changes or changes in T2-lesion load However, NCV changes were significantly higher in deteriorating vs stable / improving patients (−43.0±18.9 mL vs −17.8±26.6 mL; p=0.007) In a regression model, only NCV changes were significantly associated with deteriorating cognitive performance (odds ratio, 0.8; 95% confidence interval, 0.7−0.9) Right images The association between neuropsychological test performance and brain atrophy (voxel-based morphometry, SPM2) was assessed in mildly disabled patients with RRMS Patients (n = 19) had lower scores than control subjects (n = 19) on cognitive tests including the PASAT, Digit Span Backward and a test of short-term verbal memory (Memo) PASAT performance in patients but not controls correlated with global GM volume and GM volume in regions associated with working memory and executive function (bilateral prefrontal cortex; precentral gyrus and superior parietal cortex; right cerebellum) Compared to controls, patients showed a volume reduction in left temporal and prefrontal cortex, recently identified as areas predominantly affected by diffuse brain atrophy in MS In low-performing patients with MS (vs matched controls), there was more extensive and bilateral temporal and frontal volume reductions as well as bilateral parietal volume loss, compatible with the progression of atrophy found in more advanced MS These findings indicate that MS-related deficits in cognition are closely associated with cortical atrophy

25 Νοητικό απόθεμα (Cognitive reserve)
Cognitive reserve hypothesis Άνθρωποι με υψηλότερη νοημοσύνη ή μορφωτικό επίπεδο μπορούν να αντέξουν πιο σοβαρή νευροπαθολογία πριν εμφανίσουν γνωσιακή έκπτωση1. Αποτελεί και παγίδα! Οι ασθενείς «δείχνουν καλά»... Brain reserve hypothesis Ο υψηλότερος μέγιστος κατά τη διάρκεια της ζωής όγκος εγκεφάλου (larger maximal lifetime brain growth, MLBG - υπολογιζόμενος με μέγεθος κρανίου ή ενδοκράνιου όγκου) προστατεύει από τη γνωσιακή έκπτωση2. 5ετής παρακολούθηση ασθενών με ΣΚΠ που δεν βρίσκονταν υπό νοσοτροποποιητική αγωγή έδειξε πως μεγαλύτερο MLBG συνδεόταν με μικρότερο κίνδυνο εξέλιξης της κινητικής αναπηρίας3. Stern Y. J Int Neuropsychol Soc 2002; 2. Satz P. Neuropsychology 1993; 3. Sumowski et al._Brain reserve against physical disability progression over 5 years in MS,_Neurology 2016

26 Αξιολογημένες παρεμβάσεις που θα προσφέρονται έγκαιρα από έμπειρους νευροψυχολόγους, πριν η εγκεφαλική ατροφία ξεπεράσει ένα όριο, είναι δυνατόν να βοηθήσουν εναντίον της γνωσιακής έκπτωσης στην ΣΚΠ

27 Η πιθανότητα ήταν παρόμοια με το «κατά τύχη» (“by chance”) !
Ποια είναι η ακρίβεια των Νευρολόγων στο να προβλέψουν τη γνωσιακή έκπτωση στους ασθενείς με ΣΚΠ; Σε μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη* ελέγχθηκε η ακρίβεια των Νευρολόγων να προβλέψουν την γνωσιακή έκπτωση ασθενών τους με ΣΚΠ με βάση την κλινική συνέντευξη και την τυπική νευρολογική εξέταση. Η πιθανότητα ήταν παρόμοια με το «κατά τύχη» (“by chance”) ! Η μελέτη συμπεραίνει την ανάγκη ύπαρξης ειδικής δοκιμασίας ανίχνευσης αυτών των διαταραχών που να εντάσσεται στον έλεγχο ρουτίνας. * “Neurologists׳ accuracy in predicting cognitive impairment in multiple sclerosis”. Romero K, et al. Mult Scler Relat Disord Jul;4(4): doi: / 29

28 Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS)
An international initiative to recommend and support a cognitive assessment tool that is brief, practical, universal and can be completed by any healthcare professional The tests that should be carried out are dependent upon the time available for testing a patient 5 minutes: SDMT If a further 10 minutes are available for testing: CVLT2 and the revised Brief Visuospatial Memory Test Langdon DW et al. Mult Scler 2012 30

29 Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωσιακές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 31

30 NO EVIDENCE OF DISEASE ACTIVITY (NEDA)
32

31 Το NEDA-3 μας δίνει όμως τη συνολική εικόνα; Δραστηριότητα στην MRI
No evidence of disease activity (NEDA-3, NEDA-4) Επιδείνωση της νόσου2 Εξέλιξη της νόσου2 Το NEDA-3 μας δίνει όμως τη συνολική εικόνα; Ορισμός του NEDA-4: Εγκεφαλικός όγκος1 Απουσία επιβεβαιωμένων υποτροπών3,4 (ενεργή φλεγμονώδης νόσος) Απουσία δραστηριότητας στην MRI (νέες / διευρυμένες βλάβες T2)3,4 Αναπηρία Απουσία επιβεβαιωμένης εξέλιξης κατά EDSS3,4 Υποτροπές Δραστηριότητα στην MRI Εστιακή φλεγμονή (υποτροπές / βλάβες στην MRI) Συσσώρευση διάχυτων βλαβών (νευροεκφύλιση / αποτυχία αποκατάστασης, αναπηρία / ατροφία) Προσαρμογή από Drug design, development and therapy 4, Barten LJ et al New approaches in the management of multiple sclerosis, pages , copyright (2010) with permission from Dove Medical Press1. Bevan CJ and Cree BA. JAMA Neurol 2014; 2. Lublin FD et al. Neurology 2014; 3. Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 4. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011; 5. Radü EW et al. Swiss Med Wkly 2013; 6. De Stefano N et al. CNS Drugs 2014

32 No evidence of disease activity (NEDA-4)
Επιδείνωση της νόσου2 Εξέλιξη της νόσου2 Ορισμός του NEDA-3 και NEDA-4: Εγκεφαλικός όγκος1 Απουσία επιβεβαιωμένων υποτροπών3,4 (ενεργή φλεγμονώδης νόσος) Απουσία δραστηριότητας στην MRI (νέες / διευρυμένες βλάβες T2)3,4 Αναπηρία Απουσία επιβεβαιωμένης εξέλιξης κατά EDSS3,4 Απουσία ετήσιας μείωσης εγκεφαλικού όγκου >0.4%5,6 Υποτροπές Δραστηριότητα στην MRI Εστιακή φλεγμονή (υποτροπές / βλάβες στην MRI) Συσσώρευση διάχυτων βλαβών (νευροεκφύλιση / αποτυχία αποκατάστασης, αναπηρία / ατροφία) Προσαρμογή από Drug design, development and therapy 4, Barten LJ et al New approaches in the management of multiple sclerosis, pages , copyright (2010) with permission from Dove Medical Press1. Bevan CJ and Cree BA. JAMA Neurol 2014; 2. Lublin FD et al. Neurology 2014; 3. Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 4. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011; 5. Radü EW et al. Swiss Med Wkly 2013; 6. De Stefano N et al. CNS Drugs 2014

33 Ορισμός του ‘σχετιζόμενου με τη νόσο’ BVL στο NEDA-4
Υγιείς ενήλικες (-0.1 έως -0.3% ανά έτος)1-3 Ετήσιο BVL (%) Ασθενείς με ΣΚΠ που δεν έχουν λάβει θεραπεία (-0.5 έως -1.35% ανά έτος)4,5 -0.4% per year -0.4% ανά έτος Προτάθηκε όριο -0.4% / έτος καθώς βρίσκεται μεταξύ του εύρους τιμών του μέσου ετήσιου BVL στους υγιείς ενήλικες και στους ασθενείς με ΣΚΠ6 Η μέτρηση BVL επηρεάζεται από τη διακύμανση λόγω παραγόντων όπως επίδραση ψευδοατροφίας, χρήση στεροϊδών, αφυδάτωση, συννοσηρότητες (κάπνισμα, αλκοόλ, BMI) BMI, δείκτης μάζας σώματος, BVL, μείωση εγκεφαλικού όγκου. 1. De Stefano N et al. Oral presentation S at AAN 2014; 2. Filippi M and Agosta F. J Magn Reson Imaging 2010; 3. Giorgio A et al. Neuroimaging Clin N Am 2008; 4. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 5. Bermel RA and Bakshi R. Lancet Neurol 2006; 6. Kappos L et al. Oral FC1.5 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014

34 Τα 4 κριτήρια ενεργότητας της νόσου1 Μετρώντας εστιακή και διάχυτη βλάβη κλινικά και απεικονιστικά
Απουσία επιβεβαιωμένης εξέλιξης κατά EDSS Απουσία ετήσιας μείωσης εγκεφαλικού όγκου >0.4% Απουσία δραστηριότητας στην MRI (νέες / διευρυμένες βλάβες T2) Απουσία επιβεβαιωμένων υποτροπών Η προσθήκη της μείωσης εγκεφαλικού όγκου Κλινική ενεργότητα Ενσωματώνει επιπρόσθετες βασικές πτυχές της παθολογίας της ΣΚΠ Παρέχει πιο περιεκτική και ισορροπημένη αξιολόγηση της εστιακής και της διάχυτης δραστηριότητας της νόσου Εστιακή βλάβη NEDA-4 Διάχυτη βλάβη Notes The annual BVL threshold used was 0.4%: twice the mean rate in non-MS individuals but below the range of mean rates typically seen in patients with MS (0.5–1.35%)1 References 1. De Stefano N et al. DNS Drugs 2014 Απεικονιστική ενεργότητα Focal damage and Diffuse damage circles size and position are only indication of contribution from the individual measure: Relapses and Lesions > EDSS > BVL for manifestation of focal damage; EDSS is equally a manifestation of focal and diffuse damage; BVL is mostly a manifestation of diffuse damage. BVL, brain volume change. 1. Kappos L et al. Oral FC1.5 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014

35 Σε πόσους ασθενείς επιτυγχάνουμε το NEDA;
Το NEDA-3 επιτυγχάνεται μόλις στο 7.9% των ασθενών σε βάθος επταετίας (Rotstein et al, JAMA Neurol. 2014, Dec 22) Σε μια πρόσφατη μελέτη το NEDA-4 επιτεύχθηκε σε 30.8% των ασθενών σε βάθος διετίας. Δυστυχώς το 58,3% από αυτούς συνέχιζαν να έχουν στατιστικά σημαντική επιδείνωση σε τουλάχιστον δυο γνωσιακά πεδία... (Damasceno A et al, Multiple Sclerosis Journal, 2016, 22(1):64-72. ΣΤΟΧΟΣ ΚΑΝΟΝΙΚΑ ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑΙ ΕΙΝΑΙ ΟΥΤΕ ΤΟ NEDA-3, ΟΥΤΕ ΤΟ NEDA-4, ΑΛΛΑ ΤΟ NEDA-5 = NEDA-4 + σταθερότητα στις γνωσιακές λειτουργίες

36 Πόσοι από τους ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία τους;
Οι ασθενείς με ΣκΠ που συνεχίζουν να βιώνουν κλινική και/ή απεικονιστική ενεργότητα της νόσου παρά την αγωγή με νοσο-τροποποιητική θεραπεία χαρακτηρίζονται ως «μη-ανταποκριθέντες» Patients with MS who continue to experience clinical and/or MRI-visible disease activity despite treatment with DMDs are categorized as ‘nonresponders’ MAGNIMS GUIDELINES 2015 DMD, Disease Modifying Therapy; Ziemssen et al., J Neurol 2015

37 ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωσιακές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 39

38

39 Αντί προλόγου – μια ιστορία με παγόβουνο...
Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ. Οι πέραν της εξέλιξης της EDSS επιπτώσεις της νόσου Η συσχέτιση της ατροφίας στο ΚΝΣ με τις γνωστικές διαταραχές και την εξέλιξη της ΣΚΠ NEDA-3, NEDA-4, NEDA-? Neuroquant © Φινγκολιμόδη Συμπεράσματα 41

40 NEDA-4 No Evidence of Disease Activity OR§ 1.93 p<0.0002
Σχεδόν 2 φορές υψηλότερη πιθανότητα επίτευξης NEDA-4 με φινγκολιμόδη vs IFNβ-1a IM στον 1 χρόνο No sustained EDSS progression† No confirmed relapses Clinical evaluation NEDA-4 No Evidence of Disease Activity OR§ p<0.0002 TRANSFORMS Focal lesions Diffuse lesions % of patients reaching NEDA-4 Placebo Fingolimod 0.5 mg IFNβ-1a No annual brain volume loss >0.4% No new T2 lesions MRI evaluation MRI, Magnetic Resonance Imaging ; EDSS, Expanded Disability Status Scale †6-month confirmed disability progression, defined as an increase of 1.5 points if baseline EDSS = 0 and of 1.0 points if baseline EDSS ≥1.0. ¶Post-hoc analysis of TRANSFORMS data at 1 year (n = 843). 1. Montalban X et al. Poster P4.001 presented at AAN 2015, reproduced with kind permission

41 Μέση μεταβολή εγκεφαλικού όγκου (%)
Η φινγκολιμόδη παρουσιάζει σταθερή επίδραση στη μείωση του εγκεφαλικού όγκου και στις τρεις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ για την υποτροπιάζουσα ΣΚΠ TRANSFORMS1 24 Χρόνος (μήνες) 0.0 –0.4 –0.6 –1.4 −32% μείωση –0.2 –0.8 Μέση μεταβολή εγκεφαλικού όγκου (%) –1.2 –1.0 12 *** FREEDOMS2 24 Χρόνος (μήνες) 0.0 –0.4 –0.6 –1.4 −35% μείωση –0.2 –0.8 –1.2 –1.0 12 6 * ** *** FREEDOMS II3 Χρόνος (μήνες) 6 12 24 0.0 n = 368 * –0.2 *** –0.4 –0.6 n = 359 n = 266 –0.8 *** –1.0 n = 357 −33% μείωση –1.2 –1.4 n = 331 n = 249 Fingolimod 0.5 mg IFNβ-1a IM Placebo Βασικά σημεία Η φινγκολιμόδη είναι επί του παρόντος η μοναδική θεραπεία που εμφανίζει σταθερή μείωση της απώλειας εγκεφαλικού όγκου σε τρεις μεγάλες μελέτες Φάσης ΙΙΙ και στην πορεία του χρόνου Και στις τρεις μελέτες Φάσης III, η φινγκολιμόδη μείωσε σημαντική την απώλεια εγκεφαλικού όγκου έναντι όλων των δραστικών ουσιών σύγκρισης ή του εικονικού φαρμάκου Η φινγκολιμόδη μείωσε σημαντικά την απώλεια εγκεφαλικού όγκου σε διάστημα 2 ετών έναντι του εικονικού φαρμάκου (FREEDOMS και FREEDOMS II) Αυτές οι μειώσεις παρατηρήθηκαν μετά από 6 μήνες (πρώτη απεικόνιση μετά το baseline) Η φινγκολιμόδη μείωσε σημαντικά την απώλεια εγκεφαλικού όγκου σε διάστημα 1 έτους έναντι της IFNβ-1a IM (TRANSFORMS) Και στις τρεις μελέτες: το PBVC αξιολογήθηκε για όλους τους ασθενείς, προοπτικά, με τη χρήση της μεθόδου SIENA Η φινγκολιμόδη μείωσε σημαντικά των απώλεια εγκεφαλικού όγκου σε διάστημα 2 ετών έναντι placebo σε διάστημα 1 έτους έναντι IFNβ-1a IM Απαιτείται προσοχή κατά τη σύγκριση μελετών λόγω διαφορών στα χαρακτηριστικά κατά το baseline και τους ορισμούς τών τελικών σημείων Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία με αξιολογήσιμες εικόνες MRI στο baseline και στο τέλος της βασικής φάσης της μελέτης (Μήνας 12 για την TRANSFORMS, Μήνας 24 για τη FREEDOMS / FREEDOMS II). Οι p-τιμές είναι συγκρίσεις κατά τους Μήνες 0–6, τους Μήνες 0–12, τους Μήνες 0–24. TRANSFORMS: ***p<0.001 έναντι IFNβ-1a IM. Wilcoxon rank sum test; FREEDOMS / FREEDOMS II: *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 έναντι placebo. Η ταξινόμηση ANCOVA προσφαρμόστηκε με βάση τη θεραπεία, την περιοχή και τον ομαλοποιημένο εγκεφαλικό όγκο κατά το baseline. 1. From New Engl J Med; Cohen JA et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis, 362: 402–415. Copyright © (2010) Massachusetts Medical Society. Reproduced with permission from Massachusetts Medical Society; 2. From New Engl J Med; Kappos L et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis, 362: 387–401. Copyright © (2010) Massachusetts Medical Society. Reproduced with permission from Massachusetts Medical Society; 3. Reproduced from Lancet Neurol 13(6) Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, Vollmer T, Agius MA, Kappos L, Stites T, Li B, Cappiello L, von Rosenstiel P, Lublin FD. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. pp ©2014 with permission from Elsevier

42 Μέσο LS (±SEM) ετησιοποιημένο ποσοστό εγκεφαλικής ατροφίας
Η μακροχρόνια θεραπεία με φινγκολιμόδη είχε ως αποτέλεσμα την επαναφορά της απώλειας εγκεφαλικού όγκου στα φυσιολογικά επίπεδα, έως και 6 έτη 0.0 Φινγκολιμόδη 0.5 mg Εικονικό φάρμακο-φινγκολιμόδη -0.1 -0.2 Μέσο LS (±SEM) ετησιοποιημένο ποσοστό εγκεφαλικής ατροφίας -0.3 ** *** * *** *** -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 Σημειώσεις Το ετησιοποιημένο ποσοστό εγκεφαλικής ατροφίας (ARBA) είναι μια μέτρηση της “μέσης ετήσιας ποσοστιαίας μεταβολής” στον εγκεφαλικό όγκο και υπολογίστηκε αλλάζοντας το PBVC σε ποσοστό ανά έτος: ARBA = [(PBVC / )( / ημέρες μετά την πρώτη δόση στη βασική φάση της μελέτης) -1] * 100] Το SIENA χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση του ARBA σε διαφορετικά χρονικά σημεία από το baseline της βασικής φάσης: Μήνες 6, 12, 24, 36, 48, 60 και 72 Το εύρος έκθεση ήταν έως τα 8 έτη (Φινγκολιμόδη 0.5 mg, n = 783, εικονικό φάρμακο-φινγκολιμόδη 0.5 mg, n = 773) 6 12 24 36 48 60 72 Χρόνος (μήνες) Fingolimod 0.5 mg, n 714 687 642 455 368 175 243 Placebo-fingolimod, n 709 655 599 409 314 128 202 Μελέτη επέκτασης LONGTERMS των μελετών Φάσης II, III και IIIb για τη φινγκολιμόδη στην υποτροπιάζουσα ΣΚΠ. *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 έναντι ομάδας εικονικού φαρμάκου-φινγκολιμόδης. LS, ελάχιστα τετράγωνα, SEM, τυπικό σφάλμα μέσου όρου Radue EW et al. Poster P439 παρουσιάστηκε στο ECTRIMS-ACTRIMS 2014, με ευγενική άδεια

43 Επίδραση των θεραπειών με αποτελέσματα Φάσης ΙΙΙ στη μείωση του εγκεφαλικού όγκου: ταχύτητα και σταθερότητα της επίδρασης* Μεταβολές στη μείωση εγκεφαλικού όγκου Θεραπεία Έτος 0–1 Έτη 1–2 Έτη 0–2 IFNβ-1a IM1 × Μη στατιστικά σημαντική  55% μείωση έναντι placebo IFNβ-1a SC2 – IFNβ-1b3,4 Οξική γλατιραμέρη5 † 40% μείωση έναντι placebo Ναταλιζουμάμπη6 Σημαντική αύξηση έναντι placebo  44% μείωση έναντι placebo Τεριφλουνομίδη7 Φουμαρικός διμεθυλεστέρας8,9 (DEFINE) ׇ (CONFIRM)  (DEFINE) 21% μείωση έναντι placebo Αλεμτουζουμάμπη10,11  24-42% μείωση έναντι IFNβ-1a Λακινιμόδη12,13 (ALLEGRO) 33% μείωση έναντι placebo (BRAVO) 27% μείωση έναντι placebo Δακλιζουμάμπη14  (Εβδομάδα 0-24) 9% μείωση έναντι IFNβ-1a, IM  (Εβδομάδα 24-96) 7% μείωση έναντι IFNβ-1a, IM Φινγκολιμόδη15-17 § (FREEDOMS I & II) (TRANSFORMS) 23-40% μείωση έναντι placebo (FREEDOMS I & II) (TRANSFORMS) 28-45% μείωση έναντι placebo  (FREEDOMS I & II) (TRANSFORMS) 33-35% μείωση έναντι placebo Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας παρουσίασε σημαντική επίδραση σε διάστημα 2 ετών στη μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ (DEFINE) αλλά όχι στην άλλη (CONFIRM) – Δεν έχουν αναφερθεί / δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα × Μη στατιστικά σημαντική επίδραση  Σημαντική επίδραση Απαιτείται προσοχή κατά τη σύγκριση μελετών λόγω διαφορών στα χαρακτηριστικά κατά το baseline και τους ορισμούς τών τελικών σημείων Αναφέρονται δεδομένα από ελεγχόμενες με placebo μελέτες. *Δεν έχουν όλες οι εγκεκριμένες θεραπείες σημαντική επίδραση στο BVL και η επίδραση μπορεί να καθυστερήσει μέχρι το δεύτερο έτος θεραπείας. †Σημαντική επίδραση στους 9–18 μήνες. ‡Σημαντική επίδραση στους 6-24 μήνες στην DEFINE (μόνο στο σκέλος δόση BID, όχι TID), αλλά όχι στη μελέτη CONFIRM. §Σημαντική επίδραση παρατηρείται επίσης στους 0-6 μήνες. BID, δις ημερησίως, TID, τρις φορές ημερησίως, SC, υποδόρια. 1. Rudick RA et al. Neurology 1999; 2. Jones CK et al. Neurology 2001; 3. Simon J. Mult Scler 2006; 4. Zivadinov R et al. Neurology 2008; 5. Sormani M et al. Neurol 2004; 6. Miller DH et al. Neurology 2007; 7. O’Connor P et al. New Engl J Med 2011; 8. Arnold DG et al. Poster Dx21 presented at CMSC 2012; 9. Miller D et al. Oral S presented at AAN 2012; 10. Cohen JA et al. Lancet 2012; 11. Coles AJ et al. Lancet 2012; 12. Comi G et al. New Engl J Med 2012; 13. Vollmer TL et al. J Neurol 2014; 14. Havrdova E et al. Poster P051 presented at ACTRIMS-ECTRIMS 2014;15. Kappos L et al. New Engl J Med 2010; 16. Cohen JA et al. New Engl J Med 2010; 17. Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014

44 LONGTERMS: οι περισσότεροι ασθενείς διατήρησαν χαμηλό EDSS σκορ για μέχρι 7 χρόνια
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 Mean EDSS score (SD) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 Months Pooled FREEDOMS TRANSFORMS Key points 982/2355 (42%) patients were recruited from FREEDOMS/FREEDOMS II; 732/1292 (57%) patients were recruited from TRANSFORMS Reference Cohen J et al. Poster P591 presented at ECTRIMS 2015 Patients with evaluable data at each time point, n Pooled FREEDOMS TRANSFORMS LONGTERMS was an open-label, single-arm, long-term extension study of FREEDOMS, FREEDOMS II and TRANSFORMS Cohen J et al. Poster P591 presented at ECTRIMS Reproduced with kind permission from J Cohen

45 Mean change from baseline in PASAT-3 (number of correct answers)
TRANSFORMS FREEDOMS FREEDOMS II Improvement Deterioration Mean change from baseline in PASAT-3 (number of correct answers) (n=435) (n=431) (n=418) (n=425) (n=418) (n=425) (n=355) (n=358) (n=355) (n=358) Month 12 Month 12 Month 12 Month 24 Month 12 Month 24 fingolimod vs IFNβ-1a p=0.017 at Month 12 fingolimod vs placebo p=0.264 at Month 12 p=0.252 at Month 24 fingolimod vs placebo p=0.003 at Month 12 p=0.007 at Month 24 Key points The MSFC was administered every 6 months in all three Phase III studies of fingolimod in RRMS One component of the MSFC is the PASAT test (3 second version; PASAT-3), which is used to measure cognition Fingolimod improved PASAT-3 scores significantly more than IFNβ-1a (at Month 12, TRANSFORMS) and placebo (at Month 12 and 24, FREEDOMS II) No significant improvement in PASAT-3 scores was observed for fingolimod vs placebo in the FREEDOMS study at either Month 12 or 24 For more information on the PASAT test, See Section 2 of this STEP module Fingolimod 0.5 mg Placebo IFNβ-1a Η θεραπεία με Φινγκολιμόδη βελτίωσε στατιστικά σημαντικά τα αποτελέσματα στη PASAT-3 σε σχέση με την IFNβ-1a (TRANSFORMS) και το placebo (FREEDOMS II) αλλά όχι στη FREEDOMS p values were calculated using rank ANCOVA with covariates of treatment country, the corresponding baseline value and age Cohen J et al. Poster P620 presented at ECTRIMS 2013 (manuscript in preparation). Permission pending

46 Η επίδραση της ναταλιζουμάμπης στις γνωσιακές λειτουργίες Εξέλιξη γνωσιακής έκπτωσης (PASAT-3)
Patients with confirmed progression of cognitive deficit at 2 years (AFFIRM study) p=0.013 Proportion of patients with confirmed progression of cognitive deficit (%) Key points Worsening of PASAT-3 scores, confirmed for 12 weeks, was a tertiary endpoint in the AFFIRM Phase III study of natalizumab in RRMS The effect of treatment on cognition was measured using time to confirmed progression of cognitive deficit (0.5 SD change in PASAT-3 sustained for 12 weeks), which showed: a lower proportion of patients with confirmed progression of cognitive deficit at 2 years for natalizumab (7%) vs placebo (12%) a reduction in the risk of progression of cognitive deficit with natalizumab vs placebo (HR 0.57 [95% CI ]; p=0.013; estimated from a Cox proportional hazards model adjusted for baseline PASAT) For more information on the PASAT test, see Section 2 of this STEP module Placebo (n = 315) Natalizumab (n = 627) Λιγότεροι ασθενείς είχαν εξέλιξη της γνωσιακής έκπτωσης στα 2 χρόνια με ναταλιζουμάμπη σε σχέση με placebo Weinstock-Guttman B et al. J Neurol 2012 48

47 Η επίδραση του DMF στις γνωσιακές λειτουργίες Εξέλιξη γνωσιακής έκπτωσης (PASAT-3)
Patients with confirmed progression of cognitive deficit at 2 years (DEFINE study) p=non-significant Proportion of patients with confirmed progression of cognitive deficit (%) Key points MSFC was assessed as a tertiary measure in the DEFINE study (randomised, double-blind, placebo-controlled, pivotal trial of DMF) One component of the MSFC is the PASAT test (3-second version; PASAT-3), which is used to measure cognition Like the AFFIRM study, in the Phase III DEFINE study the effect of treatment on cognition was measured using time to confirmed progression of cognitive deficit The proportion of patients with confirmed progression of cognitive deficit (PASAT-3) at 2 years was similar for DMF (9.8%) vs placebo (9.9%; p=0.8739) Notes The MSFC is a neuropsychological battery encompassing three key clinical dimensions of impairment/disability: arm/hand dexterity – assessed using the 9-Hole Peg Test (9HPT) leg function – assessed using the timed 25-Foot Walk (T25FW) cognition – assessed using PASAT-3 Changes in the overall MSFC composite z-score at 2 years were not significantly different for natalizumab vs placebo For more information on the PASAT test, see Section 2 of this STEP module Placebo (n = 408) DMF 240 mg, BID (n = 410) Το ποσοστό των ασθενών με εξέλιξη της γνωσιακής έκπτωσης στα 2 χρόνια ήταν παρόμοιο με DMF ή placebo Tecfidera EMA assessment report, Nov 2013 (EMA/118686/2014) BID, twice daily; DMF, dimethyl fumarate 49

48 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ΣΚΠ είναι μια κακή νόσος που συχνά δεν δείχνει το κακό της πρόσωπο από την αρχή και οι κινητικές διαταραχές δεν είναι πάντα οι χειρότερες επιπτώσεις της. Η ενεργότητα, η ατροφία στο ΚΝΣ, η εξέλιξη της φυσικής αναπηρίας και οι γνωσιακές διαταραχές είναι αλληλένδετα και πρέπει ως ΣΥΝΟΛΟ να λαμβάνονται υπ’ όψιν όταν κρίνουμε την ανταπόκριση στην όποια αγωγή. Η σημασία της εξέλιξης της ατροφίας του ΚΝΣ καθιστά επιτακτική και άμεση την ανάγκη χρήσης αξιόπιστων απεικονιστικών βιοδεικτών στην καθημερινή πράξη. Η φινγκολιμόδη έχει αποδείξει την υψηλή αποτελεσματικότητά της σε βάθος χρόνου στην αναχαίτιση της συνολικής εξέλιξης της νόσου (υποτροπών, εστιών, ατροφίας και αναπηρίας).

49 Η κλινική περίπτωση της Μ.Χ.
Πότε κατά τη γνώμη σας έπρεπε να ξεκινήσει αγωγή η Μ.Χ. και ποια θεραπεία θα της ταίριαζε; Σας ευχαριστώ πολύ! 51