Ainevahetushaiguste diagnoosimise võimalused ja hetkeseis Eestis

Παρουσίαση με θέμα: "Ainevahetushaiguste diagnoosimise võimalused ja hetkeseis Eestis"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ainevahetushaiguste diagnoosimise võimalused ja hetkeseis Eestis
Katrin Õunap TÜ Lastekliinik, pediaatria õppetool TÜ Kliinikumi ühendlabor

2 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused
Neid haigusi põhjustab ühe intermediaalse a/v ahela katkemine ja selle tagajärjel kogu organismis toksiliste vaheainete kuhjumine. alternatiivse a/v tee ülekoormus Aine 1 Aine 2 blokk

3 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Kliinilised sümptoomid
Kliinilise pildi avaldumisele eelneb sümptoomide vaba periood Intoksikatsioon võib olla: äge (oksendamine, letargia, kooma, maksa puudulikkus)  ägedalt haige vastsündinu krooniline (progresseeruv psühhomotoorse arengu mahajäämus, silma kahjustus jne.)  psühhomotoorses arengus mahajäämud laps Saudubray and Charpentier. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. 1995

4 Teadvushäirete süvenemine
Ägedalt haige vastsündinu respiratoorne distress ? sepsis ? meningiit ? aju verevalum ? hingamishäired ketoneemiline oksendamine ? lihastoonuse muutused, treemor, krambid pülorostenoos ? lehmapiima talumatus ? oksendamine,ketonuuria Teadvushäirete süvenemine oksendamine fontäänina halb imemine, isutus

5 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Laboratoorsed analüüsid
Mittespetsiifilised uriini analüüsid: Ebameeldiv lõhn  üle 10 erineva haiguse Värvus: must  alkaptonuuria punane  porfüruuria sinine  indikaanuuria Redutseerivad ained (Benedicki reaktsioon) positiivne test  Galaktoseemia Ketohapped (dinitrofenüülhüdrasiini test) positiivne test  orgaanilised atsiduuriad Sulfiidid positiivne test  homotsüstinuuria, tsüstinuuria, sulfiid oksüdaasi puudulikkus

6 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Laboratoorsed analüüsid
Vereseerumi uurimine: üldvere analüüs elektrolüüdid (Na, K, Cl) kaltsium glükoos happe-alus tasakaal ammoonium (NH3) laktaat, püruvaat* ketokehad (3-OH butüraat, atseetoatsetaat)* kusihape * Eestis hetkel ei tehta

7 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Humoraalsed häired
atsidoos ketoos laktaadi NH3 diagnoosi hüpoteesid “vahtrasiirupi tõbi” orgaanilised atsiduuriad uurea tsükli defektid laktaatatsideemiad türosineemia galaktoseemia mitteketootiline hüperglütsineemia Saudubray and Ogier. Clinical Approach to Inherited Metabolic Disordes, 1990.

8 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Humoraalsed häired
Anioonide tühiku hindamine: [Na+ + K+] - [HCO3- + Cl-] < mmol/l

9 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused
aminoatsidopaatiad: fenüülketonuuria  vastsündinute skriining (FA test) “vahtrasiirupi tõbi”, homotsüstinuuria, türosineemia uurea tsükli defektid: OTC puudulikkus Diagnostika  aminohapete kvantitatiivne analüüs orgaanilised atsiduuriad: metüülmalonaat-, propionaat-, isovaleriaatatsideemia süsivesikute a/v häired: galaktoseemia, fruktoseemia Diagnostika  orgaaniliste hapete vedelikkromatograafia või gaaskromatograafia/MS

10 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Välismaalt tellitud analüüsid
Orgaaniliste hapete gaaskromatograafia/MS 134 Tandem MS skriining kuivatatud vereplekist (aminohapete ja acyl-karnitiinide profiil) 83 Testid galaktoseemia kinnitamiseks: 15 Uriini mono- ja disahhariidide analüüs Beutler test Allopurinooli koormuskats 2 Biotinidaasi test Fruktoseemia DNA test 2 Neurotransmitterite analüüs 2

11 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused 1990-2003 diagnoositud haiged
Fenüülketonuuria 34 (40% kõigist a/v h.) 20 last vastsündinute skriiningprogrammist 13 hilisdiagnoosiga last ( ) 1 sünnieelselt diagnoositud Galaktoseemia 6 Uurea tsükli defektid 5 Ornitiin transkarbamülaasi defitsiitsus 3 Lüsinuuriline valgu talumatus 2 Orgaanilised atsiduuriad 3 Alkaptonuuria 2 Metüülmalonaat atsiduuria 1

12 I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused 1990-2003 diagnoositud haiged
Aromaatsete L-aminohapete dekarboksülaasi puudulikkus 2 Dihydropteridiin reduktaasi puudulikkus 1 I tüüpi türosineemia 1 Hüperornitineemia 1 “Vahtrasiirupi” tõbi 1 Pärilik fruktoosi talumatus 1

13 Fenüülketonuuria esinemissagedus Eestis on ligikaudu 1:6800 vastsündinu kohta

14 Klassikalise galaktoseemia esinemissagedus Eestis on ligikaudu 1:20 000 vastsündinu kohta

15 II grupp - Ladestushaigused
Nende korral on häiritud suurte kompleksete molekulide süntees või lagunemine. Kliinilised sümptoomid on püsivad ja aeglaselt progresseeruvad. Kliinilises pildis on iseloomulik: Nähtavate talletussümptoomide olemasolu Kaasasündinud väärarengute ja anomaaliate esinemine

16 II grupp - Ladestushaigused:
Lüsosomaalsed haigused Peroksisomaalsed haigused Kaasasündinud glükosüülimise defektid (CDG)

17 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused
4 kuu vanune tütarlaps Sündinud I normaalsest rasedusest vaakum-ekstraktsiooni teel Apgari hinne 7/8 palli Neonatoloogia osakonnas taastusravil spastilisuse tõttu Uriini a/v skriiningtestid: positiivne test MPS suhtes!

18 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused
MPS IIIA Sanfilippo s.

19 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused
I sünnitus, sünnikaal 3500g, ajaline, Apgar 8/9 Sünnijärgselt laugude, labajalgade ja säärte turse 1 kuuselt maakonnahaiglas tursesündroomi tõttu 4 kuuselt opereeriti hydrocele testis sinistra

20 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused
6 kuuselt uuringutel Tartu lastekliinikus: Arengus mahajäämus Tursesündroom Suhteliselt jämedad näojooned, näo turselisus Hirsutism Maksa ja põrna suurenemine Parempoolne kubemesong Lihashüpotoonia GM1-gangliosidoos

21 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika
Kliiniline pilt  talletussümptoomide olemasolu Kliinilise sümptoomide täpne tekkeaeg

22 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika
Kliiniline pilt  talletussümptoomide olemasolu Kliinilise sümptoomide täpne tekkeaeg Rö-uuring  “dysostosis multiplex” Selgoo nimmepiirkonnast külgprojektsioonis Labakäed, kolju

23 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused
Luude düsostoos e. “dysostosis multplex” ovaalse kujuga lülikehad “eesmine keel”

24 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika
Kliiniline pilt  talletussümptoomide olemasolu Kliinilise sümptoomide täpne tekkeaeg Rö-uuring  “dysostosis multiplex” selgoo nimmepiirkonnast külgprojektsioonis Uriini skriiningtestid mukopolüsahhariidide (MPS) erituse suhtes

25 Välismaalt tellitud analüüsid
II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika Välismaalt tellitud analüüsid Uriini kvantitatiivne analüüs: 88 Oligosahhariidid Mukopolüsahhariidid Siaalhape Lüsosomaalsete ensüümide aktiivsuse määramine

26 1. Lüsosomaalsed haigused 27 haiget (33% kõigist a/v haigetest)
diagnoositud haiged 27 haiget (33% kõigist a/v haigetest) Mukopolüsahharidoosid (MPS) 12 MPS II e. Hunteri sündroom 6 MPS IIIA e. Sanfilippo sündroom 4 MPS VI e. Maroteaux-Lamy s. 2 Fabry tõbi 5 (2 perekonda) GM1-gangliosidoos 3 (2 perekonda) Gaucheri tõbi 2

27 II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika
diagnoositud haiged Tay-Sachs’i haigus (GM2-gangliosidoos) 1 Infantiilne tseroid lipofuskinoos 1 2 tüüpi tseroidlipofuskinoos 1 Metachromaatiline leukodüstroofia 1 Niemann-Pick’i haigus 1

28 MPS-de üldine esinemissagedus Eestis on ligikaudu 1:17 000

29 II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused
Nende korral kahjustuvad mitmed anaboolsed funktsioonid nagu kolesterooli, sapphapete ja plasmalogeeni biosüntees Kliinilises pildis on kõige iseloomulikum: Neuronaalsed migratsiooni häired Mikroanomaaliad Väljendunud neuroloogiline düsfunktsioon Lihashüpotoonia Silmas  pigmentretiniit, katarrakt Kurtus Maksa funktsionaalne kahjustus Perifeerne neuropaatia

30 Downi sündroomi meenutav nägu
II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Refsumi tõbi Downi sündroomi meenutav nägu Poggi-Tavert et al. 1995

31 Laialt avatud suur lõge Epikantus Lai ninajuur
II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Zellwegeri sündroom Poggi-Tavert et al. 1995 Laialt avatud suur lõge Epikantus Lai ninajuur

32 väljendunud lihashüpotoonia
II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Zellwegeri sündroom Neonataalne adrenoleukodüstroofia väljendunud lihashüpotoonia Poggi-Tavert et al. 1995

33 ebaproportsionaalne kasvu peetus
II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Rhizomelic chondrodysplasia punctata ebaproportsionaalne kasvu peetus Poggi-Tavert et al. 1995

34 II grupp - Ladestushaigused: 1. Peroksisomaalsete haiguste diagnostika
Rö-põlveliigestest  kaltsifikaadid (nähtavad ainult alla 2 eluaasta!) Aju MRT uuring  migratsiooni häired Silmapõhja uuring  pigmentretiniit Kuulmise kontroll  kuuulmise langus Pika ahelaga rasvhapete, futaanhappe, pipekoolhappe analüüs On tehtud 18 patsiendil analüüs Amsterdami Freie Universität-s  normis

35 ebanormaalsed kaltsifikaadid liigestes
II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid ebanormaalsed kaltsifikaadid liigestes Poggi-Tavert et al. 1995

36 Smith-Lemli-Opitz sündroom Esmakordselt kirjeldatud 1964. a
Smith-Lemli-Opitz sündroom Esmakordselt kirjeldatud 1964.a., sagedus 1: :60 000 näo düsmorfism mikrotsefaalia kasvu peetus katarrakt siseorganite anomaaliad II-III varba sündaktüülia, polüdaktüülia vaimse arengu mahajäämus müelinisatsiooni häire

37 Smith-Lemli-Opitz sündroom 7-dehydrocholesterol- Δ7-reductase puudulikkus
Acetate Hydroxymethylglutaryl-CoA Mevalonate Squalene Lanosterol 7-Dehydrocholesterol 7-dehydrocholesterol- Δ7-reductase Cholesterol 7α-hydroxycholesterol Bile acids Irons, et al Lancet 341:1414.

38 Smith-Lemli-Opitz sündroom Kerge kliiniline alavorm
Minimaalne näo düsmorfia Vaimse arengu mahajäämus Pea ümbermõõt ja kasv normis (-1 SD) Aju MRT normis II-III varba sündaktüülia ! Langius, et al. 2003, AJMG

39 Smith-Lemli-Opitz sündroom Laboratoorne diagnostika
Kolesterooli määramine  viitab SLO sündroomi võimalikkusele NB! Kergematel juhtudel võib olla normis Kolesterooli prekursorite määramine On tehtud 6 patsiendil 7-dehüdrokolesterooli analüüs Amsterdami Freie Universität-s  normis

40 III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused
Energia tootmise või kasutamise protsesside puudulikkus. Kõige enam kahjustuvad: aju maks müokard lihased Saudubray and Charpentier. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. 1995

41 VALK SÜSIVESIKUD RASVAD
Glükogeen glükoneogenees glükogenolüüs Aminohapped Glükoos Rasvhapped ß-oksüdatsioon NH Püruvaat Laktaat Püruvaat Atsetüül-CoA KREBSI TSÜKKEL HINGAMISAHEL mitokonder

42 III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Kliinilised probleemid:
hüpoglükeemia hüperlaktaatatsideemia müopaatia kardiomüopaatia ja c/v puudulikkus kasvu peetus vaskulaarne kollaps äkksurm mikroanomaaliad Saudubray and Charpentier. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. 1995

43 VALK SÜSIVESIKUD RASVAD
Glükogeen glükoneogenees glükogenolüüs Aminohapped Glükoos Rasvhapped ß-oksüdatsioon NH Püruvaat Laktaat BLOKK Püruvaat Atsetüül-CoA KREBSI TSÜKKEL HINGAMISAHEL mitokonder

44 Enneaegne, 36 ras. nädalal, Apgar 7/7
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M. Enneaegne, 36 ras. nädalal, Apgar 7/7 Üsasisene kasvupeetus, sünnikaal 2219 g, pikkus 44 cm, pea ümbermõõt 32 cm Sünnijärgselt lühiaegne hüpoglükeemia 1,8 mmol/l 2 nädalaselt aju UH ja MRT uuringul: Periventrikulaarsed tsüstid C. Callosumi hüpo- või aplaasia Müelinisatsiooni hilinemine

45 III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M.

46 III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M.

47 A/v uuringud: Täiendavalt tehtud:
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M. A/v uuringud: Aminohapete analüüsis leitud kõrge alaniini tase 1672 µmol/l (norm )  laktaadi tõus Täiendavalt tehtud: Laktaat vereseerumis mmol/l  Tandem MS normaalne  acyl-karnitiinide profiil Orgaaniliste hapete gaaskromatograafia  laktaadi, püruvaadi ja metüülmalonaadi erituse 

48 Infantiilne püruvaat dehüdrogenaas kompleksi puudulikkus ?
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M. Infantiilne püruvaat dehüdrogenaas kompleksi puudulikkus ?

49 laktaat (k.a. glükoosi koormuskatsu ajal) Piltdiagnostika (MRT, CT)
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Laboratoorne diagnostika Esmased uuringud: glükoos  laktaat (k.a. glükoosi koormuskatsu ajal) Piltdiagnostika (MRT, CT) EMG, EEG, südame UH uuring Täiendavad uuringud  DNA analüüs Keskmise ahelaga rasvhapete oksüdatsiooni defekt (MCAD) Pika ahelaga rasvhapete oksüdatsiooni defekt (LCAD)

50 Tandem MS skriining kuivatatud vereplekist  acyl-karnitiinide profiil
III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Välismaalt tellitud analüüsid Tandem MS skriining kuivatatud vereplekist  acyl-karnitiinide profiil  83 patsiendil Ensüümanalüüs:  1 patsiendil Soomes Mitokondriaalsete DNA mutatsioonide uurimine  8 patsiendil Rootsis Göteborgi Ülikoolis  vajalik teha lihaskoest või maksakoest