Imunodeficiențele secundare

Imunodeficiențele secundare
Curs 19 Imunodeficiențele secundare

Introducere: Imunodeficiențele secundare
Imunodeficiențele dobândite sau secundare, sunt considerabil mai frecvente decât imunodeficiențele primare. Deși cea mai cunoscută cauză de imunodeficiență secundară este HIV / SIDA, exista numeroase alte cauze. Malnutriția este principala cauza de imunodeficiență secundară sau dobândită. Deficienta nutritională , în special deficitul de proteine, este puternic asociată cu deficiența răspunsului imun, inclusiv cu diminuarea functiei fagocitelor, a producției de citokine și a secreției de anticorpi. Aceasta este în cea mai mare parte reversibilă după îmbunătățirea aportului nutrițional. Îmbătrânirea este asociată cu deficiența sistemului imunitar. Paradoxal, s-a observat că îmbătrânirea implică o diminuare a reactivității imune la antigenele exogene, dar si o creștere concomitentă a reactivității autoimune. Aceasta din urmă are loc în ciuda reducerii numărului și activității limfocitelor observate pe măsură ce pacientul avansează în vârstă. Componentele răspunsului imun înnăscut, de asemenea, se deteriorează cu vârsta,iar reflexul de tuse poate deveni mai puțin eficient în protejarea căilor respiratorii inferioare față de agenții patogeni inhalați. Infecția: mai ales dacă este severă și prelungită poate duce la insuficiența sistemului imunitar la un individ anterior sănătos. Infecțiile specifice care produc unele imunodeficiențe includ mononucleoza infecțioasă, rujeola și varicela. Imunodeficiența datarotă rujeolei, de exemplu, este tranzitorie și se datorează acțiunii virusurilor asupra CPA. Tulburările hematologice pot diminua producerea celulelor sanguine normale. De exemplu, leucemia implică proliferarea nerestricționată a leucocitelor imature nefuncționale care concurează cu celulele normale și determină disfuncția medulară. Aceasta reduce producția normală de leucocite și determină creșterea considerabilă a sensibilității la infecții. Alte malignități care implică măduva osoasă și țesuturile limfoide secundare, cum ar fi mielomul și limfomul, vor determina, de asemenea, imunodeficiențe dobândite. Medicamentele: imunodeficiența dobândită iatrogenă poate rezulta din utilizarea anumitor medicamente terapeutice. De exemplu, medicamentele imunosupresoare, cum ar fi prednisolon, tacrolimus, ciclosporină, sirolimus sunt frecvent utilizate după transplantul de organe și în tratamentul diferitelor boli inflamatorii și autoimune. O astfel de terapie este asociată cu o incidență crescută a infecțiilor oportuniste. În plus, multe medicamente chimioterapice folosite în tratamentul cancerului sunt mielosupresoare potente, ceea ce înseamnă că reduc producerea de celule de către maduva osoasă. Din nou, acest lucru duce la o sensibilitate sporită la infecții.

Clasificarea imunodeficiențelor secundare
Infecții virale: HIV, CMV, EBV, rubella, enterovirusuri (echoviruses, Coxsackievirus), rujeola, gripa Infecții acute bacteriene: septicemie Infecții cronice bacteriene și parazitare: tuberculoza, leishmanioza. Malignitate Tumori cu celule plasmatice: mielom, plasmocitom, macroglobulinemia Waldenstrom, Amiloidoza Limfom / leucemie: boala Hodgkin, limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică, alte leucemii cronice și acute. Vârstele extreme: prematuritate, vârstnic Terapie transfuzională: sânge integral; factori de coagulare Nutriție: anorexie, deficit de fier Boală renală cronică : uremie, dializă, sindrom nefrotic. Boli gastro-intestinale: enteropatiile cu pierdere de proteine; secundare bolilor cardiace. Boală metabolică: diabet zaharat, bolile depozitelor de glicogen. Toxinele: țigări, alcool, alte substanțe chimice. Splenectomia: în legătură cu alte boli (limfom, boala celiacă, siclemia); chirurgie cardiacă traumatică (timectomia). Alte tulburări de apărare ale gazdei: diskinezie ciliară, fibroza chistică, sindromul unghiilor galbene, sindromul Young, deficitul de alpha-1-anti-tripsină , arsuri, distrofie miotonica.

Imunodeficiente secundare si alte sindroame de aparare ale gazdei
Mai multe stări de boală au fost asociate cu disfuncții de diferite grade de severitate ale sistemului imunitar. În acest curs vom discuta anomaliile imunologice, împreună cu valoarea testelor imunologice.

Virusul imunodeficenței umane tip 1 și 2
HIV-1 și HIV-2 sunt retrovirusuri, responsabile de sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA). Caracteristici imunologice Virusul intră în celule prin interacțiunea dintre gp120 de înveliș cu CD4 și un receptor pentru chemokine, fie CXCR4, fie CCR5. Acesta infectează și alte celulele B CD4 (macrofage, celule dendritice) și alte celule B care exprimă proteine de suprafață CD4-like (celule neuronale). Virusurile cu tropism pentru macrofage utilizează CCR5 și infectează slab celulele T. Virusurile cu tropism pentru celulele T utilizează CXCR4 pentru formarea sincițiilor. Rezistența la infecția virală este asociată cu polimorfismul receptorilor pentru chemokine. Asimilarea virusului de către celulele fagocitare poate fi stimulată de anticorpi și complement. HIV activează complementul. O replicarea virală importantă poate avea loc în ganglionii limfatici. Inițial după infecție viremia este controlată de celulele T citotoxice CD8 + (creșterea numărului de celule). Faza asimptomatică se caracterizează prin activitate citotoxică puternică, dar replicarea virală este încă detectabilă intermitent. HIV nu este un adevărat virus latent. Reactivitatea anticorpilor față de proteinele virale majore apare după o fază de latență de până la 3 luni și persistă în faza asimptomatică, dar scade în stadiul avansat al bolii. Are loc disfuncția marcată a celulelor B cu acumularea imunoglobulinelor policlonale și apariția mai multor autoanticorpi. În seroconversia bolii există o scădere dramatică a celulelor T CD4 + și o creștere a deficitului de celule T CD8 + . Deficitul de celule T CD4 + ar putea să scadă până la un nivel la care infecțiile oportuniste pot apărea în acest stadiu timpuriu (indicator de prognostic slab.) Nivelurile revin , de obicei, în limite inferioare ale normalului. Există, apoi, o scădere lentă al numărului absolut de celule T CD4 + care se produce în timp (ani) după infecție.

Trecerea la faza simptomatică se caracterizează printr-o scădere rapidă a celulelor T CD4 +, pierderea activității citotoxice și trecerea de la un tip viral cu creștere lentă, la tulpini non-sincițizante cu creșterea rapidă și apoi la tulpini sincițizante (evoluția cvasispeciilor prin lipsa de fidelitate și sub presiunea selecției imunologică). Aceasta este însoțită de apariția infecțiilor oportuniste. Activarea celulelor T mărește replicarea virală și distrugerea celulelor T CD4 +. Prin urmare infecțiile oportuniste sporesc auto-distrugerea sistemului imun. Pe termen lung absența progresiei și răspunsul favorabil la terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) demonstrează răspunsuri bune proliferative ale proteinelor gag. Progresia a fost asociată cu trecerea de la Th1 la Th2. Depleția celulelor T este cauzată de apoptoza crescută, producție alterată (efectele HIV asupra timusului) și distrugerea ambelor tipuri de celulele infectate și neinfectate.

Diagnostic Monitorizare
Diagnosticul depinde de detectarea anticorpilor antivirali ± antigen viral, si de markerii imunologici. Testele de screening (ELISA/ Chemiluminescenta) pentru anticorpii anti-HIV1/2 sunt urmate de Western-Blot si teste de confirmare bazate pe PCR. Consimțământul informat trebuie obținut. Monitorizare Metoda cu o acuratete mare de detectare a bolii este detectarea cantitativa a nivelului viral prin PCR ( viremia). Markerii de pe suprafata limfocitelor (celule CD4 (numărare)) nu trebuie să fie utilizați ca o modalitate de a testa HIV fără consimțământul pacientului. Numărul de celule T CD4 + va fi redus și celulele T CD8 + mărit în cele mai multe infecții virale acute și la pacienții grav bolnavi din ATI. In seroconversia acută există o scădere dramatică a numărului absolut de celule T CD4+ și o creștere a numărului CD8 + cu markerii crescuți de activare ai celulelor T (receptor IL- 2 (CD25) și MHC clasa II (DR)) ; numărul absolut de celule T este restaurat rapid la normal când replicarea virală dispare. Persistența limfopeniei celulelor T CD4+ după seroconversie este un semn de prognostic slab indicând progresia rapidă a bolii terminale.

Monitorizare Monitorizarea periodică a numărului de celule T CD4 + oferă informații cu privire la rata de progresie a bolii și identifică nivelurile la care pot fi indicate intervențiile terapeutice ( profilaxia pneumocistozei la 0.2x109/ celule L T CD4 +). Numarul total normal de CD4+ este Odată ce numărul de celule T CD4+ scade sub 0,05 x 109 /L, starea clinica se agraveaza. Tratamentul de succes cu HAART va duce la o creștere a celulelor T CD4+ între limitele normale și la suprimarea încărcăturii virale. Funcția imunitară se va reface la pacienții cu un răspuns bun la HAART: recuperarea constă în creșterea rapidă bifazică a numărului celulelor T CD4 +. A doua fază se datorează acumulării mai lente a celulelor T naive CD54RA + CD62L + datorită creșterii degenerării timusului și acumulării rapide a celulelor T CD8 + urmate inițial de revenirea declinului reactivității cutanate la antigene. Imunoglobuline serice sunt de obicei crescute policlonal (nivelurile IgG> 50g / L pot fi înregistrate); măsurătorile seriate nu au nicio utilitate clinică.. Autoanticorpii pot fi detectați (inclusiv anticorpi antinucleari și ADNdc anti-anticorp citoplasmatice (ANCA) și anti-cardiolipină). Nivelurile serice ale β2-microglobulinei pot fi crescute, ca marker al turn-overului crescut al limfocitelor; cu toate acestea, nivelurile serice la pacientii HIV+ sunt mici în comparație cu cele observate în boala limfoproliferativă, iar valoarea lor (cu excepția cazului în care sunt disponibile un număr de celule mobile T CD4 +) este mică. Neopterina serică și urinară, un marker de activare macrofagică, poate fi de asemenea crescuta.

SIDA Deși imunodeficiențele genetice sunt relativ rare, milioane de oameni suferă de imunodeficiențe care sunt dobandite. Un grup mare de oameni cu imunodeficiență dobândită atunci când au fost infectati cu virusul HIV, un virus care infecteaza in prezent peste șaizeci de milioane de oameni din intreaga lume, cu peste cinci milioane de noi infectii care apar in fiecare an. SIDA, care a alertat inițial medicii si a crescut incidenta infecțiilor (pneumonia cu Pneumocystis carinii) sau unor tipuri de cancer (sarcom Kaposi), care, de obicei, au fost observate numai la persoanele cu imunosupresie. Virusul care a provocat această imunodeficienta a fost izolat și a fost numit virusul imunodeficienței umane (HIV-1). O infecție HIV-1 începe ca multe alte infecții virale. Virusurile din inoculul inițial intra in celulele umane, și foloseste biosinteza acestor celule pentru a se multiplica. Virusurile replicate,ies apoi din celule, și merg spre a infecta alte celule. Astfel, în primele stadii de infecție, virusul se multiplica relativ necontrolat în timp ce sistemul imun dobindit incearca sa se mobilizeze. După o săptămână, sistemul dobindit începe a lovi și celulele B-virus specifice, celulele T helper, precum și CTL sunt activate, proliferează și încep să-si facă treaba. Prin urmare, în această faza "acută" a unei infectii virale, există o creștere dramatică a numărului de virusuri în organism ( "încărcătura virală"), virusul se multiplica in celulele infectate. Aceasta este urmată de o scădere semnificativă a încărcăturii virale ca CTL-virus specific.

Faza acuta a raspunsului imun in infectia HIV

Cu multe virusuri (variola), rezultatul final al fazei acute a unei infecții virale este "sterilizarea„. Toate virusurile invadatoare sunt distruse, iar memoria celulelor B și T sunt produse pentru a proteja împotriva unei infecții ulterioare cu același virus. In contrast, in plina expansiune infecția HIV-1 conduce întotdeauna la o fază "cronică", care poate dura zece sau mai mulți ani. În timpul acestei faze, are loc o luptă acerbă între sistemul imunitar și virusul SIDA - o luptă in care virusul câștigă întotdeauna. În timpul fazei cronice de infecție, incarcatura virala scădea la niveluri mici în comparație cu cele ajunse la apogeul fazei acute, dar numărul de LTc-virus specific și celulele Th rămâne ridicat - un semn ca sistemul imunitar încă încearcă din greu să învinga virusul.

Cand faza cronica progreseaza, numarul total de celule Th scade, pentru ca sunt distruse. De asemenea CTLs incep sa scada, iar nivelul viremiei creste. Faza cronica a raspunsului imun in infectia HIV: viremia scade dar numarul CTLs- virus specifice ramane crescut

Cu toate acestea, faza cronică progresează, numărul total de celule Th scade ușor, pentru că aceste celule sunt distruse ca urmare a infecției virale. În cele din urmă nu există suficiente celule Th pentru a oferi ajutorul necesar de virus specific LTc. Când se întâmplă acest lucru, numărul acestor LTc, de asemenea, începe să scadă, iar cresterea incarcaturii virale - pentru că sunt prea puține LTc pentru a face față celulelor recent infectate. În cele din urmă, apărarea imună este depasita, iar starea profundă care rezultă din imunosupresie lasă pacientul deschis la infectii necontrolate de agenți patogeni care în mod normal nu ar fi cea mai mica problema pentru o persoana cu un sistem imun intact. Din păcate, aceste “infectii oportuniste" pot fi letale pentru un pacient SIDA al carui sistem imunitar a fost distrus. De ce este HIV-1 capabil să învingă un sistem imunitar, care este de succes in protejarea fata de noi agenți patogeni? Există două părți la acest răspuns. Prima are de a face cu natura virusului in sine. Toate virusurile contin informatii genetice (fie ADN sau ARN) cu un invelis protector. Pentru virusul SIDA, aceste informații genetice sunt sub formă de ARN, care, după ce virusul intra in celula sa țintă, este copiat de o enzimă virală numită revers transcriptaza care face o "copie" ADN (ADNc). În continuare, ADN-ul celulelor este tăiat de o alta enzima purtată de virus, și ADNc viral este inserat în spațiul din ADN-ul celular. Odată ce ADN-ul viral a fost introdus în ADN-ul unei celule, poate sta acolo, și în timp ce virusul este în această stare "latentă", celula infectată nu poate fi detectata de către LTc. Mai târziu, virusul latent se poate "reactiva", si mai multe copii ale virusului pot fi produse, iar aceste virusuri noi pot infecta apoi alte celule.

Deci capacitatea de a stabili o infecție latentă care nu poate fi detectata prin CTL este o proprietate a virusului HIV-1, care face o astfel de problemă. Enzima revers transcriptaza folosita pentru a copia ARN HIV-1 da foarte multe erori: are loc o (mutație) cu fiecare copie ARN viral. Acest lucru înseamnă că aproape fiecare virus nou produs într-o celulă infectată este o versiune mutanta a virusului care a infectat inițial acea celulă. Iar problema, desigur, este că unele dintre aceste mutatii pot permite virusurilor nou creati sa se sustraga sistemului imunitar. Între timp, virusul care a scăpat de supravegherea de către CTL, se reproduce ca un nebun, și de fiecare dată când infecteaza o noua celulă, aceasta sufera din nou o mutatie. În consecință, rata de mutatie a virusului SIDA este atât de mare încât să poată sta în mod eficient cu un pas inaintea CTL sau anticorpilor împotriva acestuia. Astfel, două dintre proprietățile HIV-1, care il fac mortal sunt capacitatea sa de a stabili o infectie latenta nedetectabila, si rata ridicată de mutație. O altă parte are de a face cu celulele HIV-1 infectate. Acest virus vizează în mod specific celulele sistemului imunitar cum sunt: celulele T helper, macrofagele și celule dendritice.

Proteina de care se leaga virusul HIV-1 atunci cand infecteaza o celula este CD4, numita si proteina co-receptor găsita în număr mare pe suprafața celulelor Th. Această proteină de asemenea este exprimata pe celule precum macrofagele și celulele dendritice, deși au mai puține molecule CD4 pe suprafața lor. Prin atacarea acestor celule, virusul SIDA, fie perturba functia lor, ucide celulele, sau le face obiective pentru uciderea prin LTc care le recunosc ca fiind infectate cu virus. Deci, chiar celulele care sunt necesare pentru a activa LTc și să le ofere ajutor sunt deteriorate sau distruse de virus HIV-1 poate transforma sistemul imun împotriva lui însuși prin utilizarea proceselor esentiale pentru functia imunitara să se răspândească și sa mențina infecția virală. De exemplu, HIV-1 se poate atașa la suprafața celulelor dendritice si poate fi transportat de către aceste celule din țesuturile cu un numar relativ mic de celule CD4 + in ganglionii limfatici, unde sunt amplasate un număr imens de celule T CD4 +. Nu numai că există o mulțime de celule CD4 + în cazul in care ajung ușor în ganglionii limfatici, multe dintre aceste celule prolifereaza, ceea ce le face candidatii principali de infectare ei putand deveni ulterior fabrici de HIV-1. Deoarece particulele virale de obicei rămân în continuare atasate la celulele foliculare dendritice luni de zile, ganglionii limfatici devin de fapt rezervoare de HIV-1. Într-adevăr, HIV-1 profită de traficul normal al celulelor sistemului imunitar prin ganglionilor limfatici, și apoi aceste „zone de intalnire" în propriul teren de joaca. Pe scurt, consecințele patologice ale unei infecții HIV-1 sunt rezultatul "capacitatii virusului de a distruge încet sistemul imunitar al pacientului, ceea ce duce la o stare de imunosupresie profundă care în cele din urmă duce la moarte. Virusul este capabil să facă acest lucru, deoarece se poate stabili o infecție latentă "stealth", deoarece are o rată ridicată de mutație, și pentru că infectează preferențial și dezactivează celulele sistemului imun, care in mod normal ar apara.

Imunoterapia În prezent temelia tratamentului o reprezintă utilizarea antiretroviralelor. Se folosesc regimurile cu clase complexe de antiretrovirale. Unele regimuri necesită un calendar strict de administrare și un nivel ridicat de complianță din partea pacientului. Au fost raportate tulpini HIV multirezistente. IgIV poate fi de ajutor în cazul anumitor sugari HIV + dar nu și la adulți. Alte imunoterapii (interferon, IL2) au dezamăgit și nu sunt utilizate în mod curent. α-IFN a fost un timp preferatul mediclor în tratamentul sarcomului Kaposi (datorită HHV- 8) dar acesta din urmă răspunde mai bine când este în terapie citotoxică și radiații. Nici un vaccin sigur nu este încă disponibil deși studiile continuă pe un număr de vaccinuri candidate (pentru HIV1).

Sindromul de reconstruţie inflamatorie imună (IRIS)
Apare in pacienții HIV + cu un număr foarte scăzut de celule T CD4 +, mai ales dacă sunt tratati cu inhibitori de protează. Cu răspuns bun virusologic și imunologic virusologic la HAART. Asocierea temporală cu introducerea HAART, deși poate fi amânată. Asociat cu prezența unei infecții (fie cunoscute sau criptice: TB, Candida / Cryptococcus, CMV, virusul JC, Pneumocystis jiroveci, VZV, hepatita B și C, sarcomul Kaposi) Simptomele includ: semne specifice infecției (în funcție de organul infectat), febră, limfadenopatie-posibil datorită eliberării excesive de citokine prin creșterea numărului de limfocite ce interacționează cu inhibitorii de protează, crește producția macrofagică de IL-6 și TNF-α . Managementul constă într-un tratament agresiv ce depinde de agentul infecțios.

Virusul Ebstein-Barr EBV este asociat cu mononucleoza infecțioasă (febră glandulară), boala Hodgkin, limfom Burkitt și carcinomul nazofaringian. Limfoamele rare ale celulelor T cu EBV pozitiv au fost de asemenea descrise. Caracteristici imunologice EBV este un virus limfotropic Beta- transformant din familia herpes, legat la celule prin receptorul CD21 (C3d) și MHC (clasa II de antigene). Acest receptor este, de asemenea, exprimat pe celulele dendritice foliculare și pe epiteliul faringian și cervical. Toate aceste țesuturi sunt ținte. Epiteliul faringian este de obicei afectat în primul rând, de infecția ce afectează celulele B din țesutul limfoid adiacent inelulului Waldeyer. După infecție există o limfoproliferare B, declanșată de crosslink-area complexului CD21, CD19, CD81 de către virus, care este controlată rapid de celulele T citotoxice formand “celulele mononucleare atipice" observate pe frotiuri. Ambele tipuri de celule MHC-restricționate și nerestricționate recunosc în mod direct un antigen viral indus la nivelul celulelor Lydmar (antigen membranar determinat de limfocite). Apare persistența virală cu reactivarea infecției la imunocompromiși (pacienții imunodeprimați, transplantați, pacientii infectati cu HIV), determinând leucoplazie păroasă orală, pneumonie interstițială limfocitară și limfom. Apare de asemenea carcinomul nazofaringian

Virusul Ebstein-Barr Deși mononucleoza infecțioasă este de obicei o boala autolimitantă, unii pacienți nu reușesc să scape de virus și dezvoltă o secvență corespunzătoare anticorpilor IgG. Acesti pacienti au anticorpi persistenți de tip IgM anti EBV și simptome cronice (oboseală, stare generală de rău, dureri de gât). În faza acută a infecției cu EBV există supresia răspunsului mitogen și alogenic. Funcția NK este, de asemenea, anormală chiar dacă numărul de celule sunt crescute. S-a demonstrat că celulele transformate de EBV secretă un omolog de IL-10. De asemenea anormală este și chemotaxia monocitelor. Infecție cu EBV ar putea provoca boli limfoproliferative grave cu celule B la pacienții imunodeprimați și la pacienții după BMT (transplantul de măduvă osoasă). Aceasta determină, de asemenea, limfoame cu celule B mai ales la pacienții cu transplant de organe solide cu imunosupresie pe termen lung. Diagnosticul imunologic Testul de screening ELISA sau chemiluminescenta. Anticorpii de tip IgM sunt detectați și sunt ,apoi, urmați rapid de anticorpi IgG față de proteinele specifice EBV: antigenul capsidei virale (VCA) si antigenul precoce (EA); anticorpi împotriva antigenului nuclear EBV (EBNA) apar in câteva săptămâni sau luni de la infectare. Diagnosticul direct se face prin PCR. Limfopenia inițială este urmată de limfocitoza celulelor T CD8 + care dă naștere la limfocitele atipice observate pe frotiul de sânge. Cu toate acestea monitorizarea subpopulațiilor de limfocite este de mică valoare cu excepția variantelor neobișnuite de infecție cu EBV. Există, de obicei, o creștere policlonală acută de imunoglobuline care pot fi asociate cu producerea de autoanticorpi. Imunoterapia La pacienții cu sindrom EBV persistent, aciclovirul în doze mari (800 mg de 5 ori pe zi, timp de 14 zile) poate determina remisia simptomelor și dispariția anticorpilor anti-EBV IgM. Vaccinurile sunt în dezvoltare, inclusiv vaccinurile peptidice. Imunoterapia adaptivă cu LTC (limfocite T citotoxice) EBV-specifice este în curs de studiu, în special la pacienții cu imunosupresie sau imunodeficiență.

Alte infecții virale Citomegalovirus
CMV are un comportament similar cu EBV. Limfocitoza timpurie a celulelor T CD8+ cu limfocite atipice pe un frotiu de sânge. Infecția CMV a monocitelor cu producție a unui inhibitor de IL-1 poate fi importantă. Infecție congenitală cu CMV conduce la o suprimare prelungită a funcției celulelor T, si poate suprima, de asemenea, producerea de anticorpi. La primitorii BMT se poate prelungi supresia diferențierii mieloide. Reactivarea bolii poate apărea în contextul imunosupresiei (HIV, tratamentul medicamentos). Este necesar tratamentul cu antivirale (ganciclovir, foscarnet, cidofovir) odată stabilită infecția cu CMV. Valganciclovir este un precursor oral al ganciclovirului. Rubeola Rubeola congenitală, nu și infecția acută, provoacă răspunsuri limfocitare sărace (proliferare medulară de PHA redusă) și poate determina pe termen lung depresia funcției imun-umorale. Au fost raportate hipogamaglobulinemia și un sindrom de hiper-IgM cu reducerea tranzitorie a expresiei ligandului CD40 . Rubeola pare să infecteze ambele celule T și B în mod direct. Rujeola Virusul rujeolic este capabil sa infecteze atât celulele limfoide cât și celulele mieloide. Rujeola acută afectează reactivitatea cutanată de tip IV (reactivitatea la tuberculină); aceasta este tranzitorie. Efecte similare apar în vaccinuri impotriva rujeolei. Activitatea NK și producția imunoglobulinei sunt suprimate. Rujeola acută poate determina: limfopenie tranzitorie Virusul gripal Gripa acută poate determina o limfopenie marcată, dar tranzitorie, însoțită de proliferări slabe ale celulelor T . Vrusurile hepatitice Efectele imunosupresoare nespecifice observate pot fi cauzate fie de leziuni hepatice fie de un virus. Infecția congenitală cu VHB determină toleranta virusului și transportul cronic.

Pot fi observați în deficiente imunitare.
Papilomavirusul Pot să apară ca veruci discrete sau ca epidermodisplazia veruciformă (defecte ale genelor EVER1,EVER2). Pot fi observați în deficiente imunitare. Imunodeficiențe comune variabile Sindromul Wiskott-Aldrich (SWA) și alte deficiențe imunitare combinate. Evaluare completă imunologică necesară. Unii pacienți nu au niciun defect imunologic identificabil. Pot răspunde la α-interferon intralezional sau γ-interferon1b sistemic. Cimetidina a fost utilizată: această alegere ar îmbunătăți imunitatea mediată celular prin blocarea receptorilor H2 ai celulelor T . Imiquimod este un agent topic despre care se crede că acționează prin inducția de citokine local. Agenți iritanți, cum ar fi 5-fluorouracil tretinoin poate fi de asemenea utilizat. Antigene de testare a pielii intralezional (oreion, Candida, Trichophyton) au fost utilizate. Chirurgia cu laser este utilă în special în WAS pentru că previne hemoragia . Rolul vaccinului HPV este incert dar poate fi benefic în unele cazuri. Sindromul de oboseală post-virala Sindromul de oboseală cronică însoțit de dureri musculare /articulare și simptome neurocognitive pot apărea după o serie de infecții virale inclusiv cu enterovirusuri și după vaccinuri. Anomaliile imunologice includ limfopenia variabilă, anomalii ale subclasei IgG și anticorpi antinucleari atipici. Poate fi tranzitorie sau persistenta.

Infecții bacteriene acute
Sepsisul bacterian acut poate determina modificări profunde ale funcției imune în mod temporar. Caracteristici imunologice Migrația neutrofilelor și chemotaxia sunt crescute în timp ce fagocitoza este normală sau scăzută. Limfopenia celulelor CD4 + și CD8 + poate fi marcată. Hipogamaglobulinemia semnificativă și temporară poate fi prezentă. Răspuns masiv de fază acută: proteina C reactiva (CRP) și alte proteine de fază acută (complement, fibrinogen, inhibitori de protează, β-macroglobulină (IL6 carrier) și o reducere a albuminei ( proteinele negative de fază acută ). Componentele complementului vor fi consumate rapid dar sinteza va fi majorată (toate sunt proteine de faza acută) astfel încât rezultatele pot fi dificil de interpretat. Șocul toxic poate urma anumitor tipuri de infecții bacteriene (stafilococi, streptococi) din cauza eliberării de toxine "super-antigenice", care activează mai multe clone de celule T . Efectele pot fi datorate si excesului de citokine. Investigații imunologice Cele mai importante investigații sunt cele microbiologice pentru identificarea agentului patogen prin cultură și teste de antigen sau PCR rapide. Monitorizarea CRP oferă un bun indiciu al răspunsului la tratament. Măsurarea în faza acută a imunoglobulinelor și complementului poate fi utila. Normalizarea testelor funcționale ale complementului poate dura 2-3 săptămâni după un sepsis acut.

Sepsisul bacterian cronic
Caracteristici imunologice Hipergammaglobulinemia este, de obicei, cu benzi monoclonale mici și uneori cu multiple benzi în curs de dezvoltare care reprezintă răspunsul imun împotriva agentului patogen. Antigenemia cronica va provoca reacții complexe imune și hipocomplementaremie secundară (endocardita bacteriană subacută (SBE)) Faza acută devine o fază cronică: anemia din bolile cronice, deficitul de fier din cauza sechestrării (apărare împotriva agenților patogeni). Există riscul de acumulare rapidă a amiloidului. Funcția celulelor T poate fi afectată în mod semnificativ. Infectiile micobacteriene determină anergie la PPD și la o treime din antigene. 10% din cazurile de TB nu răspund la tuberculină. Produsele de Mycobacterium (arabino Dgalactan) interferează cu răspunsurile proliferative in vitro la PHA, PWM, și PPD; efectul este posibil prin intermediul macrofagelor și poate implica prostaglandinele (inhibate de către indometacin). CRP persistent ridicat TB miliara poate provoca neutropenie, supresia generalizată a măduvei osoase și reacțiile de tip leucemoid. Lepra netratată este un supresor puternic al imunității mediate celular: răspunsurile celulelor T la mitogeni și antigene sunt reduse. Defectul dispare la tratament antibiotic adecvat și pare a fi mediat de către un glicolipid. Polarizarea sistemului imunitar față de răspunsurile Th1 (celulare) sau Th2 (anticorpi) determină dacă răspunsul la lepra este tuberculoid (Th1) sau lepromatos (Th2) Alte caracteristici imunologice include: dezvoltarea vasculitelor (eritem nodos) și glomerulonefritelor (se presupuse a fi datorate complexelor imune cu niveluri ridicate de IgG și complement).

Monitorizarea imunologică
Markerii de fază acută sunt cei mai buni indicatori de progres și răspuns la terapie (atenție la acumulările de markerii din reacțiile provocate de medicamente). Rata de sedimentare a hematiilor (VSH) este mai puțin utila în monitorizare din cauza timpului lung de înjumătățire. Complementul scăzut (C3) și C3d crescut indică reacția complexelor imune (probabil afectare renală). Imunoglobulinele sunt de obicei mari (stimulare policlonală ± benzi monoclonale). Electroforeza a aratat, de asemenea, creșterea β2-macroglobulinei, reducerea albuminei; atenție la benzile monoclonale care rezultă din nivelurile foarte mari ale CRP. Hipogamaglobulinemia este rară: de căutat imunodeficiența Imunoterapia: γ-interferon oferă câteva posibilități de modificare a balanței Th1:Th2 în infecțiile micobacteriene cronice și în leishmanioză.

Bronșiectaziile Caracteristicile clinice
Sindromul inflamator cronic / deterioarea infecțioasă a căilor respiratorii ce determină tuse cronică cu expectorație. Este asociat cu deficiențe de apărare dar poate fi idiopatic. Cauze Nu utilizați IgIV fără dovezi de deficit imun umoral Nivelurile IgG crescută în bronsiectazii non-imune. Tratamentul Azitromicina profilactică, mg, 3x / săptămână ( activitate antiinflamatorie și antibacteriană). Mucoliticele (Carbocisteine). Antibiotice nebulizate (colistină). Tratați cauza care stă la baza sindromului.

Deficite imune primare:deficit de anticorpi si
deficit imun combinat Tuberculoza Fibroza chistică HIV cu infecții secundare Deficit de alpha 1-antitripsină (rar) Artrita reumatoidă/Sindrom Sjogren Deficit MBL alergii bronhopulmonare aspergiloza Diskinezia ciliară Boli inflamatorii intestinale (colita ulcerativă, Boala Crohn) Sindromul Young (sinuzită-sindrom de infertilitate) Aspiratie/Obstrucție

Infecții fungice și parazitare
Infectiile fungice Cu excepția infecțiilor cutanate, infecțiile fungice invazive indica imunitatea defectuoasă a neutrofilelor / macrofagelor și a imunității celulelor T. Infecții parazitare Caracteristici imunologice Malaria nu are niciun efect evident asupra imunității mediată celular, dar diminuă răspunsurile imun- umorale la antigenii bacterieni (anatoxină tetanică. polizaharidul meningococic și antigenul O, Salmonella), probabil prin efectele asupra splinei. Se pare că există o mică interacțiune între infecția HIV și malarie atunci când cele două boli se suprapun. Splenomegalia tropicală datorită malariei vivax este asociată cu limfopenia celulelor T CD8 și cu acumularea IgM. Tripanosomele suprimă răspunsurile celulare dar există adesea o creștere policlonală ale imunoglobulinelor nespecifice, mai ales IgM. Leishmanioza viscerală se caracterizează prin hipergamaglobulinemie policlonală, de multe ori masivă, dar cu imunitate mediată celular absentă până după tratament. Splenomegalia poate fi masivă și există adesea limfopenie. Cașexia și limfopenia sunt mediate de eliberarea factorului de necroză tumorală α (TNF-α) de către macrofagele infectate. Mulți paraziți, inclusiv malaria și trypanosomele, scapă de supravegherea imunologică prin variație antigenică. Mecanismul include expunerea antigenului de suprafață in complex cu anticorpii. Autoimunitatea poate să apară ca o consecință a infecției cronice. Schistosomiaza este asociată cu anticorpi anti-nucleari, inclusiv anticorpi anti-calreticulină. Oncocercoza este de asemenea asociată cu anticorpi anti-calreticulină (care reacționează încrucișat cu un antigen oncocercal). Infecțiile parazitare sunt asociate cu excesul de eozinofile și acumulare IgE. Monitorizarea imunologică Există puțina valoare în monitorizare, exceptand răspunsul de fază acută.

Malignitatea Caracteristici imunologice
Malignitatea, în special limfoidă, este extrem de frecventă în imunodeficiența primară (sindromul Wiskott Aldrich, CVID, defecte în repararea ADN-ului) și în imunodeficiența secundară (HIV, EBV). Unii viruși sunt direct oncogenici (virusul hepatitei B, EBV). Malignitatea este crescută la pacienții cu boală autoimună, posibil secundară tratamentului imunosupresor , precum și la transplantații care sunt imunosupresați (tumori cutanate, carcinomul tractului anogenital). Anomaliile funcției celulelor T și NK se pot datora unei monotorizări ineficiente sau secundare unei tumori / tratament. Defectele celulelor T includ reducerea IL-2 și a producției de TNFα, a markerilor de activare, cum ar fi CD71 (receptorul transferinei). Celulele canceroase pot elibera TGF-β, ceea ce reduce proliferarea celulelor T și metabolismul macrofagic prin inhibitori ai complementului. Unele tumori determină răspunsuri autoimune din cauza expresiei inadecvate a antigenelor. Acestea pot conduce la fenomene paraneoplazice cum ar fi sindromul miastenic Lambert Eaton (carcinom pulmonar cu celule mici), ca urmare a unui auto-anticorp anti- canale de calciu voltaj-dependente, și auto-anticorpi neuronali și retinieni în cancerul mamar, ovarian și de colon . Imunosupresia majoră ar putea rezulta din radio- și chimio-terapie. Acesta poate fi prelungită și determina complicații secundare infecțioase.

Monitorizarea imunologică
Funcția și numărul celulelor NK. Infecțiile post-tratament semnificative și persistente pot justifica investigarea funcției imun-celulare și umorale în funcție de tipul infecțiilor Markerii de pe suprafața limfocitelor, imunoglobulinele, subclasele de IgG și anticorpi specifici bacteriilor și virușilor pot fi utili. Fenomenele paraneoplazice pot imupune căutarea unor anticorpi neobișnuiți (canale de calciu voltaj-dependente, celule Purkinje cerebeloase, antigene retiniene). Imunoterapia Terapia cu IL-2 a fost propusă pentru anumite tumori (renale și melanom) dar nu există studii care să-i demonstreze eficacitatea și este foarte toxică. În stimularea in vitro a celulelor killer nespecifice (terapiei cu celule LAK) de către IL-2, folosind fie celule sanguine periferice sau celule infiltrative tumorale, s-a pretins că sunt benefice dar niciun trial nu a dovedit beneficiul terapiei cu IL2 care este toxică. Alte imunoterapii încercate au inclus utilizarea stimulentelor imunitare nespecifice, cum ar fi BCG, Corynebacterium parvum și Bordetella pertussis, adesea administrat intralezional. In unele cazuri au fost obținute rezultate spectaculoase. α-IFN a fost utilizat cu succes în anumite tulburări limfoide (leucemie cu celule păroase, mielom-faza de platou). Anticorpii monoclonali sunt acum îndreptați împotriva antigenelor specifice tumorale, CD20 (rituximab) în limfom, anti-CD52 în LLC, și anti-Her-2 (trastuzumab) în cancerul mamar, brentuximab. Un avantaj major al imunoterapiei a fost utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor pentru a proteja maduva osoasa, ceea ce a permis utilizarea dozelor mai mari de agenți citotoxici convenționali.

Mielomul Caracteristicile imunologice
Mielomul este o tumoră a plasmocitelor, ceea ce duce la proliferare clonală. O singură leziune izolată la nivel osos are denumirea de plasmocitom. Macroglobulinemia Waldenstrom este o proliferare clonală a limfocitelor producătoare de IgM. Stadializarea bolii depinde de funcțiile măduvei osoase, nivelul paraproteinelor, calciului și hemoglobinei. Poate exista un fond genetic (HLA-CW2. -Cw5) și paraproteinele pot fi asociate cu o translocație t (8; 14). Rearanjările genei Ig sunt detectabile (de preferat prin tehnica FISH ). Celulele din mielom exprimă de multe ori antigenele limfocitelor și plasmocitelor simultan. Celulele anormale B pot fi detectate în sângele periferic exprimând niveluri ridicate de CD44 și CD54. Celulele exprimă și CD56 (NCAM), o moleculă de adeziune, cu nivelurile solubile de NCAM crescute în mielom. IL-6 are un rol cheie fie ca factor autocrin fie în proliferarea factorului paracrin . CRP poate fi crescută în consecință. Sunt de asemenea produși factori de activare a osteoclastelor cu producerea osteolizei (IL-1, IL-6, TNF-β). Frecvența imunoglobulinelor celulelor B este următoarea: 52% IgG; 22% IgA; doar lanțuri ușoare libere 25%; 1% IgD. Mielomul cu IgE este extrem de rar și poate fi asociat cu leucemia cu pasmocite . Pot exista mielomul biclonal și tumori non-secretante . Sinteza lanțurilor grele și ușoare este adesea discordantă și întreaga paraproteină poate fi însoțită de lanțuri ușoare libere în exces. Lanțuri ușoare libere sunt ușor filtrate dar sunt cu potențial nefrotoxic. Mielomul cu IgD este prezent de multe ori în insuficiența renală. Hipervâscozitatea este comună la nivele ridicate de paraproteine de tip IgM și IgA, dar este rară cu IgG și paraproteine IgG și lipseste in cazul prezentei lanțurilor ușoare libere. IgA polimerizează frecvent in vivo (dimeri și tetrameri). Paraproteinele pot avea activitate de autoanticorpi și pot fi crioglobuline (tipurile I și II). Complexele de paraproteine (în special IgM) cu factorii de coagulare pot provoca hemoragii. Deși schimbarea mielomatoasă se produce probabil în ganglionii limfatici sau splină, acestea sunt situsuri neobișnuite pentru boală, care de obicei afectează oasele și măduva osoasă. Plasmocitele clonale în exces vor fi găsite în măduva osoasă.

Funcția celulelor T este, de asemenea, afectată favorizând infecțiile virale.
Nivelurile scăzute de paraproteine monoclonale se găsesc si în alte condiții limfoproliferative, infecții cronice, boli ale tesutului conjunctiv și la vârstnici. În cazul în care o paraproteină este prezentă fără alte caracteristici de mielom (nicio acumulare de plasmocite în măduva osoasă), se aplică termenul "gamapatie monoclonală de semnificație incertă". O parte dintre acești pacienți dezvoltă cu timpul mielom si toți ar trebui să fie monitorizați la intervale regulate de timp. Boala lanțurilor grele este rară (μ, γ, α); boala cea mai probabilă este cea a lunțului greu α. Toate sunt asociate cu un limfom-like . Sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, anomalii endocrine, gamapatie monoclonală și erupții cutanate) pare a fi o variantă de plasmocite din boala Castleman, o hiperplazie a ganglionilor limfatici, care poate apărea în asociere cu bolile autoimune. Acesta este asociat cu nivele ridicate de 1L-1, IL-6, VEGF, și de TNF circulante. Diagnostic imunologic și monitorizarea Diagnosticul paraproteinemiei depinde de electroforeza exactă a serului și urinei urmată de imunofixare. Determinarile imunochimice ale nivelului de imunoglobulină (prin imunodifuzie radială (RID) sau nefelometrie) pot fi eronate din cauza polimerizării sau, în cazul IgM, din cauza paraproteinei monomerice. Nivelurile paraproteinelor sunt cel mai bine determinate prin scanarea densitometrică cu condiția ca proteina totală din ser să poate fi determinată cu precizie Excreția urinară a lanțurilor ușoare poate fi de ajutor în monitorizarea prognostică a celulelor tumorale. Măsurarea serului fără lanțuri usoare este un marker mai sensibil al clonalității și efectelor tumorii. β2-microglobulina din ser este un marker al activității celulelor tumorale. CRP poate fi un substitut pentru producția de IL-6. Imunoterapia Boala nu este curabilă în prezent. Chimioterapie standard include melfalan și prednisolon; alți agenți utilizați sunt vincristină, doxorubicină (sau medicamente înrudite), ciclofosfamida și carmustină (BiCNU *). De obicei adăugată este dexametazona . α-interferonul are un efect major în prelungirea fazei de platou. Talidomida (și un nou derivat- lenalidomida) s-a dovedit a fi utilă , dar efectele secundare pot fi semnificative. Bortezomib (Velcade) este un inhibitor de proteazom care a dat răspunsuri clinice excelente. Neutropenia și neuropatia sunt efecte secundare semnificative. TCSH (măduva alogenică și autologă) poate prelungi, de asemenea, remisia, dar nu este sigur dacă este curativ. Stimulare coloniilor formatoare de factori trebuie utilizată cu prudență deoarece acestea pot spori cresterea celulelor tumorale.

Limfomul: Boala Hodgkin
Caracteristici imunologice Boala Hodgkin (BH) este un limfom întâlnit predominant la tineri. Boala este caracterizată prin prezența de celule tipice Reed-Sternberg (RS) (CD15, CD30 pozitive). Trei tipuri majore: scleronodulară, cu celularitate mixtă și cu depleție limfocitară. Boala Hodgkin bogată în limfocite ar putea constitui o boală separată, si de multe ori recidiveaza in limfomul non-Hodgkin. Stadializarea depinde de numărul de situri afectate și de prezența sau absența simptomelor constituționale. Genomul EBV este adesea găsit în BH, iar celulele RS sunt de obicei pozitive. Celulele RS sunt considerate a fi celulele neoplazice adevărate, eventual derivate din celulele reticulare interdigitale . Frecvențele celulelor T și B sunt reduse. Imunoglobulinele sunt adesea ridicate, în special IgE. 10% din pacienti vor avea hipogamaglobulinemie (boală severă). Proliferarea celulelor T este redusă (reversibilă prin indometacin, sugerând un posibil defect macrofagic). Anergia cutanată este frecventă. Răspunsurile la Pneumovax II pot fi prezente chiar dacă există o lipsă de răspunsuri de tip DTH. În unele cazuri, s-a dovedit că defectele preced dezvoltarea bolii și că persistă pe termen lung după un tratament de succes (deși rolul regimurilor citotoxice este puțin înțeles). Este dificil să se distingă o imunodeficiență primară complicată de un limfom. Infectiile bacteriene sunt frecvente (Pneumococul și Haemophilus influenzae), datorită funcțiile umorale slabe și, eventual, funcțiilor alterate ale neutrofilelor. Splenectomia pentru stadializare era frecvent efectuată înainte de scanarea CT. Aceasta este acum efectuată doar în caz de hipersplenism simptomatic. În limfom splenectomia are un efect foarte important asupra functiei imune iar pacienții pot deveni aresponsivi la vaccinurile antibacteriene.

Boala Hodgkin Diagnostic imunologic și monitorizarea Imunoterapia
Diagnosticul se pune pe seama examenului histologic al ganglionilor limfatici excizați cuplat cu utilizarea imunohistochimiei pentru identificarea populațiilor celulare. Acest lucru poate fi util pentru identificarea deficitului de celule RS. Celulele RS pot fi, de asemenea, găsite în asociere cu: febră glandulară, hiperplazie reactivă, unele limfoamele non-Hodgkin. De obicei există o expansiune reactivă a celulelor T CD4 +. Pentru a căuta dovezi ale genomului EBV ar trebui folosite tehnicile moleculare. BH este asociată cu un răspuns de fază acută cu nivele ridicate de VSH, CRP și ceruloplasmină. Acest lucru poate indica un prognostic slab. Toți pacienții cu limfom trebuie monitorizați pentru semne de deficit imun-umoral: imunoglobulinele serice, subclase IgG și anticorpii specifici. Testul de imunizăre este necesar. Ar trebui să se acorde o atenție deosebită pacienților aparent vindecați care pot prezenta încă imunodeficiență. Imunoterapia Tratamentul este cu radioterapie și / sau chimioterapie. Acesta din urmă este utilizat pentru pacienții cu simptome constituționale. Există mai multe regimuri de chimioterapie combinată. Cele mai multe regimuri sunt mielosupresive și produc un defect secundar temporar prin neutropenie. Recidiva poate fi tratată cu transplant autolog de măduvă osoasă (recoltarea are loc în remisiune) sau cu un transplant de celule stem. Pot apărea neoplasme secundare (mielodisplazie, leucemie mieloidă acută): riscul este legat de intensitatea tratamentului. IgIV pot fi necesare pentru cei cu un defect umoral simptomatic persistent după tratament.

Limfoame Non-Hodgkin Caracteristicile imunologice
Această categorie include toate acele tumori limfoide și neoplazii limfoide histiocitare care nu sunt boli Hodgkin. Există mai multe clasificări, cel mai frecvent folosite în Marea Britanie fiind clasificările Kiel și Working Formulation. În 1999 a fost introdusă clasificarea OMS. Morfologia și originea celulară joacă un rol important în clasificare. Tumorile sunt de asemenea împărțite în funcție de gradul lor clinic (agresivitate). Tumorile cu grad scăzut cu celule B - se suprapun cu leucemie limfocitică cronică. Macroglobulinemia Waldenstrom este adesea menționată ca un limfom imunocitar. Limfoamele cu celule T și B sunt recunoscute ca și tumori provenite din elemente histiocitare. Retrovirusul (HTLV-1) a fost asociat cu limfom cu celule T în zonele în care acesta este endemic (Japonia și Caraibe). EBV a fost asociat cu anumite limfoame cu celule B, în special asociat cu imunosupresia și cu limfomul Burkitt endemic care se găsește în zonele cu alertă medicala de malarie. Această tumoră dar și altele se asociază cu anomalii cromozomiale, cu translocații normale t (14; 8). Au fost identificate numeroase alte translocații. Se crede că aceste translocații permit activitate neregulatå a celulelor oncogene , cum ar fi bcl 2 și abl prin plasarea lor în apropierea promotorilor activi. În limfomul Burkitt oncogena este c-myc. Site-urile de translocatie implică adesea genele ușoare și grele pentru imunoglobuline și genele pentru receptorii celulelor T. Limfoame secundare sunt, de obicei, limfoamele non-Hodgkin (LNH). Acestea sunt asociate cu: imunodeficiența primară (WAS, CVID, AT, Chediak-Higashi, defecte în repararea ADN-ului), boli ale țesutului conjunctiv, poliartrita reumatoidă. Sindromul Sjogren, LES indus de terapia cu fenitoină , post-transplant (terapie cu ciclosporina). În cazul imunodeficienței primare este probabil ca infecțiile cronice să ducă la alterarea răspunsului imun care predispune la limfom. Poate că diagnosticul precoce și un tratament mai bun va preveni acest lucru. Studii ale functiei umorale și celulare au arătat anomalii care nu întotdeauna sunt corelate cu tipul de limfom. Anomaliile sunt mult mai probabile în tumori cu grad inalt. Atât hipo- cât și hipergammaglobulinemia poate să apară și sa persiste dupa tratament. Angioedemul dobândit (ADE) este adesea asociat cu un limfom cu celule B.

Diagnosticul imunologic și monitorizarea
Diagnosticul necesită examinarea histologică a țesutului limfoid însoțită de imunohistochimie folosind panouri de anticorpi monoclonali pentru a identifica tipul de celule predominante. Clonalitatea va fi stabilită prin tehnici moleculare ce identifica rearanjările genelor Ig și Tcr. Funcția imun-umorală trebuie monitorizată ca în cazul bolii Hodgkin. Determinări seriate ale β-microglobulinei pot fi utile ca un marker de turn-over limfocitar. Electroforeza va demonstra prezența paraproteinelor. Daca fenomenele autoimune sunt prezente asocierea cu paraproteină poate fi demonstrată prin restricția lanțului ușor prin imunofluorescență. Uneori anomaliile imunoglobulinelor preced manifestările clinice ale bolii . Spre deosebire de imunodeficiența primară, IgM dispare prima, urmat de IgG și IgA. Imunoterapia Tratamentul depinde de tipul tumorii și gradul acesteia. Boala localizată poate fi fi supusă radioterapiei în timp ce boala diseminată va necesita chimioterapie. Chimioterapia agresivă a tumorilor de grad inalt poate fi efectuată în cure. Transplantul autolog de măduvă osoasă poate fi de ajutor în recidivă. IgIV poe fi necesare dacă există probleme infecțioase. Rituximabul, cu sau fără radioizotopi atașați, este valoros pentru tratarea limfomului CD20+. HCST poate fi de ajutor!

Leucemia limfocitară cronică
Caracteristici imunologice LLC este o proliferare clonală a limfocitelor mici. Este cea mai comună formă de leucemie limfoidă. 95% au origine in celulele B ; 5% in celulele T . Alte variante includ leucemia prolimfocitică (B-PLL), leucemie cu celule păroase (HCL) și limfom splenic cu limfocite viloase circulante (SLVL). Numărul de celule poate deveni foarte mare (> 100x10 9 / l). Este în principal o boală a vârstnicilor (95% dintre pacienți au vârsta> 50 ani). Diferite variante pot fi distinse prin citometrie în flux. B-LLC este de obicei CD5 +, CD23 +, FMC7-, CD22 +, cu suprafata slabă a Ig. Restricția clonală poate fi demonstrată, de obicei, cu antiseruri anti-lant ușor. B-PLL au fenotip CD5S , CD23-, FMC7 +, CD22 +, SLG + HCL sunt CD5S, CD23-, FMC7+, CD22+, sIg +. SLVL sunt CD5 +/-, CD23 +/-, FMC7 +, CD22 +, sIg + Celulele de limfom circulante pot fi deosebite deoarece ele exprimă de multe ori CD10 (CALLA). T-PLL este rară: celulele sunt de obicei CD4 +, CD8-, dar pot să apară variante dublu pozitive sau CD4-,CD8+. Leucemie limfocitară mare granulară are fenotipul CD4-, CD8 +, CD11b +, CD16 / 56 +, CD57 +. Celulele pot fi extrem de active într-un test NK. Examinarea măduvei osoase prezinta un exces de limfocite. Anomaliile cromozomiale sunt comune: trisomia 12 și deleții ale brațului lung al cromozomului 13 în boala cu celule B, iar cromozomului 14 (inversiune sau translocație în tandem) sau trisomia 8q în boala celulelor T. Delețiile lui 17p ce afectează exprimarea lui p53 au un prognostic mai sărace. Studii recente au demonstrat că unii pacienți cu LLC au o genă ATM anormale ( telangiectazia ataxică mutantă). Infecții bacteriene recurente sunt o problemă majoră. Funcția umorală este afectată și răspunsul la Pneumovax este un predictor mai bun de infectare decât totalul IgG. Studii ale functiei normale cu celule B sunt dificile in vitro din cauza predominanței clonei aberante. Electroforeza poate prezenta benzi mici (de obicei IgM). Numărul de celule T poate fi crescut (celule T CD4 +), dar funcția lor poate fi slabă. Infecțiile virale ar putea fi o problemă: HSV. Fenomenele autoimune sunt comune: ITP și anemie hemolitică. Splenectomia poate fi necesară și aceasta exacerbează deficitul imun. Eficacitatea vaccinului este adesea complet absentă în această situație și pacienții trebuie să primească antibiotice profilactic. HCL pot fi asociate cu vasculita. Leucemia limfocitară cronică

Diagnosticul imunologic și monitorizarea
Diagnosticul direct al LLC este de obicei posibil prin numărătoarea celulelor albe și examinarea frotiului. Confirmarea necesită citometrie în flux și examinare a măduvei osoase. Studii ale functiei imun -umorale sunt necesare și ar trebui să includă testul de imunizare cu Pneumovax. Deoarece aceste boli sunt cronice, monitorizarea trebuie efectuată la intervale regulate pentru a identifica agravarea. Imunoterapia Tratamentul se face cu agenți citotoxici. Clorambucil este agentul obișnuit dar fludarabina, deoxicoformicin si cladribină sunt foarte eficiente. Ultimul numit produce o stare asemănătoare cu deficit de ADA. Acesta conduce la o imunosupresie profundă cu limfopenie cu celule T și un risc semnificativ de infecții oportuniste. Pacienții tratați cu aceste medicamente ar trebui să aibă o determinare periodică a numărului de de celule T prin citometrie în flux și să primească profilactic cotrimoxazol. α-interferon este foarte eficient în HCL. Rituximab sau ofatumumab (anti-CD20) este valoros în asociere cu fludarabina si ciclofosfamida. Anticorpul monoclonal umanizat Campath-1H (alemtuzumab) a fost utilizat în cazurile rezistente cu succes dar provoacă imunosupresie profundă. Pacienții mai tineri pot fi candidati pentru TCSH (autolog medular nu este curativ). Infecțiile recurente pot necesita antibiotice profilactice sau IgIV. Tratamentul lunar este de obicei adecvat (doză mg / kg).

Leucemia mieloidă cronică și sindromul mielodisplastic
Caracteristici imunologice Anomaliile cromozomiale apar în aproape toate cazurile de LMC și de sindroame mielodisplazice. Cromozomul Philadelphia (t (9; 22)) este cel mai comun, dar altele au fost descrise inclusiv sindromul 5q, monosomia 7, trisomia 8, 19, sau 20 și delețiile altor cromozomi (12 și 20). Delețiile cromozomului 5 sunt de interes deoarece acestea cartografiază regiunea care conține genele pentru IL-3, IL-4, IL-5, G-CSF, și GM-CSF. Există o incidență mare de progresie a leucemiei mieloide acute. Funcția anormală a neutrofilelor este bine descrisă: neutropenia este comună în mielodisplazie. Chiar dacă numărul de neutrofile este normal, de multe ori funcția lor nu este,aparand anomalii de adeziune, chemotaxie, fagocitoză și distrugere bacteriană. Infectiile sunt comune.

Leucemiile acute Prezentare generală
Leucemia acută este o boală malignă comună a copilăriei și reprezintă aproximativ 30-40% din tumori maligne pediatrice. 80% din cazuri sunt datorate leucemiei limfoblastice acute (LLA). Anumite imunodeficiențe primare sunt factori de risc pentru LLA (sindromul Bloom, ataxia telangiectazică, sindrom Shwachman, xeroderma pigmentară). Cele mai multe LLA sunt cu celule B de origine. LLA- T este asociată puternic cu infectia HTLV-1 în zonele în care acest virus este endemic. Un număr de translocații cromozomiale au fost descrise, inclusiv translocația cromozomului Philadelphia (t (9; 22)) care este comună în LLA a adultului. Alte translocații sunt bine descrise. LLA-T este adesea asociat cu translocații care implică genele receptorului celulei T(Tcr). LLA este clasificat în conformitate cu clasificarea FAB, pe baza aspectului citologic, în tipurile L1, L2 și L3. Imunofenotipare permite distincția între diferitele tipuri de LLA cu celule B, T și nule (rare). Leucemie mieloidă acută a fost, de asemenea, clasificată de către grupul FAB în M0-M7, în funcție de tipul de celule predominante identificate prin morfologie și citochimie. Cazurile de LMA pot fi secundare sindromului Wiskott-Aldrich, sindromului Chediak-Higashi sau anemiei Fanconi precum și utilizării unor medicamente citotoxice, cum ar fi ciclofosfamida. Ocazional, leucemia bifenotipică se poate detecta, fiind definită ca prezența a cel puțin doi markeri de la fiecare filiatie (limfoid și mieloid). Acestea reprezintă 5-10% din leucemiile acute și tind sã aibã un prognostic slab. Adesea ele se prezintă ca LAM dar cu dovezi de rearanjări clonale ale imunoglobulinei și genelor Tcr.

Caracteristici imunologice
La toți pacienții sistemul imunitar este de obicei normal deși răspunsurile primare de tip IgM la câteva antigene (virusuri) pot fi slabe. Răspunsurile imune secundare sunt de obicei normale. Celulele non-neoplazice sunt prezente în număr normal. Clonele leucemice rareori au activitate funcțională deși pot produce citokine. Pot fi cazuri rare de hipogamaglobulinemie la prezentare. Chimioterapia este profund imunosupresoare afectând funcția celulelor T și B și duce la neutropenie. O atenție deosebită prevenirii infecției (izolare, iradierea , decontaminarea alimentelor) este esențială. Diagnostic imunologic Diagnosticul de leucemie se face de obicei pe baza frotiurilor, completate de imunofenotiparea sângelui periferic și măduvei osoase pentru a identifica caracteristicile clonei leucemice. Diagnosticul este completat de analize genetice pentru identificarea translocațiilor: examinarea situsurilor de recombinare pentru aceste translocații reprezintă un instrument foarte sensibil pentru detectarea bolii reziduale minime în măduva osoasa după tratament. Este esențială monitorizarea funcției umorale și celulare post-tratament și mai ales după BMT. Imunoterapia Gestionarea LLA implică chimio si radioterapie intensivă ale sistemului nervos (de multe ori cu metotrexat intratecal). Pentru recidivă sau pacienții cu risc ridicat este utilizat transplantul de măduvă osoasă sau de celule stem, fie de la donatorii neînrudiți, fie cu transplant autolog dacă un donator HLA-identic nu este disponibil. Există un risc ridicat de dezvoltare pe termen lung a NHL si LMA. LMA este tratată în mod similar cu chimioterapie intensivă, cu opțiunea de BMT / TCSH când se obține remisiune. Anumite citokine pot avea un rol ca agenți adjuvanți care permit intensificarea chimioterapiei, dar mai târziu cu risc crescut de leucemie a liniei mieloide.

BOALA GREFA CONTRA GAZDA
Aceasta boala apare atunci când o grefă străină imunologic care conține celule T imunocompetente reacționează împotriva antigenelor MHC ale unei gazde compromise imunologic. În general, preocupările cu privire la rezultatul transplantului evolueaza intr-un singur sens, și anume potențialul sistemului imunitar al donatorului transplantat pentru a respinge un transplant. O inversare interesantă de direcție a răspunsului imun are loc, totuși, atunci când celulele imunocompetente (celule splenice) sunt transplantate la o gazdă al cărui sistem imunitar nu funcționează corect (iradiate) și este, prin urmare, imunosupresat. Astfel apare un fenomen cunoscut sub numele de boala grefă contra gazdă, în cazul în care grefa imunocompetenta conduce un atac imunologic împotriva gazdei, uneori cu consecințe fatale. Boala grefei contra gazda este, prin urmare, de interes special în cazurile de transplant de măduvă osoasă, în cazul în care celulele imunocompetente T în țesutul grefat pot direcționa un răspuns de respingere a grefei pe suprafața celulelor antigenelor MHC fata de un beneficiar frecvent imunocompromis sau gazdă. Cursul 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Transplantul de măduvă osoasă (BMT) și transplantul de celule stem (TCSH)
Transplantul de măduvă osoasă (BMT) și transplantul de celule stem (TCSH) sunt parte a tratamentului pentru o varietate de boli mostenite (SCID și SCID variante, CGD, HIGM.-sindromul Aldrich Wiskott , osteopetroză. boala Gaucher Toate produsele din sânge trebuie să fie testate pentru a preveni grefarea limfocitelor viabile și trebuie să fie CMV. Urmează o perioadă de îmbunătățire treptată a functiei imune în timp ce sistemul imunitar se reconstituie. Funcția celulelor T se reconstituie precoce, dar refacerea funcției complete a celulelor B poate dura până la 2 ani. Nivelurile de lgG2 pot rămâne scăzute, și sunt adesea răspunsuri sărace la antigenele polizaharidice, Prognosticul grefei este afectat de gradul de nepotrivire și de GvHD. Aspectul fragmentelor timice recente pot fi detectate prin măsurarea TRECs și prin utilizarea CD45RA și CD27 pentru a defini CD4 + reapariția celulelor T naive și efectoare. În timp ce funcția celulelor B este slabă în timpul fazei acute și după aceea în primul an este esențială profilaxia cu IgIV . Refacerea funcției celulelor B poate fi monitorizată prin nivelurile de IgA / IgM și gradul de dezvoltare a isohemaglutininelor. Reapariția claselor de celule B de memorie este de asemenea valoroasă mai ales la pacientii transplantati pentru sindroamele hiper-IgM. Un program complet de imunizari ar trebui efectuat începând cu vaccinuri inactive (polio inactiv, DPT, Hib, și Pneumovax II). Răspunsul la acestea pot fi evaluate (sunt necesare nivelele pre si post vaccinate și amintiți-vă că anticorpii din IgIV pot persista până la 6 luni sau mai mult). Funcția imunologică în GvHD cronică este semnificativ anormală cu un risc persistent de infecții invazive de toate tipurile. Implicarea gastrointestinală suprapune un defect nutrițional sever care reduce și mai mult functia imunitară.

Vârstele extreme- Prematuritatea
După naștere copiii sunt dependenți în primele 6 luni de viață de imunoglobulina maternă transferată (numai IgG). Funcția imună se dezvoltă treptat, deși există, de obicei, o acumulare fiziologică de IgG la aproximativ 6 luni. În cazul în care acest lucru este prelungit rezultă hipogamaglobulinemie tranzitorie infantilă. Protecția suplimentară a intestinului neonatal este asigurată prin alăptare, în special în primele zile, când colostrul bogat în IgA este produs. Transferul anticorpului matern este un proces activ în placentă care incepe în jurul săptămânii 14 de sarcina și se accelerează semnificativ după săptămâna 22 de sarcină. Procesul poate avea loc împotriva unui gradient de concentrație și este selectiv pentru anumite subclase IgG Deficitul de anticorpi maternali va fi de asemenea asociat cu un risc de producere a hipogamaglobulinemiei la sugari care vor necesita Ig IV in primele 6 luni de viață. O bună terapie de substituție în timpul sarcinii va evita necesitatea IgIV. Nașterea prematură întrerupe transferul placentar și lasă copilul sărac în imunoglobuline și cu un sistem imunitar celular si umoral relativ mai puțin matur . Alăptarea este rareori posibilă, dar administrarea orală de colostru este de dorit pentru a preveni fasceita enterocolitică. Infecțiile sunt adesea problematice, deși alți factori contribuie, cum ar fi asistenta medicală în UTI, liniile venoase și arteriale și imaturitatea pulmonară. Infectiile streptococice de grup B sunt deosebit de problematice. Caracteristici și diagnostic imunologic Toate imunoglobulinele vor fi scăzute ca și subclasele de IgG. Cu toate acestea, intervalele "normale" sunt calculate din momentul nașterii la termen. In absenta unor complicații majore, sistemul imunitar se dezvoltă rapid după naștere și sunt rareori sechele pe termen lung. Răspunsurile la schemele de imunizare standard pot fi mai sărace. Imunoterapia Rolul înlocuirii IgIV ca rutină pentru copiii prematuri a fost investigat intens cu rezultate contradictorii dar un consens cu privire la valoarea sa este greu de obținut. Diferențele în produse și loturi se pot referi la niveluri extrem de variabile de anticorpi anti -streptococi de grup B. Pot fi necesare produse îmbogățite cu anticorpi specifici pentru agentii patogeni cu probleme. Produsele orale bogate în IgA au fost de asemenea folosite pentru a reduce riscul de enterocolită. Imunizarea prematură determină probleme în timp pentru că pot exista răspunsuri foarte sărace dacă imunizările de rutină sunt efectuate la intervale calculate de la data nașterii necorectate pentru vârsta gestatională.

Vârstele extreme-Vârstnici
Funcții imunologice Nu există nici o schimbare semnificativă a numărului de limfocite sau a subseturilor la vârstnicii sănătoși, deși organele limfoide prezintă o reducere a centrelor germinale. Funcția timusului scade, dar nu la fel de mult ca cele estimate anterior! Numerele celulelor NK crește la vârstnici. Imunitatea mucoaselor pare a fi în mod rezonabil intactă deși răspunsul inflamator nespecific este redus. Limfocitele senile au anomalii metabolice, cum ar fi activitatea redusă a 5 -nucleotidazelor (de asemenea, asociate cu CVID) și există schimbări în expresia antigenelor de suprafață. Nivelul imunoglobulinelor se modifică odată cu înaintarea în vârstă: IgG și IgA au tendința să crească în timp ce IgM și IgE scad. Răspunsurile umorale primare sunt reduse și răspunsurile secundare dau titruri maxime mai mici și o scădere mai rapidă cu timpul. Afinitatea anticorpilor poate fi, de asemenea, mai scăzută. Unele studii au arătat că eficacitatea vaccinului la vârstnici poate fi la fel de bună ca la persoanele mai tinere. CVID poate fi prezent prima dată după pensionare dar acest diagnostic ar fi de menționat numai atunci când alte cauze secundare au fost eliminate. Odată cu înaintarea în vârstă există o incidență tot mai mare de benzi mici monoclonale pe electroforeză (MGUS) astfel încât 20% dintre vârstnicii de 95 ani vor avea benzi. Acestea sunt prezente la un nivel scăzut și sunt rareori de o mare importanță. Există o creștere în paralel a anticorpilor de toate tipurile. Aceștia sunt de obicei prezente în titruri mici și nu sunt asociate cu boala. Intervalele normale de titruri de anticorpi ar trebui ajustate pentru a ține seama de aceste schimbări. Imunitatea mediată celular,testată prin răspunsurile la mitogenului și testarea de tip DTH, este, de asemenea, scăzută la vârstnici. Funcția timusului este, probabil, mai bună decât se credea anterior și noi fragmente de timus pot fi detectați la vârstnici. Biologic, persoanele foarte vârstnice (> 85 de ani) sănătoase, reprezintă un grup special. Pot exista combinatii de gene MHC care pot fi asociate cu supravietuirea (în Japonia, o frecvență mare a DR1 și o frecvență redusă de DR9), dar acest lucru ar putea fi din cauza selecției din acele persoane cu tipuri de MHC mai puțin favorabile asociate cu boli autoimune. Coexistența bolilor impune presiuni suplimentare asupra sistemului imunitar (de exemplu, boli cronice pulmonare de la fumat, insuficiență cardiacă cu edem pulmonar și malnutriție). Acestea înclină balanța de multe ori în favoarea invaziei agentilor patogeni și în defavoarea sistemului imunitar . Bolile, cum ar fi gripa, au un efect disproporționat asupra persoanelor în vârstă prin riscurile de infecție bacteriană secundară și prin agravarea bolilor pre-existente de bază. Infecții comune,timpurii în copilărie, cum ar fi meningita, sunt, de asemenea, mai frecvente la persoanele în vârstă. CMV a fost sugerat ca un factor de risc important pentru declinul imunologic.

Vârstele extreme-Vârstnici
Diagnostic imunologic Tipul investigațiilor persoanelor în vârstă pentru imunodeficiențe ar trebui să fie determinate de simptom. Imunoterapia Vaccinarea preventivă a grupurilor de risc este considerată a fi de ajutor, de exemplu cu vaccin antigripal și Pneumovax. Grupurile de risc sunt cei cu boli semnificative de bază, in special boli pulmonare cronice. Protecția poate fi slabă din cauza degradării funcției imune de bază. Atenția ar trebui, de asemenea, acordată pentru a se asigura că alte vaccinuri, cum ar fi antitetanos sunt actualizate (acest lucru tinde să fie uitat la vârstnici), căci nivelul de anticorpi tetanici poate scădea sub nivelul de protecție. Pacienții pasionați de grădinărit sunt cel mai mult supuși riscului. Terapia cu imunoglobuline poate fi necesară pacienților cu hipogamaglobulinemie semnificativă simptomatică .

Terapia transfuzională
În plus față de reacțiile imediate la produse din sânge, datorită celule albe transfuzate, anticorpii (HLA sau IgA) pre-formati, există dovezi pentru un efect imunosupresor. Acest lucru este cel mai vizibil în efectul asupra supraviețuirii alogrefei renale. IgIV are proprietăți complexe imunomodulatoare atunci când sunt utilizate în doze mari. Concentratele pure de Factor VIII sunt imunosupresoare, deși acest lucru se poate referi la fel de mult la hepatita cronica din cauza hepatitei cu VHC. FVIII de înaltă puritate este mult mai puțin imunosupresor. Alte infecții transmisibile prin sânge, cum ar fi HIV și CMV, pot avea efecte imunosupresoare majore. Utilizarea de sânge iradiat la imunocompromiși (cu imunitate mediată celular absent /buna (CMI)) poate duce la grefe de limfocite viabile și dezvoltarea de GvHD. Limfocitele pot fi viabile până la 2 săptămâni în banca de sânge.

Boala renală cronică(sindromul nefrotic și uremia)
Proteinuria trebuie să fie întotdeauna luată în considerare atunci când se analizează hipogamaglobulinemia. Investigarea functiei imun-umorale este esențială dacă există proteinurie semnificativă. În sindromul nefrotic este o sensibilitate crescuta la Pneumococ și alți streptococi. Modelul tipic este reprezentat de pierderea de imunoglobuline în ordinea crescătoare a greutății moleculare, în funcție de selectivitatea proteinuriei, cu pierderea preferențială a IgG și apoi a IgA și păstrarea IgM până când se produce nefroza pură. Rata sintezei IgG este normală sau crescută iar rata catabolismului IgM este normal. Răspunsurile la Pneumovax II sunt slabe dar răspunsurile la gripa sunt normale. Sunt de asemenea descrise slaba chemotaxie și opsonizare a neutrofilelor. Pierderea de proteine complementare, cum ar fi C3, și a factorului B pot contribui, de asemenea, la răspunsul slab anti-bacterian printr-o opsonizare scăzută. Uremia Uremia cronică este imunosupresivă cu răspunsuri imun-umorale și celulare slabe. Moleculele responsabile de această afecțiune sunt incerte. Limfopenia este comună afectând celulele T CD4 + și CD8+; răspunsurile la mitogen și DTH sunt reduse. Răspunsurile specifice ale imunoglobulinelor și anticorpilor la vaccinurile pneumococice și impotriva hepatitei B pot fi diminuate. Sunt recomandate doze duble de vaccinuri anti-VHB (40mcg) . Ganglionii limfatici arată o pierdere de foliculi secundari. Funcția neutrofilelor prezintă defecte de chemotaxie și fagocitoză cu insuficiența metabolismuiui oxidativ ceea ce duce la un efect bactericid sărac. Anumite tipuri de membrană de dializă (celofan, acum nu mai este folosit) activează calea alternativă a complementului cu eliberare de anafilotoxine și activare a neutrofilelor provocând tulburări circulatorii și respiratorii severe. Pacienții dializați au adesea o limfopenie de celule T CD4 + cu expresie crescută a CD11b / CD18 pe neutrofile. Se poate produce o crestere a apoptozei celulare. Transplantul renal Pacienții cu transplant renal vor fi pe tratament imunosupresor pe termen lung. Risc crescut de tumori de piele induse de HPV , limfoame induse de EBV si boli limfoproliferative B. Pentru (?)funcția imun-umoral și celulară. Este nevoie de monitorizare mai ales dacă agenții cu limfocitotoxicitate ireversibilă ca azatioprina sunt utilizați pe termen lung.

Enteropatia cu pierdere de proteine și boala hepatică (ciroza)
Cauze Hipogamaglobulinemia secundară se poate datora enteropatiei cu pierdere de proteine pentru care există multe cauze: Boala Menetrier (hipertrofia gigantă a pliurilor mucoasei gastrice), boala celiaca și alte tipuri de boli inflamatorii intestinale de tip sprue(boala Crohn), Infecțiile-hookworm, TB, sindromul fistula post-gastrectomie, neoplasme, boli intestinale alergice (gastropatia eozinofilică), secundar pericarditei constrictive și insuficienței cardiace drepte pure Boala Whipple, limfangiectazii intestinale cu efuziuni de tip chilos (limfatice dilatate). Caracteristici imunologice Imunoglobulinele sunt mici, cu un timp de înjumătățire scurt, dar productia lor poate fi crescută. Răspunsurile anticorpului specific pot fi normale, deși acestea pot scădea rapid. Limfopenia este asociată cu limfaticele dilatate sau blocate (limfangiectazii intestinale, pericardită constrictivă, insuficiența cardiacă dreaptă). Acest lucru poate duce la diminuarea răspunsului la mitogeni și la DTH. Diagnosticul Dovada că intestinul este sursa pierderii imunoglobulinei și celulare este dificil de obținut deoarece cele mai multe laboratoare sunt deosebit de reticente în a încerca determina excreția imunoglobulinei fecale! Studiu de perfuzie intestinal totală- pot face acest lucru mai ușor. Excretia albuminei radiomarcate în materiile fecale va cuantifica pierderea. Sunt necesare studii complete ale funcției umorale și celulare împreună cu investigarea cauzei subiacente (radiologie, endoscopie și biopsie). Bolile hepatice (ciroză) Se observă infecțiile frecvente cu bacterii și micobacterii (în special cu alcool care afectează în mod direct funcția macrofagelor). Componentele complementului sunt reduse (scăderea sintezei). Apare chemotaxia și fagocitoza neutrofilelor. Funcția celulelor T este slabă.

Boli metabolice Un număr de boli metabolice sunt asociate cu insuficiență imunologică concomitentă. Glicogenoza tip1b: neutropenie și defect de migrare al neutrofilelor. Infecțiile recurente sunt o problemă: septicemie, infectii ale plăgilor, osteomielita și sinuzită. Mannosidoza: infecții recurente severe; deficiența chemotaxiei neutrofilelor. Răspunsuri ale celulelor T slabe la PHA și concanavalin A (ConA). Galactozemie: risc crescut de septicemie cu bacterii gram-negative din cauza anomaliilor de motilitate și fagocitoză iale neutrofilelor. Distrofia miotonică: hipercatabolismul IgG, dar nu și al albuminei, IgAsau IgM poate apărea deși infecțiile nu sunt, de obicei, o problemă majoră. Siclemia: susceptibilitate crescută la meningită și septicemie. Există o disfuncție splenică dobândită datorita infarctului. Hipoxia tisulară favrizează de asemenea infecțiile bacteriene. Imunoglobulinele serice și răspunsurile la vaccinuri sunt de obicei normale, chiar la antigene polizaharidice. Se recomandă ca toți pacienții să fie tratați ca și alți pacienți asplenici sau hiposplenici, să primească vaccinuri Pneumovax II și Hib și să se aibă în vedere antibioterapia profilactică. Boală celiacă: poate fi însoțită de atrofie splenică iar acești pacienți trebuie investigați și tratați ca alți pacienți plenectomizați. Deficitul de prolidaze: tulburare autozomala rară cu rush cutanat, ulcerații cutanate, caracteristici dismorfice, splenomegalie și infecții recurente. De asemenea, se pare că poate fi asociată cu un risc de LES. Acesta este diagnosticat prin prezența iminopeptiduriei.

Diabetul zaharat Mecanisme imunologice
Există o susceptibilitate genetică care stă la baza diabetului de tip I (tipul MHC este partajat cu CVID) și la baza imunității neregeulate în consecință. Ca urmare a asocierii cu A1, B8, DR3. Haplotipul C4Q0 , există o incidență crescută a deficitului de C4 în diabet. În boala stabilită, nivelul ridicat al glucozei interferează cu ambele funcții ale imunității înnăscute și specifice. Cea mai mare parte a cercetării a fost făcută pe diabet indus chimic sau genetic la șoareci; mult mai puține studii au fost făcute pe diabetul uman. Funcția umorală este afectată: nivelurile IgG pot fi reduse în timp ce IgA poate fi crescut. Răspunsurile anticorpului specific pot indica răspunsuri imunitare primare sărace și glicozilarea neenzimatică a imunoglobulinei poate interfera cu funcția. Ambele antigene T-dependente și T-independente sunt afectate. Organele limfoide sunt în esență normale dar limfocitele din sângele periferic pot arăta anomalii variabile. CM I posibil scăzut se asociază cu răspunsuri scăzute la DTH, răspunsuri anormale la mitogen și producție scăzută de citokine (IL-2). Funcția macrofagelor și neutrofilelor este de asemenea redusă. Diabetul de tip I este puternic asociat cu boala celiacă; poate apărea hiposplenia. Infecțiile cu Candida și alte ciuperci, TB. și pneumococi sunt mai frecvente in diabetul zaharat. Colonizarea stafilococică a pielii este mai mare la diabetici decât la indivizii normali. Anomaliile functiei imune sunt mai marcate în diabetul de tip I dar se corelează slab cu nivelurile de glucoză din sânge. Este posibil ca disfuncția imunitară să se refere la glicozilarea antigenilor de pe suprafața celulelor imunologic- importante. Diagnostic și tratament Infecțiile recurente la diabetici ar trebui să fie investigate în modul obișnuit, mai ales în cazul în care controlul diabetic nu este rău. Aceasta ar trebui să includă contolul funcției umorale și al neutrofilelor. În SUA se recomandă vaccinarea pneumococică regulată, această politică nefiind adoptată în Marea Britanie.

Deficitul de fier și statusul nutrițional
Sideropenia indusă datorită sechestrării este o parte a răspunsului organismului la infecții cronice, precum fierul este esential pentru bacterii. Totuși este esențial să asigure și protecția. Deficitul de fier datorat pierderii sau aportului inadecvat afectează neutrofilele cu activitate bactericidă deoarece fierul este esențial pentru activitatea mieloperoxidazei. Există de multe ori o limfopenie T. Imunoglobulinele sunt de obicei in limite normale dar producția de anticorpi specifici este redusă. Toate modificările sunt reversibile în urma administrării de fier. Statusul nutrițional Imunodeficiența datorat malnutriției este greu de clarificat deoarece este de obicei însoțită de multiple comorbidități care fac identificarea cauzei și efectului imposibilă. Marasmus-ul este o formă de deficiență nutriționala severă, în timp ce în kwashiorkor există deficit de proteine intr-o dietă bogată în calorii. Ambele sunt de obicei însoțite de deficit de vitamine. Cresterea susceptibilității la infectii pare a fi regula. Barierele non - specifice sunt alterate ( în special în deficitul de vitamina A). Pot exista anomalii diferite ale neutrofilelor cu activitate bactericidă dar acestea pot fi consecințe ale infecțiiei. Imunoglobulinele sunt adesea normale sau mari chiar dacă albumina este scăzută. Nivele de IgE pot fi crescute chiar și în absența unor infecții parazitare semnificative sugerând dereglarea axei Th1 / Th2. Activitatea mitogenului este redusă în kwashiorkore. Ganglionii limfatici arată epuizarea centrului germinal și există atrofia timusului, deși acesta din urmă este de asemenea o caracteristică a infecției.

Asplenia Asplenia congenitală sau dobândită (chirurgie, traumatisme) sau hiposplenia (siclemie, boala celiacă) este asociată cu o sensibilitate crescută la infecții severe cu microorganisme încapsulate, Capnocytophaga canimorsus (muscaturile de câine) și cu probleme în tratarea malariei, Babesia, și Bartonella (toate microorganisme intra-eritrocitare). Riscul pare să fie pe tot parcursul vieții și nu se limitează la primii 2-3 ani de la splenectomie, așa cum se credea anterior. Gradul compromisului depinde și de motivul splenectomiei. De exemplu, persoanele splenectomizate pentru limfoame de multe ori au o imunodeficiență mai severă decât cele splenectomizate pentru traume. În mod ideal, toti pacientii supusi splenectomiei elective ar trebui să fie imunizați cu vaccin Pneumovax II și Hib si, probabil, cu vaccin meningococic tetravalent conjugat preoperator. Dacă acest lucru nu este posibil, imunizarea înainte de splenectomie poate fi necesară, deși răspunsurile imediat post-chirurgicale vor fi diminuate. Valoarea vaccinurilor pneumococice conjugate ca vaccinuri de rutină de primă linie la pacienții asplenici / hiposplenici este incertă. Toți pacienții asplenici ar trebui să fie pe antibiotice profilactice (de preferință penicilină V 500 mg de două ori pe zi); eritromicina poate fi folosită la pacientii cu intoleranță la penicilină . În cazul în care există pneumococi cu un nivel ridicat de rezistență la pencillină (țările mediteraneene) poate fi utilizată amoxicilină 500 mg pe zi. Pacienții ar trebui să aibă anticorpii la Pneumovax și Hib măsurați anual.

Cei cu un nivel suboptimal ar trebui să fie (re) imunizați și nivelurile verificate din nou. Cei cu răspunsuri sărace la Pneumovax ar trebui să primească vaccinul pneumococic conjugat Prevenar. Ar trebui evitate administrarea dozelor repetate la un interval scurt de timp de Pneumovax deoarece acesta poate induce toleranță, mai degrabă decât îmbunătățirea imunității. Vaccinarea anuală împotriva gripei este esențială pentru a reduce riscurile secundare sepsisului bacterian. De asemenea, pacienții asplenici nu pot menține niveluri adecvate după vaccinare pentru mai mult de 3-5 ani, iar controale regulate ar trebui efectuate pentru a se asigura că protecția este adecvată. De reținut că licența Pneumovax IP nu indică faptul că acesta poate fi administrat frecvent. Totuși, etapele de vaccinare furnizate evită imunizarea pacienților cu nivele ridicate de anitorpi, iar frecventa reactiilor adverse pare să fie scăzută. Mușcăturile de câine sunt periculoase iar pacienții trebuie să solicite asistență imediată. Tratamentul antibiotic este esențial. Este necesară consilierea specifică a persoanelor care călătoresc în străinătate, in zonele in care există alerte medicale de malarie.

Medicamente si toxine Arsuri Medicamentele
Sunt medicamente cu acțiune terapeutică majoră de imunosupresie dar au fost de asemenea raportate medicamente care determină imunodeficiență. În multe cazuri, dovada este slabă deoarece imunodeficiența preexistentă nu a fost exclusă. Cu toate acestea anticonvulsivante, mai ales fenitoina și carbamazepina, sunt asociate puternic cu deficit imun umoral, care poate fi rezolvat,sau nu, prin oprirea administrării medicamentelor. Anticonvulsivantele mai noi pot fi de asemenea asociate cu imunodeficiență umorală. Toxinele Fumatul inhibă raspunsurile imune la nivelul mucoaselor, favorizând unele boli alergice, cum ar fi alveolita alergică. Drogurile ilegale au un potențial imunosupresor considerabil, În mare parte din cauza impurităților. Canabisul este deosebit de periculos pentru pacienți sever-imunocompromisi, deoarece poate conține spori de ciuperci. Alcoolul în exces suprimă funcția macrofagică crescând riscul de tuberculoză. Arsuri Arsurile provocă o imunodeficiență dobândită extrem de importantă a celulelor T și B. Alterarea integrității barierelor cutanate normale și asocierea apărării nespecifice reprezintă o problemă serioasă. Nivelele complementare vor fi reduse prin pierderi. În arsuri grave funcția neutrofilelor este afectată și există o limfopenie cu depleția organelor limfoide. Răspunsurile la DTH, mitogene și alogenice sunt reduse. Aceste modificări pot fi cauza producerii excesive de steroizi endogeni (ulcer Curling este de asemenea asociat) sau eliberării de produse bacteriene în locul ars Nivelele de imunoglobulină scad, de multe ori dramatic, din cauza sintezei reduse și a pierderilor crescute prin exsudație. Totuși, nu există nici un beneficiu din terapia de substituție cu Ig IV. Cel mai bun tratament este o bună terapie intensivă si efectuată rapid pentru a restabili funcționarea normală a barierei.

Drenajul ductul toracic
A fost utilizat anterior ca o tehnică imunosupresivă pentru tratamentul artritei reumatoide. Acum apare ca o consecință nedorită a chirurgie esofagiene radicale; chilotoraxul rezultat este de obicei drenat prin drenurile chirurgicale. Pierderea din totalul limfocitelor circulante apare în termen de de ore și duce la limfopenie severă prelungită urmată de panhipogammaglobulinemia severă. Apar infecții oportuniste (PCP, Candida) . Chilotorax ar trebui să fie drenat în cavitatea abdominală, dacă este posibil, pentru a permite păstrarea limfocitelor. Va fi necesară IgIV împreună cu doze profilactice de cotrimoxazol, antivirale și antifungice . Refacerea sistemului imunitar depinde de funcția timusului și poate dura până la 2 ani. Odată restabilit numărul normal de limfocite este necesar un program de reimunizare începând cu vaccinuri inactivate/ subunitare. Răspunsurile proliferative ale celulelor T la mitogeni și antigeni sunt mai scăzute după ani de iradiere. Limfopenia, în special a celulelor T CD4 +, este comună; răspunsul imun umoral este scăzut.

Chirurgia cardiacă pediatrică.
Chirurgia cardiacă la copii <2 ani este frecvent asociată cu imunodeficiență secundară (din cauza lezării timusului). Slaba dezvoltare a răspunsurilor imune umorale. Poate fi necesară imunizarea. Funcția slabă a anticorpilor și antecedentele infecțioase sunt indicații pentru utilizarea terapiei IgIV. IgIV a fost, de asemenea, utilizată la pacienții adulți cu transplant cardiac, cu hipogamaglobulinemie și infecții. Radiații ionizante și radioterapia. Factori fizici și de mediu Radiații ionizante și radioterapia Răspunsurile imune specifice sunt afectate (celulele T și B); funcția neutrofilelor și macrofagelor este de obicei cruțată dacă nu există efecte secundare ale radiațiilor asupra măduvei osoase. Lumina ultravioletă Fotoimmunosupresia se produce chiar la un nivel scăzut de expunere la lumina UV. Apoptoza poate fi crescută. NFkB în celulele T este activată de lumina UV. Hipoxia cronică (altitudine) Infecții sporite se constată la mare altitudine. Terapia hipoxică a fost folosită ca adjuvant in îmbunătățirea condițiilor sportive; acest lucru este asociat cu modificări măsurabile în profilurile circulante ale limfocitelor, deși modelele nu sunt consistente. Trauma și chirurgie Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) este recunoscut în traumatisme și intervenții chirurgicale majore. Aceasta este cauzata de eliberare de citokine (TNF, IL-1β, IL-6) și poate duce la insuficiență multiplă de organ. Au fost observate înlocuirea lui Th1 cu Th2 și proliferarea redusă a celulelor T, dar acest lucru este în parte mediat de prostaglandina eliberată de macrofage. Producția de anticorpi este inhibată de 3-endorfina (reversibilă de către naloxonă). Administrarea prelungită de medicamente anestezice în UTI poate contribui la disfuncția imunitară. Prevenirea hipoxiei tisulară este crucială (oxigen suplimentar).

Sindromul Proteus O condiție hamartomatoasă cu gigantism parțial al mâinilor și picioarelor, leziuni pigmentare, anomalii osoase, mai multe tumori benigne (lipom, hemangiom) și retard mintal. A fost raportată și hipogamaglobulinemia. Sindromul unghiilor galbene Sindrom rar ce asociază efuziuni pleurale, limfedem și unghii distrofice galbene. Cauza necunoscută. Asociat cu bronșiectazii în 40% din cazuri. Poate răspunde la doze mari de vitamina E.

Diskinezie Ciliară (sindromul Kartagener)
Boală autozomal recesivă rară cu defect ciliar. Funcția ciliară slabă/absentă . Complex Genetics: 38% din mutațiile disneinei sunt asociate cu DNAI1 și DNAH5 (acesta din urmă este asociată cu situs inversus). Manifestările clinice includ: sinuzită, otită medie, pierderea auzului, bronșită, pneumonie recurentă, bronșiectazii, infertilitate, situs inversus (parțial sau complet- sindromul Kartagener), asplenia / hiposplenia, alte ciliopatii conexe. Tratamentul include tratament agresiv antiinfecțios pentru prevenirea afectiunilor pulmonare legate de infecții. Sindromul Young Sindrom rar de rinosinuzită, infecții respiratorii recurente și bronsiectazii asociate cu azoospermie. Posibil secundar contactului cu mercur. Funcția ciliară este normală.

Fibroza chistică Boală autosomal recesivă ce provoacă leziuni respiratorii și pancreatice. Caracteristicile clinice includ: sinuzite cronice, bronșită, bronșiectazii, infecții stafilococice pulmonare recurente, malabsorbție, incapacitatea de a se dezvolta, infertilitate. Boala este cauzată de mutații la nivelul unei genei care codifică o proteină transmembranară, CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Heterozigozitatea genei mutant este comună în populatia caucaziană. Multe mutații sunt descrise: unele sunt compatibile cu longevitatea și cu prezentarea târzie. Genetica ar trebui să fie verificată la toți pacienții care se prezintă cu bronșiectazii / infecții toracice recurente în cazul în care nu există nici o altă explicație, mai ales în cazul în care există infectiile respiratorii stafilococice recurente. Coexistența deficitului MBL este asociată cu un prognostic nefavorabil. Pot apărea colonizări cu Aspergillus; dezvoltarea de IgE la Aspergillus este un semn de prognostic slab. Infecția cronică cu Pseudomonas și Burkholderia tind să fie evenimente târzii și sunt indicatori de prognostic slabi. Acești pacienți trebuie să fie izolați pentru a evita infectarea altor pacienți. Este nevoie de terapia agresivă cu antibiotice; malabsorbția și diabetul secundar sunt gestionate în mod normal. Transplantul pulmonar este de succes.

Deficitul de alfa-1-antitripsină (deficiență la-AT)
Afectiune genetică autosomal co-dominantă ce conduce la niveluri reduse de α1-AT. Provoacă icter neonatal, ciroză și insuficiență hepatică. Ulterior, emfizem (rar bronșiectazii) în special la fumatori, paniculită și angioedem. > 80 variante genetice identificate prin focalizare izoelectrică. Cazurile severe au fost tratate cu infuzii de α1-AT. Evitarea fumatului este esențială pentru a preveni deteriorarea pulmonară accelerată

VALORI NORMALE ALE UNOR PARAMETRII IMUNOLOGICI

ALGORITMUL MANAGEMENTULUI IMUNODEFICIENTELOR

Imunodeficiențele secundare

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρουσίαση με θέμα: "Imunodeficiențele secundare"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια

Είσοδος

Σύνδεση μέσω των κοινωνικών δικτύων:

Imunodeficiențele secundare

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρουσίαση με θέμα: "Imunodeficiențele secundare"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια