Patologie tumorală.

Παρουσίαση με θέμα: "Patologie tumorală."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Patologie tumorală

2 Neoplazia = proliferare tisulară anormală, a cărei dezvoltare o depășește pe cea a țesuturilor normale, este necoordonată de acestea și continuă, independentă, autoîntreținută, chiar și după ce încetează acțiunea agentului care a generat-o. Neoplasmele au parenchim (format din celulele tumorale) și stromă (vase și țesut conjunctiv) în cantitate variabilă. La originea tuturor neoplasmelor stă pierderea capacităţii celulei de a răspunde la stimulii reglatori ai creşterii celulare normale. Celulele neoplazice sunt celule transformate; ele continuă să se multiplice, fară a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează creşterea celulelor normale. Neoplasmele ”concurează” cu ţesuturile normale pentru asigurarea necesităţilor metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele pot determina caşexia bolnavilor. Neoplasmele au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lor continuă, dar totuşi sunt legate de organismul gazdă prin vase ce aduc substanţe nutritive, oxigen şi alte substanţe ce pot favoriza sau nu tumora → autonomia tumorii nu este completă; toate neoplasmele depind de gazdă prin nutriţie şi vascularizație sanguină.  

3 Termenul de „tumoră" a fost iniţial aplicat unei măriri de volum a regiunii datorită formării exudatului inflamator (tumor - umflătură). Ulterior, termenul a fost utilizat în sensul de neoplasm.  Oncologia este specialitatea medicală care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor / neoplasmelor (termen din limba greacă oncos - tumoră). Un alt termen latin vechi este acela de „cancer" prin care se înţelege totalitatea tumorilor maligne. Acest termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne sunt neregulate, infiltrative şi aderente la structurile din jur, asemănătoare unui crab (sau rac).

4 Terminologie Toate tumorile, benigne sau maligne, au două componente de bază: parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor transformate, proliferate şi stroma tumorii care este alcătuită din ţesut conjunctiv şi vase. Deşi parenchimul reprezintă celulele proliferate care dau numele tumorii, tipul de proliferare şi evoluţia, totuşi el este dependent de stroma pe care o stimulează. În unele tumori stroma este redusă, tumora având o consistenţă moale şi un aspect macroscopic cărnos (de unde termenii descriptivi de encefaloid, medular). Alteori celulele tumorale stimulează formarea unei strome colagene abundente, reacţie denumită „desmoplastică". Unele tumori (ex. o formă de cancer al glandei mamare) sunt dure datorită desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul descriptiv de „schir“ (carcinom sclerogen).

5 Nomenclatura tumorilor benigne
Tumorile benigne în general sunt denumite prin adăugarea sufixului „om" la denumirea celulei de origine, transformate. În cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale, aceasta este regula de denumire (ex. tumora benignă produsă prin proliferarea fibroblastelor este denumită fibrom, cea determinată de proliferarea condroblastelor poartă denumirea de condrom etc.). În cazul tumorilor cu origine epitelială situaţia este mai complexă. Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate după criterii variate, unele fiind denumite după celula de origine, altele după arhitectura microscopică (ex. papilom). OBS! Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic aspectele pot varia de la procese inflamatorii (polipi inflamatori), la procese neoplazice precum adenomul (adenoame tubulare) sau carcinomul (adenocarcinom colo-rectal).

6 Tumori epiteliale benigne
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul şi papilomul. Termenul „adenom" este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care derivă din glande exocrine, endocrine şi organe parenchimatoase, cu formarea unor aspecte variate (glandulare sau cordonale). În organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca formaţiuni nodulare, cu capsulă inclusă în ţesutul de origine (ex. adenom tiroidian, de corticosuprarenală, hepatocelular, renal etc.). Dacă celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreţie, se poate forma o cavitate delimitată de celulele proliferate, tumora fiind denumită chistadenom (ex. chistadenom ovarian). Când epiteliul proliferează realizând proiecţii în interiorul cavităţii, tumora este denumită chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic).  Când un neoplasm benign apare în organe cavitare producând proiecţii vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos (constituit din elemente glandulare). „Papilom" este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiecţii vizibile, papilare sau aspecte microscopice în care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivo- vasculare digitiforme (ex. papilom scuamos, papilom urotelial).

7 Tumorile maligne cu origine epitelială
sunt denumite carcinoame Carcinoamele sunt împărţite în două mari categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid/spinocelular/cu celule scuamoase) şi adenocarcinom. În prima categorie sunt încadrate carcinoamele care își au originea în epiteliul scuamos pluristratificat cheratinizat sau necheratinizat, în epiteliul metaplaziat scuamos (localizare: tegument, exocol, endocol, vagin, penis, laringe, esofag, mucoasa bronșică, vezica urinară) În adenocarcinom, celulele neoplazice își au originea în epiteliile unistratificate ale glandelor şi ale organelor parenchimatoase, având capacitatea de a forma structuri glandulare în tumorile diferenţiate (localizări: tub digestiv - de la esofag la rect, gl. salivare, pancreas, ficat, gl. mamară, ovar, endometru, endocol…) Uneori celulele tumorale nu sunt diferenţiate, tumorile fiind denumite carcinoame slab diferenţiate / anaplazice.

8 Parenchimul tumoral, atât în tumorile benigne cât şi în cele maligne, provine dintr-o singură celulă, fiind monoclonal. Prin tehnici de biologie moleculară s-a demonstrat că majoritatea neoplasmelor sunt monoclonale. În cursul proliferării, celula stem poate prezenta diferenţiere divergentă, ceea ce va duce la apariţia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora mixtă a glandelor salivare, caracterizată prin componenta epitelială dispersată într-o stromă fibro-mixoidă, uneori cu formarea de insule de cartilaj sau os. Aceste elemente celulare se consideră că derivă din celulele epiteliale şi / sau mioepiteliale din glandele salivare (de aici denumirea de adenom pleomorf). OBS! Şi fibroadenomul de glandă mamară este considerat o tumoră mixtă deoarece conţine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom) incluse într-un ţesut fibros lax (fibrom). Deşi studiile recente au demonstrat monoclonalitatea numai pentru componenta neoplazică fibroblastică, proliferarea elementelor epiteliale fiind indusă de aceasta, termenul de fibroadenom este menţinut.

9 Tumorile mixte, cu multiple aspecte, nu trebuie confundate cu un teratom (alcătuit din celule mature sau imature, sau din ţesuturi reprezentative derivate din unul sau mai multe straturi germinale, uneori chiar din resturi ale tuturor celor trei foiţe embrionare). Teratoamele își au originea în celulele pluripotente prezente în gonade (ovar, testicul) şi uneori sechestrate în resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste celule pluripotente au capacitatea de a se diferenţia în orice tip de celulă prezentă în corp, astfel că în structura tumorii pot să apară concomitent plaje de os, epitelii, muşchi, ţesut adipos, nervos etc. Când toate componentele sunt bine diferenţiate, tumora este denumită teratom matur şi are evoluţie benignă. Când componentele sunt imature, tumora este denumită teratom imatur (malign).

10 A. Tumori formate dintr-un singur tip celular
Benigne Maligne Tumori epiteliale Epiteliu scuamos pluristratificat Papilom Carcinom cu celule scuamoase (scuamos/epidermoid) Celulele stratului bazal al pielii și anexelor Carcinom bazocelular Epiteliul glandelor și conductelor Adenom, Chistadenom, Papilom Adenocarcinom, Carcinom papilar, Chistadenocarcinom Epiteliul căilor respiratorii Carcinom bronhogenic Melanocite Nev nevocelular Melanom Epiteliu tubular renal Adenom tubular Carcinom renal Celule hepatice Adenom hepatocelular Carcinom hepatocelular Uroteliu (epiteliu tranzițional) Carcinom urotelial Epiteliu placentar Mola hidatiformă Coriocarcinom Epiteliu testicular (celula germinală) Carcinom embrionar Seminom

11 A. Tumori formate dintr-un singur tip celular
Benign Malign 2. Tumori mezenchimale Țesut conjunctiv și derivate Fibroblaste Lipoblaste Condroblaste Osteoblaste Fibrom Lipom Condrom Osteom Fibrosarcom Liposarcom Condrosarcom Osteosarcom Endoteliu și țesuturi înrudite Vase sangvine Vase limfatice Sinoviala Mezoteliu Meninge Hemangiom Limfangiom Sinoviom Tumora fibroasă solitară pleurală Meningiom Angiosarcom Limfangiosarcom Mezoteliom malign Meningiom invaziv Celule sangvine și înrudite Celule hematopoietice Țesut limfoid Leucemii Limfom malign Celule musculare Netede Striate Leiomiom Rabdomiom Leiomiosarcom Rabdomiosarcom

12 Adenom pleomorf (tumora mixtă a glandelor salivare)
B. Tumori formate din mai multe tipuri celulare provenite din acelaşi strat germinal - tumori mixte Benigne maligne glande salivare Adenom pleomorf (tumora mixtă a glandelor salivare) Tumoră mixtă malignă a glandelor salivare glanda mamară Fibroadenom Cystosarcoma phyllodes malignă nefroblastem Nefroblastom (tumora Willms) C. Tumori formate din mai multe tipuri celulare derivate din mai multe straturi germinale – teratoame celule pluripotente din gonade sau din resturi embrionare Teratom chistic matur Teratom imatur, teratocarcinom

13 Caracterele generale ale tumorilor benigne și maligne
Criteriile generale prin care se deosebesc tumorile benigne de cele maligne sunt: gradul de diferenţiere şi anaplazia, rata de dezvoltare a tumorii, invazia locală metastazarea

14 Diferenţierea şi anaplazia
Termenii „diferenţiere" şi „anaplazie" se referă numai la celulele transformate, care constituie parenchimul tumoral. Stroma nu constituie un element de distincţie între neoplasmele benigne şi cele maligne. Cantitatea stromei poate să definească consistenţa unei tumori. Diferenţierea celulelor neoplazice se referă la gradul lor de asemănare atât morfologic, cât şi funcţional, cu corespondentele normale.

15 Diferenţierea şi anaplazia
Neoplasmele benigne sunt alcătuite din celule bine diferenţiate care se aseamănă foarte mult cu celulele normale. De exemplu: lipomul este alcătuit din adipocite mature a căror citoplasmă este încărcată cu lipide; condromul constă din celule cartilaginoase mature care sintetizează matrice cartilaginoasă (condrina); în ambele situaţii diferenţierea e atât morfologică, cât şi funcţională. În tumorile benigne, mitozele sunt rare şi au o configuraţie normală (respectă fusul de diviziune).

16 Diferenţierea şi anaplazia
Neoplasmele maligne se caracterizează printr-o varietate mare a diferenţierii celulelor neoplazice, de la bine diferenţiate, la complet nediferenţiate. Tumorile maligne ale căror celule nu prezintă nici un aspect de diferenţiere sunt denumite anaplazice. Anaplazia reprezintă lipsa totală de diferenţiere şi constituie unul din caracterele de bază al tumorilor maligne. Anaplazia semnifică „întoarcerea la celulele embrionare", adică dediferenţierea sau pierderea totală a diferenţierii structurale şi funcţionale a celulelor normale. Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din ţesuturi care au pierdut capacitatea de diferenţiere. Ele nu provin din dediferenţierea celulelor specializate.

17 Diferenţierea şi anaplazia
Celulele anaplazice prezintă un pleomorfism marcat (variaţie mare a dimensiunilor şi formelor celulare). Caracteristic, nucleii sunt mari şi tahicromatici. Raportul nucleu / citoplasmă este aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 în celulele normale). Pot să apară celule tumorale gigante (cu dimensiuni foarte mari, comparativ cu cele din jur), fie mononucleate, fie cu mai mulţi nuclei. Nucleii anaplazici prezintă variaţii de dimensiuni şi formă şi uneori au aspecte bizare (pleomorfism nuclear). Cromatina este dispusă în grămezi voluminoase, iar nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este numărul mare de mitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau quadripolar. Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la întâmplare unele faţă de celelalte. Celulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fară să respecte arhitectura ţesutului de origine (de exemplu structura glandulară). Anaplazia reprezintă modificarea extremă în creşterea celulară din spectrul proliferărilor celulare → tumorile maligne diferă mult în ceea ce priveşte diferenţierea: la o extremă sunt formele anaplazice, iar la cealaltă extremă sunt tumorile maligne bine diferenţiate, asemănătoare cu ţesutul de origine.

18 Caracterele funcţionale ale celulelor canceroase
Celulele maligne diferenţiate vor prezenta aspecte funcţionale similare corespondentelor normale. Exemple: adenoamele şi carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate au capacitatea de a sintetiza hormoni tiroidieni, cu producerea unor sindroame de hiperfuncţie tiroidiană. Şi proliferările din alte glande endocrine se pot însoţi de secreție de hormoni; carcinoamele scuamoase bine diferenţiate produc cheratină; carcinoamele hepatocelulare bine diferenţiate produc bilă. La cealaltă extremitate a spectrului funcţional se găsesc cancerele anaplazice în care aspectele morfologice nediferenţiate corespund unor funcţii celulare embrionare sau în care, prin depresarea unor gene, apar capacităţi funcţionale aberante. Astfel, unele cancere elaborează proteine fetale (antigene fetale) care nu sunt produse de ţesuturile adulte corespunzătoare. Există cancere cu origine non-endocrină, care pot sintetiza hormoni producând sindroame paraneoplazice endocrine ectopice. De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulină, glucagon etc.

19 Rata de creştere Tumorile benigne au o rată lentă de creştere, în timp ce majoritatea cancerelor au o rată mai rapidă de dezvoltare, cu invazie locală şi diseminare la distanţă (metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.  Există şi excepţii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenţate de nivelul sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid în timpul sarcinii şi încetează să se dezvolte sau chiar se atrofiază devenind fibroase, hialinizate şi calcificate după menopauză. Alţi factori, precum circulaţia sanguină a tumorilor benigne pot să afecteze ritmul lor de creştere. Adenoamele glandei hipofize localizate în şaua turcească pot să se micşoreze la un anumit moment deoarece dimensiunile mari determină compresie pe vasele sanguine. În concluzie, tumorile benigne în general cresc lent, dar există o variaţie a ratei de creştere de la un neoplasm la altul. Rata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor de diferenţiere, existând o mare variaţie. Unele tumori maligne cresc încet timp de mai mulţi ani, apoi pot intra într-o fază de proliferare rapidă, ceea ce semnifică apariţia unei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne cresc lent, iar în cazuri excepţionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin necroză tumorală (ex. coriocarcinoamele gestaţionale). În afară de aceste exemple foarte rare, gradul de agresivitate al cancerelor se măreşte progresiv în timp; cu cât tumora proliferează mai rapid, cu atât este favorizată apariţia ariilor de necroză ischemică datorate circulaţiei care devine deficitară.

20 Invazia locală Un neoplasm benign rămâne localizat la locul de origine, nu are capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distanţă, aşa cum se întâmplă în cancer (dar, există rare excepții). Ex: tumorile benigne ca fibroamele şi adenoamele se măresc încet prin expansiune şi comprimă ţesuturile din jur, ceea ce le permite formarea unei capsule care le separă de ţesutul de origine. Această capsulă este formată din stroma nativă a ţesutului din jur, pe măsură ce celulele parenchimatoase se atrofiază sub presiunea expansiunii tumorale şi din stroma tumorii. Totuşi, nu toate tumorile benigne sunt încapsulate. Astfel, leiomiomul este delimitat de ţesuturile din jur printr-o zonă comprimată a miometrului normal şi un plan de clivaj. Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul dermului sau din organele profunde, au un caracter infiltrativ. Aceste aspecte subliniază faptul că prezenţa capsulei este un caracter al tumorilor benigne, dar absenţa capsulei nu semnifică un aspect de malignitate.

21 Invazia locală Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucţie şi penetrare a ţesuturilor înconjurătoare. Tumorile maligne nu sunt încapsulate, deşi unele pot să prolifereze lent, comprimând ţesuturile din jur şi formând o pseudocapsulă. În aceste situaţii examinarea microscopică poate evidenţia celule canceroase care penetrează marginea leziunii şi infiltrează structurile adiacente. Modul infiltrativ de creştere impune excizia chirurgicală largă, cu o cantitate mare din ţesutul normal în jur, chirurgul trebuind să cunoască potenţialul invaziv în variate forme de cancer. Vulnerabilitatea țesuturilor la invazie este diferită. Astfel, în țesutul conjunctiv fibrele elastice sunt mult mai rezistente decât fibrele de colagen. Această diferenţă poate fi în relaţie cu raportul înalt dintre metaloproteinaze (colagenaze) şi elastază din tumorile maligne invazive. Totuşi colagenul dens, compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule articulare, rezistă la invazie mult timp. Arterele sunt mai rezistente decât venele şi limfaticele. În concluzie, metastazarea şi invazia locală cu aspect penetrant şi distructiv sunt caracterele cele mai importante care diferenţiază tumorile maligne de cele benigne.

22 Metastazarea Termenul „metastază" semnifică dezvoltarea de tumori secundare, la distanţă şi în discontinuitate faţă de tumora primară. Această capacitate este proprie tumorilor maligne. Invazivitatea permite celulelor maligne să penetreze în cavităţile celomice ale organismului (pleură, peritoneu, pericard), în vasele sanguine şi în cele limfatice. Cu puţine excepţii, toate cancerele dau metastaze. Excepţii majore sunt tumorile sistemului nervos central şi carcinomul bazocelular al pielii care au caracter invaziv local și foarte rar dau metastaze. La cealaltă extremă sunt sarcoamele osteogene care în momentul diagnosticului au deja metastaze pulmonare. Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticaţi prezintă metastaze în momentul diagnosticului, la care se adaugă 20% pacienți ce au metastaze oculte. În general, cu cât tumora primară are dimensiuni mai mari şi este mai anaplazică, cu atât este mai probabilă prezenţa metastazelor. Există şi excepţii. De exemplu, cancere tiroidiene foarte mici /(oculte), pulmonare, se pot manifesta iniţial prin metastaze, în timp ce alte cancere sunt voluminoase, dar nu au metastaze. Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale: prin cavităţi seroase sau de-a lungul unor suprafeţe, pe cale limfatică şi pe cale hematogenă.

23 Diseminarea prin cavităţile seroase
Carcinomul de colon poate invada şi penetra peretele intestinal şi se reimplantează la distanţă, în cavitatea peritoneală. Similar, cancerele bronho - pulmonare pot disemina în cavitatea pleurală, iar cancerele ovariene la nivelul seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau de cele intestinale umple cavitatea peritoneală sub forma unei mase gelatinoase numită „pseudomixoma peritonei". Neoplasmele SNC (meduloblastomul, ependimomul) pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi vehiculate prin LCR determinând implante pe suprafeţele meningeale ale encefalului sau măduvei rahidiene.

24 Diseminarea limfatică
Este caracteristică pentru carcinoame, sarcoamele preferând calea hematogenă. Însă, deoarece există numeroase conexiuni între sistemul limfatic şi cel sanguin, în final toate formele de cancer diseminează pe ambele căi. Modul de afectare al ganglionului limfatic depinde de localizarea neoplasmului primar şi de căile limfatice de drenaj. Astfel, carcinomul de glandă mamară localizat în cadranul supero-extern, va afecta iniţial ganglionii axilari, în timp ce carcinomul localizat în cadranele interne, va afecta ganglionii toracici de-a lungul arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectaţi ganglionii subclaviculari şi supraclaviculari. Carcinoamele bronhogene din căile aeriene principale metastazează iniţial în ganglionii limfatici bronşici regionali, apoi în cei perihilari, traheobronşici şi mediastinali. În unele cazuri, celulele maligne pot doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecând la ganglionii din staţia următoare (metastaze prin „omisiune" sau „pe sărite"). În final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge în compartimentul vascular pe calea ductului toracic. 

25 Diseminarea limfatică
De regulă, limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm primar malign este suspectată de metastază, dar nu întotdeauna este așa. Produsele necrotice ale tumorii şi antigenele tumorale pot iniţia modificări reactive în ganglionii limfatici, precum hiperplazia foliculilor limfoizi şi acumularea histiocitelor în sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoză sinusală) O limfadenopatie raportată la o tumoră malignă primară se poate prezenta sub unul din următoarele aspecte:  diseminarea şi proliferarea metastatică a celulelor neoplazice; hiperplazia foliculară; hiperplazia ariei paracorticale T; histiocitoză sinusală

26 Diseminarea hematogenă
Diseminarea hematogenă este cea mai gravă consecinţă a unui cancer. Celulele canceroase invadează frecvent capilarele şi venulele, în timp ce arteriolele şi arterele, având perete mai gros, sunt mai rezistente la penetrarea celulelor maligne. Odată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului venos care drenează ţesutul în care este localizată tumora. Vena portă drenează sângele venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splină) în ficat. Venele cave drenează sângele în plămân. Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza în ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav, tumorile localizate în aria de drenaj vor metastaza în plămân.

27 Prin poziţia sa în circulaţia sanguină, plămânul poate trimite în circulaţia arterială celulele canceroase, determinând metastaze în orice organ sau ţesut care acceptă proliferarea lor (ficat, os, creier, piele etc.). Cancerele care apar în vecinătatea coloanei vertebrale pot să embolizeze prin plexul paravertebral, producând frecvent metastaze vertebrale (carcinoamele de tiroidă şi de prostată). Unele carcinoame au tendinţa de a invada venele. Carcinomul renal cu celule clare (tumora Grawitz) invadează vena renală, unde poate creşte ca o masă tumorală ce se poate extinde până în vena cavă inferioară şi chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele suprahepatice se pot extinde până în vena cavă inferioară. Trebuie remarcat că proliferările intravenoase nu sunt însoţite de diseminare hematogenă.

28 Diseminarea hematogenă
M: metastazele viscerale au aspect nodular, sunt multiple, de culoare albicioasă, cu aspect slăninos, fară nici o reacţie din partea ţesutului în care se dezvoltă. Plămânul, ficatul şi osul sunt cele mai frecvente localizări ale metastazelor produse pe cale hematogenă, urmând creierul, tegumentele şi glanda suprarenală. Apar rar metastaze în rinichi, organele cavitare şi în ţesuturile moi.  μ, metastaza poate fi similară tumorii primare, poate avea un grad de diferenţiere mai redus sau, în cazul glandei tiroide, poate fi identică cu parenchimul normal.

29 CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
diferenţiere, anaplazie bine diferenţiate; structura poate fi similară ţesutului de origine variate grade de diferenţiere; structură histologică atipică; uneori lipsă totală de diferenţiere (anaplazie) rata de proliferare Lentă, progresivă rapidă încapsularea Circumscrise, frecvent încapsulate Neregulate, difuze, fară capsulă sau cu pseudocapsulă relaţia cu ţesuturile din jur Compresie pe ţesuturile din jur Invazie şi distrugerea ţesutului din jur diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul seroaselor, prin vasele limfatice şi sanguine cu formare de metastaze ganglionare şi viscerale efecte Prin compresie pe structuri vecine; îndepărtarea tumorii este urmată de revenire la normal Distrug ţesuturile; îndepărtarea tumorii nu este urmată de revenirea la funcţia normală

30 Staging-ul și grading-ul tumoral
Gradul de diferenţiere tumorală (grading) Diferenţierea se referă la proprietatea prin care celulele neoplazice se aseamănă cu celula normală, atât morfologic cât şi funcţional, absenţa diferenţierii fiind numită anaplazie Rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât tumorile benigne. Grading-ul tumoral (G) este o măsură semicantitativă a diferenţierii histologice comparativ cu a ţesuturilor normale din care provine tumora. Tumorile bine diferenţiate (grad 1) se aseamănă foarte mult cu ţesutul de origine spre deosebire de tumorile slab diferenţiate (grad 3 sau 4) care nu se aseamănă cu țesutul de origine.

31 Grading-ul tumoral este un indicator al agresivităţii neoplaziei.
Absenţa diferenţierii, sau anaplazia este marcată de un număr de modificări morfologice: -pleomorfism; atât celulele cât şi nucleii afişează pleomorfism, adică –variaţie în mărime şi configuraţie. Pleomorfismul nuclear reprezintă gradul de variaţie al dimensiunii acestora, formei şi a pattern-ului de colorare. Cu cât nucleii sunt mai pleomorfi, cu atât tumora este mai agresivă. Morfologie nucleară anormală; caracteristic, nucleii conţin o abundenţă de ADN şi sunt intens-coloraţi (hipercromi), Nucleii sunt disproporţionat de mari pentru celulă iar raportul nucleu/citoplasmă se apropie de 1:1 faţă de normalul care este de 1:4 sau 1:6. Mitozele: alături de numărul de nuclei pleomorfici, numărul aspectelor mitotice (celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii cu privire la potenţialul agresiv al tumorilor; OBS! prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă sau că ţesutul este neoplazic. Ţesuturile cu turn-over rapid (măduva hematogenă, ţesut germinal) prezintă celule non-neoplazice care conţin numeroase mitoze. Uneori tumorile sunt înconjurate de un infiltrat inflamator ce este expresia reacţiei naturale de apărare a organismului. Pierderea polarităţii; orientarea celulelor anaplazice este perturbată

32 Grading-ul tumoral Atunci când se observă diferite grade de diferenţiere, pe preparatele histopatologice examinate, de la nivelul aceleiași tumori, cel mai probabil, cancerul va avea o creştere care va urma cel mai mare grad (cel mai puţin diferenţiat).

33 Staging-ul tumoral Stadializarea este mult mai obiectivă şi are ca scop stabilirea extensiei locale a bolii şi la distanţă. Stadializarea este independentă de grading Urmăreşte precizarea localizării şi a dimensiunilor tumorii (importantă în stadializarea tumorilor), relaţia cu ţesuturile şi organele învecinate, afectarea ganglionară loco-regională. Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie şi trebuie precizată în cadrul fiecărei investigaţii. Se precizează alături de tipul histologic şi alţi factori morfopatologici cu valoare prognostică precum: starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali (N), invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzimea țesutului (melanom, tub digestiv, vezică urinară)

34 Clasificarea TNM Se bazează pe: descrierea tumorii primare (T0-T4),
pTx, când tumora primară nu poate fi evaluată; pT0 , fără evidenţa tumorii primare; pTis carcinomul in situ, pT1-pT4 în funcţie de mărime şi / sau extensia tumorii primare, diseminarea celulelor maligne la ganglionii regionali (N0-3) Nx, când ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi histologic; N0 fără invazia ganglionilor limfatici; N1-N4, afectarea ganglionilor regionali (1-4 în funcție de nr. ggl afectați) şi diseminarea la distanţă (M) M, prezenţa metastazelor la distanţă, în alte organe M0, metastaze la distanță absente Mx, metastaze imposibil de apreciat Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptată odată cu introducerea procedurilor de identificare și examinare a ganglionului santinelă cât şi determinarea celulelor tumorale maligne izolate în ganglion. Odată cu introducerea clasificării TNM, cu mai mult de 50 de ani în urmă, sistemul TNM a devenit cel mai important factor prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM a fost revizuit periodic pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta deficienţele identificate în practica clinică.

35 Carcinogeneza = procesul de apariție al unui cancer pornind de la o celulă transformată prin mai multe mutații Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al carcinogenezei.  Leziunile genetice (mutaţiile) pot fi dobândite prin acţiunea agenţilor de mediu (substanţe chimice, iradiere, virusuri) sau pot fi transmise ereditar prin linia germinală. Mutație = fenomenul biologic de apariție al modificărilor permanente în materialul genetic, prin care apar caractere noi, căi metabolice sau structuri noi Ipoteza genetică a cancerului consideră că o masă tumorală poate apare dintr-o expansiune clonală a unei singure celule progenitoare cu mutaţii ale genelor care reglează proliferarea celulară. Alterările genetice sunt similare în toate celulele neoplazice ceea ce înseamnă că tumorile sunt monoclonale.

36 Etapele carcinogenezei

37 Etapele carcinogenezei
Inițierea – proces relativ rapid, ireversibil; afectarea AND-ului celular este “tăcută”, dar permanentă; o astfel de celulă poate evolua spre o clonă malignă, dar celula “inițiată” nu este o celulă tumorală Promovarea – multiplicarea (celulele inițiate încep să se dividă); prin dereglarea creșterii și diferențierii celula suferă o serie de modificări ce-i conferă autonomie (transformarea) Progresia – celulele devin nemuritoare, autonome, (în evoluție pot invada local, își dezvoltă propria rețea vasculară, pot metastaza)

38 Carcinogeneza Este inițiată de agenții carcinogeni ce pot fi endogeni (25%) și exogeni (75% din cazuri) Agenții carcinogeni exogeni: Chimici Fizici Biologici (virusuri, bacterii, paraziți etc)

39 Agenți carcinogeni chimici
Carcinogeneza chimică a fost sugerată de clinicieni în urmă cu 255 ani: 1761 John Hill a observat o frecvență ↑ a polipilor nazali la cei care prizau tutun Percival Pott - risc ↑ de a dezvolta cancer scrotal la coșari (curățarea hornului expune la înghițirea accidentală a cărbunelui, a fumului de lemn ars și alte reziduuri) Medicul german Rehn în 1895 a raportat ↑ nr. cancerelor vezicale la muncitorii din industria coloranților. în rândul bărbaților angajaţi în producția auraminei (colorant de culoare galbenă pe bază de cetonă, de clorură de amoniu și de zinc, folosit pentru vopsirea materialelor textile) – au fost găsite numeroase tumori la nivelul vezicii urinare; riscuri ↑ de cancer pulmonar şi de cancer la vezica urinară au fost raportate la muncitorii care lucrează la instalațiile de reducere a aluminiului; fumul de la produsele chimice pe care muncitorii îl pot inhala și expunerea la smoala de gudron de cărbune pe perioade lungi pot cauza cancer; Expunere profesională la vaporii puternici de acizi anorganici care conțin acid sulfuric - risc de cancer pulmonar

40 Agenți carcinogeni fizici
Radiațiile ionizante activează și transformă anumite protooncogene în oncogene (produc mutații punctiforme, translocații cromozomiale sau deleția unor gene supresoare tumorale) Radiațiile ionizante sunt de tip α, β, X și ɣ Radiații α (Americium 241, Plumb 210, Radon 222, Thoriu 232, Uraniu 235, Uraniu 238): putere de penetrare slabă, parcurg câțiva cm în aer; sunt oprite de stratul cornos al epidermului sau de o foaie de hârtie, nu prezintă un risc semnificativ, decât dacă pătrund în organism prin inhalare, ingestie sau prin soluțiile de continuitate.

41 Agenți carcinogeni fizici
Radiații β (Cesiu 137, Iridiu 192, Fosfor 32, Sulf 35, Tritiu / Hidrogen 3): putere de penetrare limitată, parcurg câțiva metri în aer; în organism parcurg distanţe mici (≈ 1 cm atunci când sursa este situată în exterior); sunt oprite de o folie de aluminiu sau de plexiglas; sunt deosebit de periculoase pentru țesuturile superficiale (cum ar fi pielea, alveolele pulmonare sau vilozitățile intestinale); pentru organele interne prezintă risc numai în cazul încorporării sau depozitării în organism. Radiatii ɣ ( Cesiu 137, Iridiu 192, Aur 198, Techneţiu 99): putere de penetrare mare, parcurg câteva sute de metri în aer; traversează hainele și corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oţel sau plumb; pericol și pentru organele interne. Radiatii X: parcurg câteva sute de metri în aer; traversează hainele și corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oțel sau plumb; sunt periculoase pentru organele interne.

42 Agenți carcinogeni fizici
Radiațiile UV produc leziuni la nivelul ADN-ului Efectele cancerigene ale radiațiilor UV depind de mai mulți factori: lungimea de undă, doza administrată, durata și intensitatea expunerii și factori ce țin de individ Incidența cancerelor cutanate majore (carcinoame bazocelulare, cu celule scuamoase sau melanoame) ↑ pe suprafețele expuse la soare; Riscul unui cancer cutanat este mai mare pentru persoanele cu pielea puțin pigmentată (nordici, blonzi).

43 Mecanismele de acțiune ale radiațiilor ionizante asupra materiei
Afectarea directă a ADN conduce la susceptibilitatea de ruptură chimică sau distrugere. Acțiune indirectă prin afectarea moleculelor din preajma ADN și producerea de radicali liberi (radicalii liberi sunt atomi neutri din punct de vedere electric, cu un număr impar de electroni, cu reactivitate foarte mare) În cazul unei expuneri a întregului organism, prognosticul vital este în funcție de gradul de afectare al țesuturilor cu radiosensibilitate mare (măduva osoasă, tubul digestiv).

44 Agenți carcinogeni biologici
Implicați în etiologia neoplaziilor sunt: virusuri, bacterii, paraziți; Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu un spectru larg de afecțiuni benigne și maligne: mononucleoza infecțioasă, limfomul Burkitt, sindromul limfoproliferativ posttransplant și carcinomul nazo-faringian. Celula țintă pentru infecția EBV este limfocitul B. Virusurile hepatitei B (HBV) și C (HCV) constituie factori de risc în apariția carcinomului hepatocelular Herpes virus 8 → sarcomul Kaposi Retrovirusul HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus)- virus ARN, care utilizează o enzimă (reverstranscriptaza) pt a produce AND din ARN. Afectează limfocitele T; poate provoaca leucemie cu celule T (limfocite CD4); HPV (genotipurile cu risc ↑) este implicat în carcinoamele de col uterin, vulvă, vagin, penis, anus Helicobacter pylori → factor de risc în apariția cancerului gastric, dar și a limfomului gastric

45 Agenți carcinogeni biologici

46 Agenți carcinogeni biologici
Clonorchis sinensis, parazit care trăiește în ficatul uman și este identificat în principal în ductul biliar comun și în vezicula biliară. Zone endemice: Japonia, China, Taiwan. Încă se transmite activ în Koreea, China, Vietnam și Rusia. Studii recente au demonstrat că poate determina carcinoame hepatice și de ducte biliare fiind considerat din anul 2009 agent biologic carcinogen.

47 Agenți carcinogeni biologici
Opisthorchis viverrini, parazit ce atacă ductul biliar. Infecția este dobândită când are loc ingestia peștelui crud sau insuficient preparat. Infecția cu Opisthorchis viverrini predispune la apariția colangiocarcinomului

48 Agenți carcinogeni biologici
Schistosoma haematobium Schistosomiaza urinară determină dureri, infecții secundare, afectare renală (hidronefroză) și chiar cancer Studiile efectuate arată relația dintre infecția cu S. haematobium și dezvoltarea carcinomului scuamos de vezică urinară.

49 Cauzele genetice ale neoplaziilor
Majoritatea neoplasmelor au etiologie multifactorială în sensul implicării în patogeneza lor atât a factorilor moșteniți cât și a celor dobândiți. Factorii de mediu determină și o anumită predispoziție în apariția neoplaziei. Cele trei clase de gene ce reglează creşterea celulară sunt: protooncogenele, care favorizează proliferarea celulară; genele supresoare tumorale (antioncogenele); genele reglatoare ale morţii programate (apoptoza). Toate aceste gene sunt principalele ţinte ale mutaţiilor care, dacă nu sunt reparate, pot transforma celula normală în celulă tumorală. ≈ 5% din pacienți au o predispoziție ↑ de a dezvolta neoplasme, ce este moștenită; în cazul lor tumorile nu diferă dpdv histopatologic, dar ele pot să apară la o vârstă mai tânără, pot fi bilaterale și / sau multifocale Obs! Chiar dacă există predispoziție moștenită pt a dezvolta o anumită neoplazie, alte evenimente sunt necesare pentru ca celulele să devină neoplazice

50 Cauzele genetice ale neoplaziilor
Boli cu transmitere autozomal dominantă Neurofibromatoza Neoplazia endocrină multiplă Polipoza familială colonică Sindromul Li-Fraumeni Anomalii ale ADN / în repararea cromozomială – transmitere autozomal recesivă Xeroderma pigmentosum Sindromul Fanconi Ataxia telangiectatică Sindroame de imunodeficiență: pacienții afectați au anomalii congenitale ale funcției imunologice: agammaglobulinemia X-lincată Sindromul Wiscott-Aldrich Anumite predispoziții monogenice la neoplazie includ asocieri de tipul: Keratoză palmo-plantară – cancer esofagian Deficit de α 1- antitripsină – carcinom hepatocelular

51 Anomaliile cromozomiale și neoplazia
anomalii cromozomiale dobândite se produc în majoritatea tumorilor maligne (modificările cariotipului se dezvoltă pe parcursul evoluției neoplasmului) Modificări caracteristice anumitor tumori: t(8:14)→ majoritatea limfoamelor Burkitt t(9:22) → leucemia mieloidă cronică (LMC); cromozomul Philadelphia întâlnit în ≈ 90% din LMC Anumite anomalii cromozomiale sunt asociate cu diferențe în evoluția și prognosticul tumorilor maligne: în leucemia mieloidă acută prezența t(8:21) este un indicator de prognostic bun în timp ce t(9:22) indică un prognostic rezervat Frecvent neoplasmele prezintă multiple anomalii cromozomiale Anumite anomalii cromozomiale constituționale sunt asociate cu o ↑ a frecvenței unor malignități: Leucemia diagnosticată la 1% din pacienții cu sindrom Down Retinoblastomul se dezvoltă la copiii cu deleția cromozomului 13q14 Tumora Wilms – la copii cu deleția cromozomului 11p13

52 Malignitatea ca genotip
Două clase de gene sunt implicate în neoplazie: oncogenele și genele supresoare tumorale: PDGFB = Platelet-Derived Growth Factor subunit B EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor RET= "rearranged during transfection“ abl = Abelson murine leukemia viral oncogene homolog MYC = V-Myc Avian Myelocytomatosis Viral Oncogene Homolog MDM2 = Mouse double minute 2 homolog ras → KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) ; NRAS (Neuroblastoma RAS Viral (V-Ras) Oncogene Homolog); HRAS (transforming protein p21 enzimă care codifică gena HRAS) Oncogenele: gene normale care atunci când sunt alterate, exprimate inadecvat sau sunt supraexprimate, conduc la neoplazie → oncogenele sunt capabile de a cauza transformarea celulelor normale în celule canceroase, stimulând proliferarea și creșterea celulară. După nivelul celular unde acționează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în oncogene care codifică factori de creștere (PDGFB), receptori ai factorilor de creștere (EGFR, RET), componente ale căilor de semnalizare intracelulară (familia ras, gena abl), ca proteine nucleare, în special factori de transcripție (myc), proteine implicate în controlul ciclului celular (MDM2)

53 Proto-oncogenele Gene normale ai căror produși sunt implicati în diviziunea și proliferarea celulelor și care pot fi activate prin mutații sau alte mecanisme, devenind oncogene. Potențialul oncogenic al proto-oncogenelor poate fi activat prin: Mutații punctiforme – apar la nivelul unei singure perechi de nucleotide Alterări structurale ale produșilor oncogeni: t(9:22) – translocația transferă proto-oncogena c-abl de pe cromozomul 9 în regiunea bcr a cromozomului 22 (cromozomul Philadelphia – cromozom 22 scurtat; apare în ≈ 90% din leucemiile mieloide cronice) Amplificarea genică: ↑ nr. de copii ale proto-oncogenelor normale din celulă; structuri cromozomiale unice și regiuni omogene se pot forma în celulele neoplazice care conțin multe copii ale unei oncogene Rearanjări cromozomiale: Plasarea unei oncogene sub controlul unui promoter activ (inserția unui promoter retroviral în sau în vecinatatea unei secvențe proto-oncogenice) Plasarea proto-oncogenei sub controlul unei secvențe imbunătățite: mecanism asociat cu o translocație cromozomială caracteristică anumitor malignități – limfomul Burkitt în care c-myc în cromozomul 8 este translocat în proximitatea locusului unei Ig, cel mai frecvent IgH pe cromozomul 14 care codifică lanțurile grele de Ig

54 Tratament în ultimii ani s-au realizat medicamente eficace, care „țintesc specific“ anumite oncoproteine în exces, de exemplu: BCR-ABL (Imatinib, în leucemia mieloidă cronică și tumorile gastro-intestinale stromale), HER2 (Trastuzumab, în cancerul glandei mamare și în cel gastric), VEGF (Bevacizumab, în cancerul colorectal, bronho-pulmonar, ovarian), B-RAF (Vemurafenib, în melanoame).

55 Genele supresoare tumorale
Denumite antioncogene (exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc.) Gene normale care au rol în reglarea proliferării celulare; mutațiile lor pot favoriza apariția tumorilor. Acționează ca gene autozomal dominante ce împiedică diviziunea anormală a celulelor În cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaţii recesive, succesive, ale ambelor alele, care produc „pierderea funcţiei“ diverselor proteine pe care le codifică, determinând accelerarea proliferării celulare și reducerea apoptozei. Unele persoane se nasc cu o mutaţie constituţională în GST, iar pierderea heterozigozității se poate produce printr-o mutaţie dobândită la vârste tinere, generând „cancere ereditare sau familiale“.

56 Genele supresoare tumorale
Ex: genele Rb previn dezvoltarea retinoblastomului (incidența 1/ copii). Majoritatea retinoblastoamelor apar sporadic, dar ≈ 10% afectează copii care au un părinte diagnosticat cu retinoblastom (retinoblastomul ereditar – AD). Retinoblastomul se dezvoltă când ambele alele ale genei Rb supresoare tumorale sunt pierdute sau inactivate în retinoblast. Riscul de cancer de sân la femeile cu mutații ale genelor BRCA 1 și/sau BRCA 2 este de până la 80%. Acestea au un risc mai mare de a dezvolta cancerul la vârstă mai tânără și de a avea cancer bilateral. De asemenea, aceste persoane au un risc crescut de a dezvolta și alte cancere: de ovar, colon, pancreas, tiroidă sau melanom.

57 Bărbații cu mutații ale genei BRCA 2 au un risc crescut pentru cancer de sân. Riscul de a dezvolta această boală până la vârsta de 80 de ani este de 8%. Bărbații cu mutații ale genei BRCA 1 au un risc ușor crescut de a dezvolta cancer de prostată. Cei cu mutații ale genei BRCA 2 au un risc de 7 ori mai mare pentru cancerul de prostată, comparativ cu cei care nu au mutații ale acestor gene. Riscul pentru cancer de piele sau de tract digestiv este mai mare la bărbații cu anomalii ale genelor BRCA 1 și /sau BRCA 2. Teste genetice pentru depistarea mutațiilor de BRCA 1 și BRCA 2 → dacă testul este + → screening începând cu varsta de 25 de ani: ex. de 2 ori/an, + mamografie și RMN de sân efectuate anual. Sunt de luat în considerare mastectomia bilaterală profilactică, precum și salpingo-ovarectomia profilactică aplicată femeilor aflate în premenopauză.

58 Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante deoarece ele pot să transforme celula normală, chiar şi în prezenţa corespondentelor lor normale. Dimpotrivă, ambele alele normale ale genelor supresoare tumorale trebuie să fie mutante pentru a produce transformarea, motiv pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive. Genele care reglează apoptoza pot fi dominante ca protooncogenele sau pot să se comporte ca genele supresoare tumorale. În plus faţă de cele trei clase de gene, există o a patra, care reglează repararea ADN-ului lezat, fiind şi ele implicate în carcinogeneză. Genele reparatoare ale ADN afectează proliferarea sau supravieţuirea celulară indirect, prin influenţarea capacităţii organismului de a repara mutaţiile altor gene ca protooncogenele, genele supresoare tumorale şi genele care reglează apoptoza. Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate să determine mutaţii în genom, favorizând transformarea neoplazică.

59 Carcinogeneza este un proces progresiv format din etape multiple la nivel genetic, cu corespondent fenotipic manifestat prin modificările microscopice ale celulelor transformate. Un neoplasm malign are mai multe atribute fenotipice precum proliferarea excesivă, invazia locală, capacitatea de a metastaza. Aceste caracteristici sunt dobândite secvenţial, fenomen denumit progresie tumorală. La nivel molecular, progresia apare prin acumularea mutaţiilor genetice care sunt favorizate de defecte în repararea ADN

60 Studiul modificărilor genetice din celulele tumorale a arătat o bază moleculară fermă pentru conceptul de carcinogeneză, care se desfăşoară în mai multe etape (multisecvenţial): experimente de transfecţie a ADN arată că pentru transformarea totală a celulelor in vitro sunt necesare cel puţin două gene (ex. genele myc şi ras pot transforma fibroblastele, dar fiecare separat nu are efect); orice cancer uman analizat prezintă multiple alterări genetice ce constau în activarea mai multor oncogene şi pierderea a două sau mai multe gene supresoare. Oricare din aceste alterări reprezintă etape cruciale în progresia de la o celulă normală la o tumoră malignă; deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru anumite tumori maligne, evidenţierea lor poate fi importantă pentru diagnostic şi prognostic.

61 Biologia proliferării tumorale
Formarea unei tumori maligne poate fi realizată în mai multe etape: transformarea neoplazică a unei celule, expansiunea clonală a celulei transformate, invazia locală şi în final metastazarea. Astfel, formarea unei mase tumorale de către descendenţii clonali ai unei celule transformate este un proces complex, influenţat de mai mulţi factori. Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale, sunt intrinseci celulelor transformate, în timp ce alţii, ca angiogeneza, reprezintă răspunsul gazdei stimulate de celulele tumorale sau de produsele lor. Factorii care influenţează proliferarea tumorală pot fi grupaţi astfel: ritmul proliferării celulelor tumorale; angiogeneza tumorală; progresia și heterogenitatea tumorală

62 Angiogeneza tumorală În afară de cinetica celulară, cel mai important factor este irigarea sanguină. Tumorile nu se pot mări peste 1-2 mm în diametru dacă nu sunt vascularizate. Fară vascularizaţie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze. Angiogeneza este funcţională şi eficientă prin factorii secretaţi. Factorii angiogenici asociaţi tumorilor sunt produşi de celulele tumorale şi de celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltrează tumora. Cei mai importanţi sunt: factorul de bază al creşterii fibroblastului (bFGF - basic fibroblast growth factor) factorul de creştere al endoteliului vascular (VEGF- vascular endothelial growth factor). De asemenea, contribuie şi TNF-α (tumor necrosis factor alpha) derivat din macrofage

63 Neovascularizaţia are un dublu efect asupra creşterii tumorale:
perfuzia cu substanţe nutritive şi oxigen, şi secreţia factorilor de creştere pentru celulele tumorale de către celulele endoteliale nou formate. Studii recente arată că angiogeneza este controlată printr-un echilibru între factorii angiogenici şi cei inhibitori. În ultima categorie (inhibitori) sunt trombospondina şi angiostatina. Producţia de trombospondină este reglată de către gena p53. Odată cu pierderea p53, producţia de trombospondină de către celulele tumorale este redusă, balanţa înclinându-se către factorii angiogenici. Angiogeneza nu este necesară numai pentru creşterea tumorală; ea facilitează şi producerea metastazelor prin facilitatea oferită celulelor tumorale de a pătrunde în vase. Astfel, în cancerele glandei mamare, densitatea microvascularizaţiei a fost considerată un factor de prognostic. Datorită importanţei angiogenezei, există un interes actual crescut în utilizarea inhibitorilor de angiogeneză ca terapie adjuvantă în cancere.

64 Progresia şi heterogenitatea genetică tumorală
După o perioadă de timp de evoluţie, multe tumori maligne devin agresive şi dobândesc un potenţial mai mare de malignitate (= progresia tumorală) Progresia tumorala ≠ de creşterea în volum a tumorii. Intensificarea malignităţii se manifestă prin proliferare accelerată, invazivitate şi capacitate de a da metastaze la distanţă ↑ agresivității tumorale este corelată cu apariţia secvenţială a subpopulaţiilor de celule care diferă din punct de vedere fenotipic influențând capacitatea de invazie, rata de proliferare, capacitatea de metastazare, cariotipul, susceptibilitatea la medicamente antineoplazice. Deşi majoritatea tumorilor maligne sunt iniţial monoclonale, prin acumularea mutaţiilor, se realizează subclone de celule tumorale cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogenă genetic, cu intensificarea malignităţii şi dobândirea unei rezistenţe la chimioterapie

65 Aspecte morfologice ale celulelor transformate
Modificări nucleare: Nucleii conţin o cantitate mai mare de ADN → se colorează intens cu hematoxilină (hipercromazie). Nucleii sunt disproporţionat de mari, astfel încât raportul nucleo-citoplasmatic poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6. Forma nucleară este extrem de variată, iar cromatina formează frecvent granule voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare. Un alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei giganţi, pleomorfi, sau multinucleere. OBS! Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele gigante inflamatorii, tip Langhans sau cu cele de corp străin, în care nucleii multipli au o configuraţie normală. În celula canceroasă gigantă, nucleii sunt hipercromatici, neregulaţi, voluminoşi, cu nucleoli giganţi. Prezența nucleolilor mari, unici sau multipli, în nucleii celulelor maligne reflectă activitatea înaltă de sinteză a acestor celule.

66 Numărul de mitoze reprezintă un alt indicator al activităţii proliferative, dar mitozele în sine nu sunt un indicator de tumoră (chiar tumoră malignă). Multe ţesuturi normale (ex. măduva osoasă) ca şi hiperplaziile mucoaselor prezintă un turn-over rapid şi mitoze, dar acestea au configuraţie normală. În tumorile benigne numărul de mitoze este redus (cu configuraţie normală) sau chiar absent. În tumorile maligne, numărul de mitoze poate să reflecte capacitatea proliferativă, dar cel mai important aspect este prezenţa de mitoze atipice, bizare, cu producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau multipolare.

67 Mitozele anormale vor determina anomalii în numărul şi structura cromozomilor.
Citometria în flux poate fi utilizată pentru a determina valorile ploidiei ADN în ţesuturile neoplazice. Ţesuturile normale, reactive sau neoplazice (benigne sau maligne) pot fi diploide. Modificarea numărului de cromozomi din nucleu este denumită aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt obişnuit de natură tumorală malignă, dar există şi excepţii. În unele tumori ploidia ADN are valoare prognostică (aneuploidia indică o tumoră agresivă, dificil de tratat). Totuşi, un număr mare de neoplasme agresive sunt diploide.

68 Aspecte citoplasmatice:
În celulele canceroase citoplasma este redusă şi intens bazofilă datorită unui număr mare de ribozomi ARN. Dispoziţia celulelor canceroase: Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhică. Ele se dispun sub formă de insule, plaje sau mase mari cu proliferare dezorganizată.  Celulele bine diferenţiate, fie că sunt neoplazice benigne sau maligne, deviază puţin de corespondentele lor normale. Odată cu pierderea diferenţierii, se produce acumulare progresivă a cromatinei nucleare sub formă de grunji, simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creşterea numărului de ribozomi liberi şi un pleomorfism marcat al mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse ca dimensiuni sau număr, cu distribuţie anormală în citoplasmă. Membrana celulară este neregulată, cu emiterea de mici pseudopode.

69 Aspecte funcţionale ale celulelor transformate
Celulele neoplazice diferenţiate au funcţie similară cu cea a ţesutului de origine aşa cum a fost exemplificat mai sus. În celulele neoplazice nediferenţiate morfologic, pot apare aspecte ale unei lipse totale de diferenţiere funcţională, astfel încât celula anaplazică are capacitatea de a produce antigene embrionare sau, prin depresarea genelor din linia germinală, poate produce substanţe care nu au fost niciodată produse de celulele normale corespunzătoare. Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot asemăna unele cu celelalte şi nu cu celulele normale de origine, fenomen denumit convergenţă biochimică.

70 Mecanismele de producere ale invaziei locale şi diseminării la distanță
Invazia şi diseminarea celulelor canceroase = procese complexe → implică mai multe etape secvenţiale. Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt heterogene ca potenţial metastatic. Numai unele clone posedă combinarea produselor genice care satisface toate etapele. Cascada metastatică poate fi subdivizată în două faze: invazia matricei extracelulare şi diseminarea vasculară.

71 Invazia matricei extracelulare
 Ţesuturile umane sunt organizate într-o serie de compartimente separate unul de altul prin două tipuri de matrice extracelulară (ECM): membranele bazale şi ţesutul conjunctiv interstiţial. Deşi organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alcătuit din colagen, glicoproteine şi proteoglicani Celula tumorală interacţionează cu ECM în mai multe stadii în cascada metastatică. Celulele maligne trebuie mai întâi să distrugă membrana bazală subiacentă, apoi să traverseze ţesutul conjunctiv interstiţial şi în final să aibă acces la vascularizaţie prin penetrarea membranei bazale vasculare. Acest ciclu se repetă atunci când embolii tumorali extravazează din vas. Invazia ECM este un proces activ care poate fi efectuat în patru etape: - detaşarea celulelor tumorale una de alta; - ataşarea lor la componentele matricei;   - degradarea ECM; - migrarea celulelor tumorale.

72

73 1. Detaşarea celulelor tumorale una de alta
„libertatea" celulelor tumorale E-cadherinele acţionează ca un gel intercelular, iar când acestea dispar, creşte potenţialul metastatic al celulelor maligne. Expresia celulară redusă a unor integrine se asociază cu o creştere a potenţialului malign al melanoamelor.

74 2. Ataşarea celulelor la proteinele ECM
proteinele ECM sunt laminina, fibronectina Celulele epiteliale normale au receptori pentru laminina membranei bazale, care sunt polarizaţi la suprafaţa lor bazală. În contrast, celulele carcinomatoase au mult mai mulţi receptori distribuiţi în jurul membranei celulare. Între densitatea receptorilor pentru laminină ai celulelor carcinomatoase ale glandei mamare şi metastazele ganglionare există o corelaţie. O corelaţie similară există între capacitatea de a lega fibronectina, glicoproteină majoră a ţesuturilor interstiţiale şi invazivitate.

75 3. Degradarea locală a membranei bazale şi a ţesutului conjunctiv interstiţial
Celulele tumorale secretă enzime proteolitice sau induc celulele gazdă (ex. fibroblastele) să elaboreze proteaze. Mai multe enzime care degradează matricea sunt denumite metaloproteinaze şi cuprind gelatinaze, colagenaze şi stromolizine. Colagenaza de tip IV: clivează colagenul tip IV din membranele bazale epiteliale şi vasculare. Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului şi stomacului prezintă o activitate colagenazică tip IV foarte redusă, în timp ce corespondentele maligne au o supraexpresie a acestei enzime. Concomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinaze sunt reduse, astfel că echilibrul este înclinat mult către degradarea tisulară. Corelaţii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D. Supraexpresia acesteia apare în cancerele invazive ale glandei mamare. Toate aceste observaţii subliniază eventuala includere a inhibitorilor de proteaze printre agenţii terapeutici.

76 4. Migrareea celulelor tumorale - Locomoţia
Etapa finală, propulsează celulele tumorale prin membranele bazale degradate şi zonele de proteoliză ale matricei. Migrarea pare să fie mediată de citokinele produse de celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate cu efect autocrin. Produsele de clivaj ale componentelor matricei (ex. colagen, laminină) şi unii factori de creştere (ex. factorii de creştere insulin-like I şi II) au activitate chemotactică pentru celulele tumorale. Acest aspect ar putea avea un rol în circulaţia selectivă de organ a celulelor tumorale.

77 Mijloacele de apărare ale organismului gazdă împotriva tumorilor
Mijloacele de apărare ale organismului gazdă împotriva tumorilor. Imunitatea antitumorală Transformarea malignă este determinată de alterări genetice, dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care apar ca non-self pentru sistemul imun. Ideea că tumorile nu sunt în întregime self a fost concepută de către Ehrich care a propus că recunoaşterea mediată imun de către celulele tumorale autologe poate fi un mecanism pozitiv capabil să elimine celulele transformate. Ulterior, Lewis Thomas şi McFarlone Burnet au formulat acest concept sub termenul de „supraveghere imună". Faptul că tumorile apar, înseamnă că supravegherea imună este imperfectă; totuşi, dacă unele tumori pot scăpa de supravegherea imună, aceasta nu înseamnă că altele nu au fost îndepărtate.

78 Antigenele tumorale pot fi clasificate în două mari categorii:
antigene specific tumorale (TSAs - Tumor Specific Antigens) sunt cele prezente numai pe celulele tumorale; antigene asociate tumorii (TAAs - Tumor Associated Antigens) care sunt prezente atât pe celulele tumorale, cât şi pe unele celule normale.

79 Mecanismele efectorii antitumorale
Ambele tipuri de imunitate, mediată celular cât şi umoral, pot să aibă activitate antitumorală. Efectorii celulari care mediază imunitatea pot fi: Limfocite T citotoxice. La om, par să joace un rol protector, mai ales pentru neoplasmele asociate cu infecții virale (ex. limfomul Burkitt indus de virusul Epstein-Barr şi tumorile induse de HPV). Prezenţa celulelor CD8+ restrictive MHC (major histocompatibility complex) care pot distruge celule tumorale autologe în tumorile umane, sugerează că rolul celulelor T în imunitatea împotriva tumorilor umane poate fi mai mare decât s-a crezut până acum. Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele tumorale fară o sensibilizare anterioară, constituind prima linie de apărare antitumorală. După activarea cu IL-2, celulele NK pot să lizeze o mare varietate de celule tumorale, chiar şi pe cele ne-imunogene pentru celulele T. Celulele T şi NK pot acţiona antitumoral în mod complementar. Tumorile care nu exprimă antigene MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de către celulele T, dar pot fi atacate de celulele NK. Pe lângă liza directă a celulelor tumorale, celulele NK pot să participe şi la citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (ADCC). Macrofagele. Macrofagele activate manifestă in vitro o citotoxicitate selectivă împotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK şi macrofagele pot colabora, deoarece interferonul y (IFN-y) secretat de celulele T şi NK, este un activator puternic al macrofagelor. Aceste celule pot să distrugă celulele tumorale prin mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor (ex. prin metaboliţi de oxigen reactiv) sau prin secreţia factorului de necroză tumorală a (TNF- α).

80 Mecanismele umorale pot participa la distrugerea celulei tumorale prin două mecanisme: activarea complementului şi inducerea ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ) de către celulele NK.

81 Aspecte clinice în neoplazii
Orice tumoră, chiar una benignă, poate să determine morbiditate şi mortalitate. Pt orice tumoră trebuie stabilit dacă este malignă sau nu. Această diferenţiere este cea mai importantă pentru instituirea unei terapii corespunzătoare → toate tumorile trebuie evaluate histopatologic. Efectele tumorii asupra gazdei Tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă decât tumorile benigne. Totuşi ambele tipuri pot să determine probleme fie prin efecte locale de compresie, fie prin producere excesivă de hormoni, sau producere de sângerări şi infecţii secundare atunci când tumorile ulcerează pe suprafeţe naturale. În plus, cancerele pot da metastaze, caşexie şi sindroame paraneoplazice. Localizarea are o deosebită importanţă în ambele tipuri de tumori. Un adenom de hipofiză de 1 cm poate să comprime şi să distrugă glanda normală, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncţie sau hipofuncţie hipofizară; un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat în peretele arterei renale poate să determine ischemie renală cu hipertensiune severă reno-vasculară; un carcinom cu dimensiuni mici în ductul biliar comun poate produce obstrucţia tractului biliar, urmată de deces.

82 Efectele generale determinate de tumorile maligne :
Anemia - consecinţă a pierderii cronice de sânge (ex. în tumori gastro-intestinale sau genito-urinare). Anemia feriprivă instalată poate fi responsabilă pentru simptomele iniţiale de astenie în cancer. Anemia poate fi şi rezultatul unui aport nutriţional deficitar, mai ales în cancerele cavităţii orale şi în cele esofagiene sau al înlocuirii metastatice a măduvei osoase. Malnutriţia este frecvent observată în tumorile maligne localizate la cap, gât sau tractul intestinal superior, dar şi în alte tipuri de cancer. Malnutriţia poate fi determinată şi de greaţa şi vărsăturile bolnavului tratat prin radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele pot produce substanţe care să determine anorexie sau să împiedice absobția intestinală. Caşexia se manifestă în stadiile terminale; bolnavul pierde progresiv ţesutul adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizică. În general există o corelaţie între dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului şi gradul de severitate al caşexiei. Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezintă un complex de simptome care apar la bolnavii cu tumori maligne şi care nu pot fi explicate prin extinderea locală sau la distanţă a neoplasmului sau prin producerea de hormoni.

83 Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame endocrinectopice • sdr. Cushing carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, carcinom de pancreas, tumori neurale Secreția unei substanțe ACTH-like • hipersecreţie de ADH tumori intracraniene hormon antidiuretic sau natriuretic atrial • hipercalcemie c. scuamo-celular bronho- pulmonar, c. glandă mamară, c. renal, leucemie limfom cu celule T adulte, c. ovarian, fibrosarcom, alte sarcoame Secreția unei substanțe PTH-like • hipoglicemie c. Hepatocelular carcinoid bronşic, c. pancreas, c. gastric. insulină sau substanțe similare

84 Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
•sdr. carcinoid carcinom renal, hemangiom cerebelos,c. hepatocelular serotonină, bradikinină, histamină • policitemie eritropoietină Sindroame cu tulburări nervoase şi musculare Miastenie Tulburări SNC şi periferic c. bronhogenic; c. glandă mamară imunologic Tulburări osteo-articulare şi ale tesuturilor moi osteoartropatie hipertrofică cu mărirea degetelor (”beţe de toboşar”) c. bronhogenic necunoscut

85 Tulburări vasculare şi hemoragice
tromboză venoasă (fenomen Trousseau, tromboflebita migratorie) c. pancreas c. bronhogenic alte tipuri de cancere produşi tumorali (mucină) care activează coagularea • endocardită trombotică ne- bacteriană cancer în stadii avansate hipercoagulabilitate • anemie c. tiroidiene necunoscut Tulburări dermatologice • acantozis nigricans c. gastric, c. bronho- pulmonar, c. endometrial Imunologic? Secreţie de factor de creştere epidermală? • dermatomiozită bronhogenic, glandă mamară Imunologic Alte sindroame • sdr. nefrotic Cancere variate Antigene tumorale, complexe imune