Καρκίνος του θυρεοειδούς

Παρουσίαση με θέμα: "Καρκίνος του θυρεοειδούς"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Καρκίνος του θυρεοειδούς
Ανίχνευση και αντιμετώπιση θυρεοειδικού όζου Νεοπλάσματα θυρεοειδούς Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς Αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς ΜΜιχαλάκη

2 Τραχηλική διόγκωση Διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα = Βρογχοκήλη (απλή ή πολυοζώδης) θυρεοειδικός όζος (καλοήθης η κακοήθης) Τραχηλικός λεμφαδένας (αντιδραστικός /καλοήθης ή διηθημένος/ κακοήθης) Κύστη θυρεογλωσικού πόρου(κεντρικά) Βραγχιακή κύστη (πλάγια) Παραθυρεοειδική κύστη ή αδένωμα Συγγενής ανωμαλία, καρκινος, φλεγμονή

3 1. Ανίχνευση και αντιμετώπιση θυρεοειδικού όζου
Όζος: διακριτή απεικονιστική αλλοίωση σε σχέση με το γύρω παρέγχυμα Οι περισσότεροι όζοι δεν ψηλαφώνται (σχεδόν όλοι που έχουν διάμετρο <1εκ) και αποκαλύπτονται κατά τη διενέργεια υπερηχογραφήματος του τραχήλου ή άλλης απεικόνισης. Με την ανακάλυψη ενός όζου, θα πρέπει να αποκλεισθεί το θυρεοειδικό καρκίνωμα. Τα τελευταία χρόνια αυξήθηκε η επίπτωση του θυρεοειδικού καρκίνου, κυρίως λογω της εξάπλωσης των υπερήχων (screening). Οι καρκίνοι του θυρεοειδούς με διάμετρο μικρότερη του 1 εκατοστού, ονομάζονται μικροκαρκινωματα, αποκαλύπτονται τυχαία και τα περισσότερα εξ αυτών δεν έχουν κλινική σημασία (δηλαδή παραμένουν μικρά και δεν επηρεάζουν την νοσηρότητα και θνητότητα) Σε εξέταση τραχήλου για άλλα αίτια US: 53 – 67% CT ή MRI: 10 – 21% Triplex καρωτίδων: 8 – 9.4%

4 Διαπίστωση θυρεοειδικού όζου
Μέτρηση TSH φυσιολογική κατασταλμένη Σπινθηρογραφημα θυρεοειδούς FNA Θερμός όζος Ψυχρός όζος Παρακολούθηση υπερθυρεοειδισμού

5 Ποιους ψυχρούς όζους παρακεντούμε;
δmax> 1-1,5 εκ δmax < 1εκ ; Εάν έχουν - εξωθυρεοειδικη επέκταση - ή υπάρχουν διηθημένοι τραχηλικοί ΛΝ

6 Υπερηχογραφικα χαρακτηριστικά των όζων
We know that bright reflectors in a nodule are probably the feature most commonly misinterpreted as microcalcifications when actually they are not. And, identification of margins can be challenging, especially in smaller nodules or cystic nodules.

7 FNA (fine needle aspiration)- Βιοψία με λεπτη βελόνη
EΤΑ favors ultrasound guidance for FNA biopsy because of its ability to reduce the rate of nondiagnostic and false-negative aspirates and to permit the choice of the gauge and length of the biopsy needle. Not to be forgotten, several studies have reported that the proportion of adequate cytological material is significantly lower in small nodules [47] (85% in supracentimetric nodules and 69% in subcentimetric nodules) (Moon 2012 & Mazzaferri 2008). Inadequacy rate ~21% for nodules ≤5mm. Με ψηλάφηση Με υπερηχογραφική καθοδήγηση

8 ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ψηλαφητό όζο θυρεοειδούς

9

10 κατά την κλινική εξέταση
0ζώδης βρογχοκήλη Φυσιολογικός Θυρεοειδής 10-30 gr Δεν ψηλαφάται εύκολα κατά την κλινική εξέταση

11 Πιθανότητα κακοήθειας %
Aπαντήσεις FNA Κατηγορία Αποτέλεσμα % Πιθανότητα κακοήθειας % Καλοήθεια (αρνητική) 65 < 1 Κακοήθεια (θετική) 5 > 99 Μη-διαγνωστική (μη-ικανοποιητική) 20 <3 Ύποπτη (indeterminate) 10

12

13 Ταξινόμηση της FNA κατά Bethesda
Thyroid 2009

14 Observation is also a reasonable option

15

16 Υπερηχογραφικα χαρακτηριστικά τραχηλικών λεμφαδένων
Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, Mandel SJ, Paschke R, Rago T, Russ G 2013 Eur Thyroid J 2:

17 If US detects cervical lymph nodes that are sonographically suspicious for thyroid cancer (Table 8), FNA of the suspicious lymph node should be performed for cytology and washout for thyroglobulin measurement if indicated. In addition, this scenario also warrants US-guided FNA of a subcentimeter nodule that is likely to represent the primary tumor based upon sonographic features.

18 Κατανομή τραχηλικών λεμφαδένων σε διαμερίσματα

19 Κακοήθη νεοπλάσματα του θυρεοειδούς
Πρωτοπαθή καρκινώματα θυρεοειδούς - Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς - Θυλακιώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς - Μυελοειδές καρκινωμα θυρεοειδους Αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς Λεμφώματα Θυρεοειδικές μεταστάσεις από άλλους πρωτοπαθείς όγκους Διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδους

20 Υπότυποι του θηλώδους καρκινώματος
Papillary=θηλωδες Follicular= θυλακιώδες Medullary= μυελοειδές NEJM Sep 2016

21 Οδός MAPK κινασών Η κινάση αυτή συμμετέχει στο μεταγωγικό μονοπάτι των ΜΑΡΚ (mitogen-activated protein kinase) κινασών, το οποίο ρυθμίζει σημαντικές λειτουργίες των κυττάρων, όπως είναι η ανάπτυξη, η αύξηση, ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση και η απόπτωση του κυττάρου, ως απάντηση σε αυξητικούς παράγοντες, κυτοκίνες και ορμόνες. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε αύξηση της έκφρασης ή δραστηριότητας των μορίων που συμμετέχουν σε αυτό το μεταγωγικό μονοπάτι, μπορούν να διαταράξουν τη σηματοδότηση και να οδηγήσουν σε μια συνεχόμενη ενεργοποίηση αυτού, έχοντας ως συνέπεια το να προκύπτουν διάφορες αναπτυξιακές διαταραχές ή RASοπάθειες αλλά και διάφοροι τύποι των ανθρώπινων καρκίνων (Hussain et al., 2015)

22 Μεταλλάξεις και διαμεταθέσεις γονιδίων που ενέχονται στο θυρεοειδικό καρκίνο
Τhe signaling output driven by BRAF V600E is highest, because this oncoprotein signals as a monomer and is unresponsive to the negative ­feedback effects of activated ERK on upstream inputs into the pathway. By contrast, the MAPKsignaling flux that is evoked by fusion RTK proteins or by mutated RAS is dampened by negative feedback. The expression of genes that is required for iodide uptake and metabolism, which are hallmarks of the differentiated state of thyroid follicular cells, is inhibited by MAPK signaling. This is consequential, because responsiveness to radioiodine therapy requires preservation of thyroid­differentiated function. The weight of the lines and arrows indicates the magnitude of the flux through the MAPK pathway and the transcriptional activities, respectively. The term mTOR denotes mammalian target of rapamycin, and PI3K phosphatidylinositol 3­kinase. Papillary thyroid cancers are associated with rearrangements of two different transmembrane tyrosine kinase genes: RET and NTRK1 . These rearrangements result in the production of chimeric proteins with constitutive tyrosine kinase activity that contributes to the development of the malignant phenotype. The chimeric genes resulting from RET rearrangements are referred to as RET/PTC and those resulting from NTRK1rearrangements as TRK . RET codes for a glial cell line-derived neurotrophic factor receptor with tyrosine kinase activity NTRK1 codes for a nerve growth factor receptor that also has tyrosine kinase activity Neither of these genes is expressed in normal thyroid epithelial cells. In somatic rearrangements of the RET or NTRK1 genes, the attachment of new genetic material to the 5' end of the tyrosine kinase domain of the gene leads to a constitutive increase in tyrosine kinase activity that activates growth pathways and may be sufficient to cause the papillary cancer phenotype

23 Panel B (left side) shows that the MAPK kinase (MEK) inhibitor selumetinib decreases extracellular signal­regulated kinase (ERK) activation and restores expression of the sodium iodide transporter (NIS) and other thyroid differentiation genes in mice with Braf V600E–driven papillary thyroid carcinoma.6 The insets on the right side of Panel B are fused iodine­124 positron­emission tomographic–computed tomographic images showing the restoration of iodine­124 uptake with selumetinib treatment in a patient with radioiodine­refractory lung metastases of thyroid cancer. Adapted, with permission, from Ho et al.11

24 Τυχαίες μεταλλάξεις, ακολουθούμενες από επιλογή κυττάρων με νέες ιδιότητες

25 Genomic Hallmarks of Thyroid Cancer along the Spectrum of Disease Progression
The frequency of the main somatic genetic defects in papillary, poorly differentiated, and anaplastic thyroid carcinoma is shown, based on the largest published series studied by next­generation sequencing.4,55 Because anaplastic thyroid carcinomas are extensively infiltrated by tumor­associated macrophages, deep sequencing is required to make reliable mutation calls. The prevalence of driver mutations (BRAF, RAS, and RET) in the histologic types of the three tumors is shown. In patients with advanced disease, tumors may have more than one mutation, so the overall mutation burden exceeds 100%. The frequency of the main drivers (BRAF, RAS, and RET) sums to less than 100% because in some cases the drivers are not known or they are lower­frequency events and are not listed here (e.g., NF1, PTEN). TERT promoter mutations appear to be key transitional steps in the microevolution of tumors. In papillary thyroid carcinoma, the TERT mutations are infrequent (in 10% of tumors) and usually subclonal. By contrast, their prevalence is substantially higher in poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas, in which they are uniformly clonal. Mutations in TP53 are infrequent in all histologic types of thyroid cancer with the exception of anaplastic thyroid carcinomas, in which they occur in more than 70% of patients. Anaplastic thyroid carcinomas have mutations in genes encoding components of the PI3K–AKT–mTOR pathway and of proteins involved in epigenetic regulation, whereas poorly differentiated thyroid carcinomas have an intermediate frequency of these events (data not shown). Mutations of EIF1AX, a component of the translation preinitiation complex, are infrequent and are mutually exclusive with other driver mutations in papillary thyroid cancer. In poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers, they are markedly enriched and are strongly associated with RAS­mutated tumors

26 Τα καρκινικά κύτταρα έχουν σωματικές μεταλλάξεις
απαιτούνται πολλαπλά γενετικά πλήγματα για την εμφάνιση καρκίνου Ενεργοποίηση ογκογονιδίων Αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών (p53, Rb)

27 Ενεργοποίηση με μετάλλαξη
ras b-raf

28 Ενεργοποίηση με διαμετάθεση
UptoDate: Schematic representation of chimeric tyrosine kinases in papillary thyroid carcinoma. The RET and NTRK1 genes code for tyrosine kinases that are not normally expressed in thyroid epithelial cells. Gene rearrangements that elicit expression of these tyrosine kinases in thyroid epithelial cells cause papillary carcinomas; such rearrangements appear to occur more frequently following external beam radiation or exposure to radiation after a nuclear accident. When the appropriate gene rearrangement occurs, a chimeric gene is formed and the resultant chimeric protein is expressed. The new 5' end of the chimeric gene confers expression in thyroid epithelial cells and codes for the amino terminus of the chimeric protein. Expression of the active tyrosine kinases presumably activates growth pathways by a cascade beginning with tyrosine phosphorylation. The chimeric RET genes are referred to as RET/PTC and the chimeric NTRK1 genes are referred to as TRK.

29

30 Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς
Προέρχεται από τα παραθυλακιωδη (ή C-κύτταρα) του θυρεοειδούς, και παράγουν καλσιτονίνη (Ct). Αποτελεί το 3-5% των πρωτοπαθών καρκινωμάτων του θυρεοειδους Είναι κληρονομικό στο 25% των περιπτώσεων, με αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα, και μέρος του συνδρόμου MEN2 (2A or 2B) Hereditary MTC is typically bilateral and multicentric.

31 Θυρεοειδικές ορμόνες (Τ3,Τ4) Καλσιτονίνη

32 Παραθυλακικά κύτταρα (C)
Θυλακικά κύτταρα Τα C-κυταρα, βρισκονται μεσα στα θυλακια, αναμεσα στη βασικη μεμβρανη και τα θυλακιώδη κυταρα και αποτελούν το 0,1% των θυλακιωδών κυτάρων. Εχουν ηωσινοφιλο κυταροπλασμα. Περιοχή απορρόφησης Του κολλοειδούς

33

34 Σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας Multiple Endocrine Neoplasia (MEN1 and MEN2A; MEN2B)

35 Υποδoχέας RET

36 Έλεγχος γενετικών σημειακών μεταλλάξεων του γονιδίου RET
aThe references for each of the RET mutations can be found in the Supplementary Information, where all reported RET mutations in MTC are listed. bRisk of aggressive MTC: MOD, moderate; H, high; HST, highest. cIncidence of PHEO and HPTH:+ =*10%; ++ =*20%–30%; +++ =*50%. .

37 Σταδιοποίηση

38 Κατά τη διερεύνηση ενός ψυχρού όζου, μπορεί να μετρηθεί η καλσιτονίνη στον ορό. Εάν ευρεθεί αυξημένη (>100pg/mL) η παρουσία μυελοειδούς καρκινώματος θεωρείται σχεδόν βέβαια. Εάν είναι χαμηλή (<10 pg/mL) σχεδόν αποκλείεται, ενώ για τις ενδιάμεσες τιμές απαιτούνται διεγερτικές δοκιμασίες (με ενδοφλέβια χορήγηση πενταγαστρίνης ή γλυκονικού ασβεστίου)

39 Καλοήθης υπερπλασια των C-κυτάρων
Δεν εξελίσσεται σε μυελοειδές καρκίνωμα Απαντάται σε διάφορες θυρεοειδικές παθήσεις όπως στο 20% των θυρεοειδών αδένων με αυτοανοση θυρεοειδιτιδα ή στα θυλακιώδη νεοπλάσματα Τιμές καλσιτονίνης από >10 pg/mL και <100 pg/mL, δεν απαντά στις διεγερτικές δοκιμασίες Ωστόσο στις κληρονομούμενες μορφές μυελοειδούς η υπερπλασία προηγείται του καρκινώματος

40 Μεταστάσεις-πρόγνωση
Η πρόγνωση του μυελοειδούς καρκινώματος σε αντίθεση με το διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδους δεν είναι καλή. Η επιβίωση είναι περί το 65-70% στη δεκαετία, ανάλογα πάντα με το αρχικό στάδιο της νόσου και την ηλικία του ασθενούς. Οι μεταστάσεις είναι συχνές στους επιχώριους λεμφαδένες, ακόμη και στα μικρο-μυελεοιδή (<1εκ). Απομακρυσμένες μεταστάσεις απαντούν κυρίως στο ήπαρ, πνεύμονες και οστά Age at the time of diagnosis has been shown to be an important factor that influences prognosis: the five and 10-year disease-free survival rates are higher among patients 40 years old or less as compared with patients over age 40 (95 versus 65 percent, and 75 versus 50 percent, respectively) [ 4,7 ]. However, another study found no effect of age if survival was adjusted for baseline mortality in the general population [ 38 ]. Controlling for the effect of age, the prognosis of patients with inherited disease is probably similar to those with sporadic disease [ 35,39 ]. Specific germline mutations in RET predict the aggressiveness of the tumor [ 1 ]. As an example, patients with MEN2B (germline RET mutation codon 918) are more likely to have invasive disease, and therefore a worse prognosis, than those with either MEN2A or familial MTC [ 39 ]. In some [ 16-18 ] but not other [ 19 ] studies, tumors with an identifiable RET mutation (ie, a somatic mutation) had a more aggressive course than those without a mutation. Other factors that may predict a poor prognosis include cellular heterogeneity, paucity of tumor immunostaining for calcitonin [ 40 ], prominent tissue immunostaining for galectin-3 [ 41 ] or immunostaining for carcinoembryonic antigen associated with scant or absent tissue staining for calcitonin [ 42 ], high preoperative serum CEA [ 43 ], a less than 10-fold increase in preoperative calcitonin levels after stimulation with pentagastrin [ 44 ], persistent hypercalcitoninemia after thyroidectomy [ 23 ], and an elevated procalcitonin:calcitonin ratio [ 45 ]. SUMMARY

41 Αντιμετώπιση μυελοειδούς καρκινώματος
Ολική θυρεοειδεκτομή και λεμφαδενικός καθαρισμός Δεν χορηγείται ραδιενεργό ιώδιο Δίνεται θεραπεία υποκατάστασης και όχι καταστολής με θυροξίνη (TSH εντός φυσιολογικών ορίων) Γίνεται γενετικός έλεγχος για πιθανή ύπαρξη μεταλλάξεων του γονιδίου RET. Παρακολούθηση του ασθενούς με μέτρηση Ct και απεικονιστικό έλεγχο σε περίπτωση που αυτή αυξάνει.

42

43

44 Αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς
Σπανιότατο, με εξαιρετικά κακοήθη πορεία