Ηπια αναλγητικα, αντιφλεγμονωδη φαρμακα

Παρουσίαση με θέμα: "Ηπια αναλγητικα, αντιφλεγμονωδη φαρμακα"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ηπια αναλγητικα, αντιφλεγμονωδη φαρμακα

2 ΜΗ-ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ (μσαφ-nsaids)

3 ΜΣΑΦ Τα ΜΣΑΦ αποτελούν μια χημικώς ανομοιογενή ομάδα φαρμάκων που αναστέλλουν την βιοσύνθεση υπεραλγογόνων και προφλεγμονωδών προσταγλανδινών. Από φαρμακολογική άποψη, εκδηλώνουν αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και αναλγητική δράση. Η ιστική βλάβη και η συνοδός παραμόρφωση της κυτταρικής μεμβράνης ενεργοποιούν την φωσφολιπάση Α2, η οποία προκαλεί απελευθέρωση ελεύθερου αραχιδονικού οξέος από τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης και το καθιστά επιδεκτικό σε προσβολή από την κυκλοοξυγενάση (COX). Η κυκλοοξυγενάση είναι το ένζυμο που μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδίνες. Όλα τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη δραστικότητα της COX, γεγονός που αποτελεί το υπόβαθρο της αναλγητικής δράσης τους.

4 Ισομορφεσ COX Έχουν ταυτοποιηθεί δύο διαφορετικές ισομορφές COX:
2) Η COX-2 συντίθεται de novo στα φλεγμονώδη κύτταρα, όπως στα ουδετερόφιλα και τα ιστιοκύτταρα, μετά την έκθεσή τους σε βακτηριακές ενδοτοξίνες και κυτοκίνες (π.χ. ιντερλευκίνη 1β και παράγοντας νέκρωσης των όγκων TNF). Είναι υπεύθυνη για την παραγωγή προσταγλανδινών στη θέση της φλεγμονής και της ιστικής βλάβης. Επομένως, η COX-1 είναι ένα ένζυμο που συνδέεται με την παραγωγή των φυσιολογικών προσταγλανδινών στους νεφρούς και τον στόμαχο, ενώ η COX-2 συνδέεται με την παραγωγή προσταγλανδινών που σχετίζονται με τη φλεγμονή.

5 ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΚΥΚΛΟΟΞΥΓΕΝΑΣΗΣ
ΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΑ ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 ΑΡΑΧΙΔΟΝΙΚΟ ΟΞΥ ΚΥΚΛΟΟΞΥΓΕΝΑΣΗ (COX) (ΤΑ ΜΣΑΦ ΔΡΟΥΝ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΝΤΑΣ ΤΗΝ COX) ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ (PGG2, PGH2) ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΕΣ

6 ΜΣΑΦ Τα περισσότερα ΜΣΑΦ εμφανίζουν μικρή ή καμία εκλεκτικότητα όσον αφορά στη διάκριση της ανασταλτικής τους δράσης επί των δύο ισομορφών COX, με εξαίρεση την μελοξικάμη, η οποία αποτελεί έναν σχετικά εκλεκτικό αναστολέα της COX-2. Το ιδανικό ΜΣΑΦ θα ήταν αυτό που αναστέλλει εκλεκτικά την COX-2, χωρίς καμία επίδραση στην COX-1. Τα ΜΣΑΦ που είναι περισσότερο εκλεκτικά για την COX-2 φαίνεται ότι παρέχουν μεγαλύτερη ασφάλεια για το γαστρεντερικό και τους νεφρούς.

7 ΜΣΑΦ Υπάρχει ένας ιδιαίτερα μεγάλος αριθμός ΜΣΑΦ που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του ήπιου έως μέτριου άλγους που συνοδεύεται από φλεγμονή. Η ασπιρίνη αποτελεί το αρχέτυπο ΜΣΑΦ και κλινικώς χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το Από τότε έχει αναπτυχθεί μια πλειάδα άλλων ΜΣΑΦ, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται η ιμπουπροφαίνη, η ναπροξένη, η δικλοφαινάκη, η φαινοπροφαίνη, το μεφαιναμικό οξύ, η πιροξικάμη, η ινδομεθακίνη που βρίσκουν εφαρμογή σε: 1) Ήπιο έως μέτριο άλγος που συνοδεύει κάποια φλεγμονή (π.χ. ουρική αρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, οστεοαρθρίτιδα, οδονταλγία, έγκαυμα) 2) Άλγος προερχόμενο από μεταστάσεις καρκίνου, τραυματισμό (π.χ. κατάγματα οστών, χειρουργικές επεμβάσεις) και ορισμένες μορφές κεφαλαλγίας, καταστάσεις που επίσης σχετίζονται με φλεγμονώδη αντίδραση. 3) Δυσμηνόρροια, προκύπτουσα από αυξημένη σύνθεση προσταγλανδινών στη μήτρα Τα ΜΣΑΦ χορηγούνται γενικά από το στόμα και η αναλγητική τους δράση είναι πιθανό να διαρκεί για περίπου 6-8 ώρες, παρά το γεγονός ότι οι δράσεις ορισμένων εξ αυτών, όπως της πιροξικάμης, παραμένουν για πολύ μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα (δηλ. 12 ώρες έως αρκετές ημέρες).

8 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΜΣΑΦ
Ανεπιθύμητες ενέργειες: 1) Γαστρεντερικό: Γαστρορραγία-Έλκος-Διάτρηση-Γαστρικός ερεθισμός Η αναστολή σχηματισμού στον στόμαχο των προσταγλανδινών Ε2 και Ι2, που ασκούν αγγειοδιασταλτική και προστατευτική δράση, αποτελεί έναν σημαντικό παράγοντα στην ανάπτυξη της δεδομένης ανεπιθύμητης ενέργειας. Δηλαδή, ο τραυματισμός του γαστρικού βλεννογόνου και ο κίνδυνος γαστρικού έλκους οφείλεται σε καθαρά τοπική δράση εξαιτίας της ελαττωμένης σύνθεσης προσταγλανδινών στον στόμαχο.Οι γαστρικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να προληφθούν με τη χορήγηση της μισοπροστόλης, ενός συνθετικού παραγώγου προσταγλανδίνης. 2) Νεφροί: Μειωμένη νεφρική αιματική ροή, μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και σπάνια διάμεση νεφρίτιδα ή νεφρωσικό σύνδρομο με πρωτεϊνουρία Οι νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες οφείλονται στην παρεμπόδιση της σύνθεσης των προσταγλανδινών στους νεφρούς, οι οποίες ρυθμίζουν τη νεφρική ροή του αίματος και τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης. 3) ΚΝΣ: κεφαλαλγία, σύγχυση, εμβοές, άσηπτος μηνιγγίτιδα (σπάνια)

9 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΜΣΑΦ
4) Αιμοποιητικό: Μειωμένη συσσώρευση αιμοπεταλίων, αιμορραγία Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και επιταχύνουν τον χρόνο ροής, αποκλείοντας τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2, μιας αγγειοσυσπαστικής και συσσωρευτικής των αιμοπεταλίων. Η αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων είναι μια μη αναστρέψιμη δράση της ασπιρίνης που διαρκεί ημέρες. Αντίθετα, τα άλλα ΜΣΑΦ πλην της ασπιρίνης, παρεμποδίζουν την κυκλοοξυγενάση με αντιστρεπτό τρόπο. 5) Κατακράτηση νερού και χλωριούχου νατρίου Απαιτείται προσοχή σε καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια. 6) Αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Προσοχή σε υπερτασικούς. Μειώνουν την αντιϋπερτασική δράση των β- αναστολέων, των α-ΜΕΑ και των διουρητικών. 7) Αντιδράσεις υπερευαισθησίας-Ασθματικές κρίσεις

10 ΑΣΠΙΡΙΝΗ Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA)
Έχει αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση. Είναι συνθετική ουσία και παραμένει το πιο δημοφιλές φάρμακο για ήπιους πόνους και ελαφρές κακουχίες. Αποτελεσματική στις κεφαλαλγίες, τους μυοσκελετικούς πόνους και τη δυσμηνόρροια. Επίσης, είναι ισχυρό αντιφλεγμονώδες φάρμακο που έχει αντι-ισταμινικές, αντι-5- υδροξυ-τρυπταμινικές και αντι-κινινικές ιδιότητες. Αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών μέσω αναστολής της δραστηριότητας της κυκλοοξυγενάσης. Έχει αντιπυρετική ενέργεια με άμεση δράση στον υποθάλαμο, αλλά αυξάνει τον ρυθμό μεταβολισμού του οργανισμού και σε υπερβολικές δόσεις προκαλεί υπερπυρεξία.

11 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ασπιρινησ
ΑΡΑΧΙΔΟΝΙΚΟ ΟΞΥ ΚΥΚΛΟΟΞΥΓΕΝΑΣΗ ( Η ασπιρίνη αναστέλλει την κυκλοοξυγενάση) PGG2 (ενδιάμεσο ασταθές προϊον-κυκλικό ενδοϋπεροξείδιο προσταγλανδίνης) PGH2 (ενδιάμεσο ασταθές προϊον-κυκλικό ενδοϋπεροξείδιο προσταγλανδίνης) ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗΣ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΗΣ Α2 ΑΛΛΕΣ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗ (PGI2) (PGF2a, PGD2, PGE2) ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΗ Α2

12 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ασπιρινησ
Η ασπιρίνη αναστέλλει την δραστηριότητα της κυκλοοξυγενάσης και μειώνει το σχηματισμό προστακυκλίνης και θρομβοξάνης Α2. Ο μοριακός μηχανισμός δράσης της ασπιρίνης αφορά σε ακετυλίωση της α αμινομάδας της σερίνης που βρίσκεται στην κυκλοοξυγενάση. Η ακετυλίωση αυτή αναστέλλει ΜΗ ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΑ τη δραστηριότητα της κυκλοοξυγενάσης. Διαφέρει από τα άλλα ΜΣΑΦ, επειδή είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης και ακετυλιώνει τη δραστική θέση στο ένζυμο της κυκλοοξυγενάσης.

13 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ασπιρινησ
Η προερχόμενη από αιμοπετάλια θρομβοξάνη είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας και έτσι η ασπιρίνη, αναστέλλοντας τη σύνθεση αυτού του παράγοντα, περιορίζει τη στεφανιαία απόφραξη (μείωση της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων). Από την άλλη, η προερχόμενη από το ενδοθήλιο προστακυκλίνη είναι ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας και αναστέλλει επίσης τη συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων. Επομένως, η αναστολή της σύνθεσής της καθίσταται δυνητικά επικίνδυνη. Ευτυχώς, αυτή η δράση είναι μικρής διάρκειας ζωής συγκρινόμενη με αυτή που αφορά στη σύνθεση θρομβοξάνης στα αιμοπετάλια. Χαμηλές δόσεις ασπιρίνης είναι ανεπαρκείς να αναστείλουν πλήρως τη δραστικότητα της κυκλοοξυγενάσης και έτσι η χρήση της μπορεί να επιτύχει μια σταθερή καταστολή της σύνθεσης θρομβοξάνης, παράλληλα προς μια παροδική μόνο αναστολή του σχηματισμού προστακυκλίνης, με συνολικό αποτέλεσμα τη μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Η προκαλούμενη από την ασπιρίνη αναστολή της θρομβοξάνης Α2 και η ακολουθούμενη καταστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων διαρκεί περίπου 7-10 ημέρες (χρόνος ζωής του αιμοπεταλίου). Η φυσιολογική επίδραση της ασπιρίνης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων γίνεται αντιληπτή από τους παρατεταμένους χρόνους πήξης σε ασθενείς που λαμβάνουν ασπιρίνη.

14 αΛΛΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ (αντιθρομβωτικη δραση)
Λόγω αυτού του μηχανισμού δράσης (εκλεκτική αναστολή της σύνθεσης θρομβοξάνης Α2), η ασπιρίνη χρησιμοποιείται ως αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο σε καρδιαγγειακά νοσήματα. Αυτή η εκλεκτικότητα στην αναστολή της θρομβοξάνης επιτυγχάνεται διότι τα αιμοπετάλια δεν διαθέτουν πυρήνα και, επομένως, είναι αδύνατο να επανασυνθέσουν κυκλοοξυγενάση, τη στιγμή που τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορούν να το κατορθώσουν αυτό εντός ολίγων ωρών. Η ασπιρίνη μειώνει την επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου και την επίπτωση των θανάτων σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη. Επομένως χρησιμοποιείται σε: Στεφανιαία νόσο, στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, περιφερική αρτηριοπάθεια, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

15 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ
Απορροφάται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα και δεσμεύεται από τα λευκώματα του πλάσματος., ιδιαίτερα από τις λευκωματίνες, σε ποσοστό 90% στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις. Ύστερα από την απορρόφησή της, η ασπιρίνη μεταβολίζεται κατά την πρώτη δίοδό του από το ήπαρ σε σαλικυλικό οξύ, δραστικό μεταβολικό παράγωγο, που έχει χρόνο ημίσειας ζωής 15 min περίπου. Μετά την από του στόματος χορήγηση, το σαλικυλικό εμφανίζεται στον ορό μέσα σε λεπτά, ενώ οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα. Πάντως, ο χρόνος ημίσειας ζωής του σαλικυλικού οξέος είναι δοσοεξαρτώμενος εξαιτίας κορεσμού του μεταβολισμού του (κινητική κορεσμού ή κινητική μηδενικής τάξεως) και είναι περίπου 2.5 ώρες ύστερα από δόση 300 mg. Όταν η δόση του σαλικυλικού οξέος αυξάνεται, η νεφρική του κάθαρση ελαττώνεται και η νεφρική απομάκρυνση του αμετάβλητου φαρμάκου αποτελεί το μεγαλύτερο ποσοστό της συνολικής απομάκρυνσής του από τον οργανισμό. Η νεφρική κάθαρση του σαλικυλικού οξέος εξαρτάται από το pH των ούρων και αυξάνεται όταν τα ούρα είναι αλκαλικά. Η αιμόσταση επιστρέφει στα φυσιολογικά επίπεδα περίπου 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου.

16 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ
Γαστρορραγία Πιθανή ανάπτυξη γαστρικού έλκους, ιδιαίτερα μετά από συστηματική λήψη υπερβολικών δόσεων Μειωμένη νεφρική λειτουργία, ως συνέπεια ελάττωσης της νεφρικής αιματικής ροής, οφειλόμενη σε υψηλές δόσεις φαρμάκου Περιστασιακή πρόκληση βρογχόσπασμου εξαιτίας υψηλών δόσεων Υψηλές δόσεις ασπιρίνης ( mg/ημέρα) μπορούν να προκαλέσουν οπτικές και ακουστικές (εμβοές ώτων) διαταραχές συνοδευόμενες από πυρετό, μεταβολές στο pH του αίματος, ζάλη, πονοκέφαλο, μεταβολές της νοητικής κατάστασης και, ορισμένες φορές, κώμα. Η υπερβολική δόση ασπιρίνης ονομάζεται σαλικυλισμός. Προσοχή όταν χορηγείται σε παιδιά λόγω του συνδρόμου Reye. Το σύνδρομο αυτό παρατηρήθηκε σε περιπτώσεις ιογενών λοιμώξεων με ταυτόχρονη χορήγηση ασπιρίνης. Παρουσιάζει δυσμενή πρόγνωση και οδηγεί σε ηπατική και εγκεφαλική βλάβη.

17 ΠΑΡΑΚΕΤΑΜΟΛΗ- ΑΚΕΤΑΜΙΝΟΦΑΙΝΗ
Η παρακεταμόλη ονομάζεται και ακεταμινοφαίνη. Χρησιμοποιείται ευρέως και είναι δραστική για ελαφρούς και μέτριους πόνους (κεφαλαλγία, πονόδοντο). Έχει μικρή ανασταλτική ενέργεια επί της κυκλοοξυγενάσης, αν και η ενέργειά της επί της κυκλοοξυγενάσης του ΚΝΣ είναι ισχυρότερη. Το γεγονός αυτό εξηγεί το γιατί, ενώ είναι δραστική ως αναλγητικό και αντιπυρετικό φάρμακο, έχει μικρή αντιφλεγμονώδη ενέργεια. Η αναλγητική δράση της ακεταμινοφαίνης αρχίζει μετά από 30 λεπτά και διαρκεί περίπου 3 ώρες. Επομένως, εμφανίζει αναλγητικές και αντιπυρετικές δράσεις, αλλά δεν έχει αντιφλεγμονώδη ή αντιθρομβωτική δράση.

18 ΠΑΡΑΚΕΤΑΜΟΛΗ Απορροφάται γρήγορα και ολοσχερώς από το έντερο
Μεταβολίζεται στο ήπαρ με συνθετική λειτουργία (μετατρέπεται σε γλυκουρονίδιο ή σουλφίδιο). Παρουσιάζει νεφρική αποβολή. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου είναι μικρή στις συνήθεις δόσεις, αν και σε μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να προκαλέσει νεφρική και ηπατική βλάβη. Σε υπερβολική δόση, η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ηπατική βλάβη. Η ακεταμινοφαίνη μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα ηπατική βλάβη. Η τοξικότητα μπορεί να προληφθεί με ενδοφλέβια χορήγηση Ν- ακετυλοκυστεϊνης.

19 ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ
Οι ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων ταξινομούνται σε δύο κατηγορίες: Α) Στα γλυκοκορτικοειδή, όπως είναι η κορτιζόνη και η υδροκορτιζόνη. Οι ορμόνες αυτές ασκούν τις ενέργειές τους στον μεταβολισμό των λιπών, των πρωτεϊνών και των υδατανθράκων, ενώ ταυτόχρονα έχουν και αντιφλεγμονώδη ενέργεια. Β) Στα αλατοκορτικοειδή, όπως είναι η αλδοστερόνη και η δεσοξυκορτικοστερόνη. Οι ορμόνες αυτές έχουν σχέση με τη ρύθμιση του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και του ύδατος στον οργανισμό. Γλυκοκορτικοειδή → μεταβολισμός Αλατοκορτικοειδή → ρύθμιση ηλεκτρολυτών Κάθε κορτικοστεροειδές έχει επίδραση και στο μεταβολισμό και στην ηλεκτρολυτική ισορροπία, αλλά η μία επίδραση είναι συνήθως πιο δραστική από την άλλη. Πρόσθετα με την γλυκοκορτικοστεροειδή ενέργειά τους, η κορτιζόνη και η υδροκορτιζόνη έχουν σημαντική αλατοκορτικοστεροειδή δράση, η οποία είναι μειονέκτημα κατά τη χρήση τους ως αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Τα νεότερα συνθετικά γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν περιορισμένη αλατοκορτικοστεροειδή δράση .

20 ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ
Η κορτιζόνη αρχικώς λαμβανόταν από το εκχύλισμα του φλοιού των επινεφριδίων. Σήμερα, όμως, παράγεται συνθετικά. Στο ήπαρ η κορτιζόνη μετατρέπεται άμεσα σε υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη) ύστερα από υδροξυλίωση. H κορτιζόνη χρησιμοποιείται σήμερα μόνον ως υποκατάστατο φάρμακο στη νόσο Addision. Η υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη) θεωρείται ως η πιο ενδιαφέρουσα ορμόνη του φλοιού των επινεφριδίων. Είναι το βασικό γλυκοκορτικοστεροειδές που παράγεται από τον φλοιό των επινεφριδίων. Η υδροκορτιζόνη και η κορτιζόλη είναι τα μόνα δύο φάρμακα που έχουν ισότιμες δράσεις στο μεταβολισμό (γλυκοκορτικοειδή) και στη ρύθμιση των ηλεκτρολυτών (αλατοκορτικοειδή) Άλλα κορτικοστεροειδή είναι η πρεδνιζολόνη, η πρεδνιζόνη (η οποία μετατρέπεται σε πρεδνιζολόνη με υδροξυλίωση ύστερα από την απορρόφησή της), η τριαμσινολόνη, η δεξαμεθαζόνη και η βηταμεθαζόνη. Τα κορτικοειδή αυτά έχουν μεγαλύτερη αντιφλεγμονώδη ενέργεια, χωρίς να κατακρατούν άλατα και νερό στον οργανισμό.

21 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ανατομιασ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙων
Τα επινεφρίδια αποτελούνται από τον φλοιό και τον μυελό. Ο μυελός των επινεφριδίων παράγει επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη. Ο φλοιός των επινεφριδίων αποτελείται από 3 στοιβάδες: 1) Η σπειροειδής ζώνη, που παράγει αλατοκορτικοειδή (αλδοστερόνη) 2) Η στηλιδωτή ζώνη, που παράγει γλυκοκορτικοειδή (υδροκορτιζόνη) 3) Η δικτυωτή ζώνη, που παράγει τις ορμόνες του φύλου Η παραγωγή των αλατοκορτικοειδών ελέγχεται κυρίως από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Οι λοιπές επινεφριδιακές ορμόνες, όπως τα γλυκοκορτικοειδή και οι κατεχολαμίνες, ελέγχονται από τον υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακό άξονα.

22 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Υπό την επήρεια στρεσογόνων καταστάσεων, εκκρίνεται η υποθαλαμική εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης CRH από τον υποθάλαμο, η οποία προκαλεί στη συνέχεια την απελευθέρωση αδρενοκορτικοτρόπου ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH ) από την υπόφυση. Η ACTH οδηγεί στην παραγωγή κορτιζόλης εντός της στηλιδωτής ζώνης των επινεφριδίων. Η κορτιζόλη δια της κυκλοφορίας μεταφέρεται προς τους περιφερικούς ιστούς όπου και συνδέεται με τους κυτταροπλασματικούς γλυκοκορτικοειδικούς υποδοχείς.(ενδοκυττάριοι υποδοχείς) Ύστερα από τη δέσμευση της ορμόνης, οι υποδοχείς αυτοί μετατοπίζονται στον κυτταρικό πυρήνα και προκαλούν τη μεταγραφή απαντητικών γονιδίων στα γλυκοκορτικοειδή. Τα προϊόντα των γονιδίων αυτών επιτελούν πολλές διαφορετικές ενέργειες επί ιστών-στόχων, όπως είναι η ενίσχυση της νεογλυκογένεσης, της λιπόλυσης και του καταβολισμού των ιστών, η αναστολή της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων, η αύξηση της πίεσης στο αγγειακό σύστημα και, τέλος, οι μεταβολές συμπεριφοράς μέσω ΚΝΣ. Η δράση των γλυκοκορτικοειδών σε συνδυασμό με την δράση των κατεχολαμινών που εκκρίνονται μετά από ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, αποσκοπεί στην προετοιμασία του οργανισμού για σύντομης διάρκειας απόδοση υψηλών απαιτήσεων σε συνθήκες stress. Η απόκριση των επινεφριδίων σε συνδυασμό με το συμπαθητικό νευρικό σύστημα έχει αποδοθεί με τον όρο αντίδραση <<Fight or flight>> (μάχης ή φυγής).

23 ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
1) Προκαλούν ατροφία των επινεφριδίων, με εξαίρεση την σπειροειδή ζώνη, και καταστολή της φυσιολογικής λειτουργίας του φλοιού. Η ενέργεια αυτή οφείλεται στην καταστολή του παράγοντα της ελευθέρωσης της φλοιοτρόπου ορμόνης από τον υποθάλαμο, που οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης της φλοιοτρόπου ορμόνης από την υπόφυση. 2) Προκαλούν κατακράτηση νατρίου και αύξηση της απώλειας καλίου από τον οργανισμό. Σε φυσιολογικά άτομα, η κατακράτηση νατρίου λόγω κορτικοστεροειδών οδηγεί σε αύξηση του σωματικού βάρους, υπέρταση και δημιουργία οιδήματος. Η ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων (ανεπάρκεια κορτικοστεροειδών) σχετίζεται με απώλεια νατρίου, υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία και ελάττωση του όγκου του εξωκυττάριου διαμερίσματος. Οι διαταραχές αυτές αντιστρέφονται με την χορήγηση αλατοκορτικοστεροειδών ορμονών, ιδιαίτερα με την αλδοστερόνη.

24 ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
3) Προκαλούν αύξηση της νεογλυκογένεσης με την κινητοποίηση πρωτεϊνών και αμινοξέων από τους σκελετικούς μυς. 4) Προκαλούν απλασία του λεμφοποιητικού ιστού και ελαττώνουν την παραγωγή λεμφοκυττάρων, γεγονός που οδηγεί στην λεμφοκυτταροπενία του αίματος. 5) Προκαλούν ελάττωση των ηωσινοφίλων, ενώ αυξάνουν τον αριθμό των ουδετεροφίλων. 6) Καταστέλλουν την φλεγμονώδη αντίδραση και τις ανοσολογικές αποκρίσεις. (αυτή είναι η βάση της θεραπευτικής τους χρήσης)

25 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
1) Θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς με νόσο Addison, σύνδρομο Waterhouse- Friderichsen (οξεία επινεφριδική ανεπάρκεια) και ύστερα από επινεφριδεκτομή. Στις περιπτώσεις αυτές συνδυάζεται η χορήγηση ενός συνθετικού αλατοκορτικοστεροειδούς με την κορτιζόνη. Η δραστηριότητα κατακράτησης του άλατος από την πρεδνιζολόνη ή από ένα άλλο συνθετικό γλυκοκορτικοστεροειδές δεν θεωρείται ικανοποιητική για την θεραπεία υποκατάστασης. 2) Σε νοσήματα του λεμφοποιητικού ιστού, όπως λεμφώματα και λεμφογενείς λευχαιμίες, για την καταστολή του λεμφοποιητικού ιστού και της παραγωγής λεμφοκυττάρων 3) Στην ανοσοκαταστολή ασθενών, που υφίστανται μεταμοσχεύσεις, για την αποφυγή της απόρριψης του μοσχεύματος 4) Στην αντιφλεγμονώδη θεραπεία μιας ποικιλίας καταστάσεων, όπως ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, πολυαρθίτιδα, δερματομυοσίτιδα, ελκώδη κολίτιδα, σαρκοείδωση, νεφρωσικό σύνδρομο, βρογχικό άσθμα, σοβαρές φλεγμονώδεις καταστάσεις οφθαλμών και δέρματος, εγκεφαλικό οίδημα, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση 5) Στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και την θρομβοπενική πορφύρα

26 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
Για την θεραπεία υποκατάστασης , φάρμακα εκλογής είναι η κορτιζόνη, η υδροκορτιζόνη και η φθοριοκορτιζόνη. Για την αντιμετώπιση των λευχαιμιών, των λεμφωμάτων και των φλεγμονωδών καταστάσεων χρησιμοποιούνται κορτικοστεροειδή που προκαλούν μικρή κατακράτηση άλατος, όπως η πρεδνιζολόνη και η πρεδνιζόνη. Πιο ισχυρά κορτικοστεροειδή, όπως η δεξαμεθαζόνη και η βηταμεθαζόνη, χρησιμοποιούνται όταν απαιτούνται μεγάλες δόσεις για την καταστολή των φλεγμονωδών αντιδράσεων ή άλλων νοσολογικών καταστάσεων. Η δεξαμεθαζόνη χρησιμοποιείται για την καταστολή του φλοιού των επινεφριδίων σε δοκιμασίες της λειτουργίας υπόφυσης-φλοιού επινεφριδίων. Η βηταμεθαζόνη και η βουδενοσίνη χρησιμοποιούνται με τη μορφή αερομίχλης για την αντιμετώπιση του βρογχικού άσθματος, όταν θέλουμε να αποφύγουμε τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων από την συστηματική χορήγησή τους. Η βραχεία χρήση τους είναι γενικά ασφαλής, ενώ η μακροχρόνια χρήση τους προκαλεί προβλήματα.

27 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
1) Κεραυνοβόλες λοιμώξεις. Οι φυσιολογικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις έναντι μικροοργανισμών και ιών είναι ελαττωμένες ή καλύπτονται κατά την χρήση των κορτικοστεροειδών φαρμάκων. Λανθάνουσες φυματιώδεις εστίες μπορεί να επανενεργοποιηθούν. 2) Οστεοπόρωση και καθίζηση σπονδύλων Οφείλεται στην κινητοποίηση των πρωτεϊνών των ιστών κατά την γλυκονεογένεση. 3) Μυοπάθεια με μυϊκή αδυναμία και απίσχναση 4) Σακχαρώδης διαβήτης και αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη Εξαιτίας της νεογλυκογένεσης 5) Υπέρταση- Καρδιακή ανεπάρκεια Εξαιτίας της κατακράτησης άλατος και ύδατος

28 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
6) Αύξηση σωματικού βάρους, οίδημα, μελάγχρωση, ερυθρές ραβδώσεις στο δέρμα, ιδιαίτερα στην κοιλιά, κεντρική παχυσαρκία (λόγω ανακατανομής λίπους) πανσεληνοειδές προσωπείο, αυχένας βουβάλου 7) Ψυχικές διαταραχές όλων των τύπων 8)Υπερτρίχωση και εμμηνορρυσιακές διαταραχές 9) Παγκρεατίτιδα 10) Καταρράκτης 11) Καθυστέρηση της ανάπτυξης των παιδιών 12) Πεπτικό έλκος ή εμποδίζει την επούλωση του πεπτικού έλκους 13) Φαινόμενα στέρησης επί απότομης διακοπής των κορτικοστεροειδών

29 ΦΑΙΝΟΜΕΝΑ ΣΤΕΡΗΣΗΣ Η καταστολή του φλοιού των επινεφριδίων που συνοδεύει την θεραπεία με κορτικοστεροειδή φάρμακα οδηγεί σε συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας, όταν τα φάρμακα διακόπτονται απότομα. Τα φαινόμενα στέρησης συνίστανται σε ανορεξία, ναυτία, έμετο, διάρροια, κοιλιακά άλγη, κεφαλαλγία, αρθραλγίες, μυϊκή αδυναμία, λήθαργο, διαταραχές της θερμορρύθμισης, αφυδάτωση, υπόταση και υποογκαιμική- αγγειακή καταπληξία. Η κατάσταση χρήζει άμεσης αντιμετώπισης με ενδοφλέβια έγχυση φυσιολογικού ορού και χορήγηση φθοριοκορτιζόνης ή υδροκορτιζόνης. Οι δόσεις των κορτικοστεροειδών πρέπει να διακόπτονται προοδευτικά για την αποφυγή οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας (σύνδρομο Waterhouse- Frederichsen). Η σταδιακή μείωση μέχρι πλήρους διακοπής της χρόνιας αγωγής με κορτικοστεροειδή καλείται tapering.