ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σύγχρονη αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία άρχισε το 1935, όταν ο Domag δημοσίευσε τα αποτελέσματα επιτυχούς θεραπευτικής αντιμετώπισης του ερυσιπέλατος με το αζώχρωμα, την ερυθρά προντοσίλη. Η ανάπτυξη άλλων συγγενών ουσιών οδήγησε στην εισαγωγή των σουλφοναμιδών στην κλινική πράξη, που είχε ως αποτέλεσμα την δραματική ελάττωση της θνησιμότητας από τον επιλόχειο πυρετό. Οι παραπάνω ουσίες θα πρέπει να διακριθούν από τα αντιβιοτικά, τα οποία, εξ ορισμού, είναι ουσίες που παράγονται από μικροοργανισμούς και αναστέλλουν την ανάπτυξη άλλων μικροοργανισμών. Το πρώτο αντιβιοτικό που χρησιμοποιήθηκε στον άνθρωπο ήταν η πενικιλλίνη (1940), ύστερα από την εργαστηριακή έρευνα των Chain και Florey πάνω σε εκχυλίσματα καλλιεργειών του μύκητα Penicillium notatum. Έκτοτε έχουν απομονωθεί πολλά χρήσιμα αντιβιοτικά φάρμακα από μικροοργανισμούς, από τις πιο απίθανες πηγές, όπως οι κεφαλοσπορίνες από τις εκβολές υπονόμου στη Σαρδηνία.

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ: Παράγονται από μικροοργανισμούς (μύκητες, βακτηρίδια) και κατευθύνονται εναντίον της ζωής σε κάθε φυλογενετικό επίπεδο (προκαρυωτικά και ευκαρυωτικά κύτταρα) ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: Προέρχονται από χημική σύνθεση. Η διάκριση αυτή έχει χαθεί στην κλινική πράξη.

4 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα αντιμικροβιακά διαιρούνται σε αντιβιοτικά και χημειοθεραπευτικά ή συνθετικά φάρμακα και μη συνθετικά φάρμακα, ανάλογα με την προέλευσή τους: 1) ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ: παραπροϊόντα μικροοργανισμών 2) ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ Ή ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ: Εξ’ ολοκλήρου εργαστηριακές συνθέσεις 3) ΗΜΙΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ: Συνδυασμός των δύο πιο πάνω κατηγοριών Στη πράξη, ο όρος αντιβιοτικό έχει γίνει συνώνυμος με τον όρο αντιμικροβιακό φάρμακο.

5 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Τα αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα διακρίνονται στα: Α) ΜΙΚΡΟΒΙΟΣΤΑΤΙΚΑ Είναι τα χημειοθεραπευτικά εκείνα που αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των μικροοργανισμών Β) ΜΙΚΡΟΒΙΟΚΤΟΝΑ Είναι τα χημειοθεραπευτικά εκείνα που φονεύουν τους παθογόνους μικροοργανισμούς Στην κλινική πράξη, ποτέ δε συνδυάζουμε ένα μικροβιοστατικό με ένα μικροβιοκτόνο αντιμικροβιακό φάρμακο, επειδή παρατηρείται ανταγωνισμός μεταξύ τους. Μερικά αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα σε μικρές δόσεις δρουν ως μικροβιοστατικά, ενώ σε μεγάλες ως μικροβιοκτόνα.

6 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Το ιδανικό αντιμικροβιακό παρεμβαίνει σε κάποια ζωτική λειτουργία των βακτηρίων, χωρίς να επηρεάζει τα κύτταρα του ξενιστή. Τα αντιμικροβιακά εμφανίζουν εκλεκτική τοξικότητα, γιατί παρεμβαίνουν σε κάποια ζωτική λειτουργία των βακτηρίων, χωρίς να επηρεάζουν τα κύτταρα του ξενιστή. Κατά τη διαδικασία δημιουργίας νέων αντιμικροβιακών, οι επιστήμονες προσπαθούν να προσδιορίσουν ως πιθανούς στόχους των φαρμάκων ειδικές λειτουργίες των βακτηρίων. Για παράδειγμα, τα βακτήρια έχουν κυτταρικά τοιχώματα που δεν διαθέτουν τα κύτταρα των θηλαστικών. Με βάση το γεγονός αυτό, φάρμακα που παρεμποδίζουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος είναι τοξικά για τα βακτήρια, αλλά ακίνδυνα για τον ξενιστή. Ομοίως, το βακτηριακό ριβόσωμα (70S) είναι αρκετά διαφορετικό από τα ευκαρυωτικά ριβοσώματα (80S), έτσι ώστε σημεία του βακτηριακού ριβοσώματος να αποτελούν καλούς στόχους για τα αντιμικροβιακά φάρμακα. Λόγω της εκλεκτικής τους τοξικότητας, πολλά αντιμικροβιακά έχουν μεγάλο θεραπευτικό δείκτη (ο λόγος της τοξικής προς τη θεραπευτική δόση)

7 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Τα αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα ασκούν τις ενέργειές τους με την παρέμβασή τους σε μία ή περισσότερες μεταβολικές λειτουργίες των μικροοργανισμών. Σήμερα, υπάρχουν πολλές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση των αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων σε ομάδες, αλλά όλες έχουν εξαιρέσεις και επικαλύψεις. Ιστορικά, η πιο κοινή ταξινόμηση βασίστηκε στη χημική δομή και στον μηχανισμό δράσης ως ακολούθως: 1) Αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση ή ενεργοποιούν ένζυμα που διασπούν το κυτταρικό τοίχωμα του μικροοργανισμού Αποτέλεσμα της παραπάνω ενέργειας είναι η απώλεια της ζωτικότητας και στη συνέχεια η λύση του μικροβιακού κυττάρου. Στην κατηγορία αυτή κατατάσσονται τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, κεφαμυκίνες και μονοκυκλικά αντιβιοτικά της β-λακτάμης)

8 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ 2) Αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα που δρουν απευθείας στην κυτταρική μεμβράνη, επηρεάζοντας τη διαβατότητά της με αποτέλεσμα την εκροή ενδοκυτταρικών στοιχείων. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα απορρυπαντικά αντιμικροβιακά φάρμακα, οι πολυμυξίνες (πολυμυξίνη Β και κολιστίνη) και τα πολυένια αντιμηκητιασικά (νυστατίνη και αμφοτερικίνη Β), που συνδέονται με τις στερόλες του μικροβιακού κυτταρικού τοιχώματος. 3) Αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργία των ριβοσωμάτων των μικροοργανισμών και προκαλούν αντιστρεπτή αναστολή της σύνθεσης των πρωτεϊνών. Στη κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται οι τετρακυκλίνες, η χλωραμφενικόλη και οι μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, λινκομυκίνη, κλινδαμυκίνη).

9 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ 4) Αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα που συνδέονται με την υποομάδα 30S του ριβοσώματος και προκαλούν άθροιση συμπλόκων της πρωτεϊνικής σύνθεσης, κακή μετάφραση του κώδικα mRNA και παραγωγή ανώμαλων πολυπεπτιδίων. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι αμινογλυκοσίδες. 5) Αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό των πυρηνικών οξέων. Εδώ ανήκει η ριφαμπικίνη, η οποία αναστέλλει την DNA- εξαρτώμενη RNA-πολυμεράση.

10 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ 6) Αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα που δρουν ως αντιμεταβολίτες. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι σουλφοναμίδες και η τριμεθοπρίμη. Τα φάρμακα αυτά εμποδίζουν ειδικά μεταβολικά στάδια τα οποία είναι απαραίτητα για τον πολλαπλασιασμό των μικροοργανισμών. Σε αντίθεση με τα κύτταρα του ανθρώπου, τα μικροβιακά κύτταρα συνθέτουν το δικό τους φυλλικό οξύ, το οποίο είναι απαραίτητο συνένζυμο για τη φυσιολογική παραγωγή πυρηνικών οξέων που χρειάζονται για τη διαίρεση του κυττάρου. Οι σουλφοναμίδες έχουν παρόμοια χημική δομή με το π-αμινο-βενζοϊκό οξύ και έτσι το συναγωνίζονται και ενσωματώνονται κατά προτίμηση στο μόριο του φυλλικού οξέος. Η ουσία που προκύπτει από την ενσωμάτωση αυτή είναι ανενεργής και το κύτταρο δεν μπορεί να διαιρεθεί. Η τριμεθοπρίμη δρα διαφορετικά στη μεταβολική οδό του φυλλικού οξέος: αναστέλλει εκλεκτικά την μικροβιακή διϋδροφιλική αναγωγάση, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να σχηματιστεί το τετραϋδροφυλλικό οξύ. Ο συνδυασμός τριμεθοπρίμης με σουλφαμεθοξαζόλη (=κοτριμοξαζόλη, Bactrimel, Septrin) αποτελεί ένα ισχυρό αντιμικροβιακό σκεύασμα.

11

12 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Άλλη ταξινόμηση με λειτουργική χρησιμότητα βασίζεται στη γενική αντιμικροβιακή ενέργεια των διαφόρων ομάδων των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και είναι η ακόλουθη: 1) Χημειοθεραπευτικά που δρουν κυρίως στους Gram- θετικούς κόκκους και βακτηρίδια. Τα φάρμακα αυτά έχουν σχετικά στενό αντιμικροβιακό φάσμα. Στην κατηγορία αυτή κατατάσσονται η πενικιλλίνη G, οι ημισυνθετικές πενικιλλίνες που είναι ανθεκτικές στις β- λακταμάσες, οι μακρολίδες, η λινκομυκίνη, η βανκομυκίνη και η βακιτρακίνη. 2) Χημειοθεραπευτικά που δρουν κυρίως στους αερόβιους Gram- αρνητικούς μικροοργανισμούς. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι αμινογλυκοσίδες, οι κεφαλοσπορίνες 3ης γενιάς και οι πολυμυξίνες. 3) Χημειοθεραπευτικά με σχετικά ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα που προσβάλλουν τόσο Gram- θετικούς κόκκους και βακτηρίδια όσο και Gram –αρνητικούς μικροοργανισμούς. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι ευρέως φάσματος πενικιλλίνες, οι κεφαλοσπορίνες 1ης και 2ης γενιάς, οι τετρακυκλίνες, η τριμεθοπρίμη και οι σουλφοναμίδες.

13 OΡΙΣΜΟΙ Η δραστικότητα ενός αντιμικροβιακού σε κάποιο συγκεκριμένο βακτήριο μπορεί να προσδιοριστεί εύκολα στο εργαστήριο. Αυτό επιτυγχάνεται με έκθεση ενός εμβολιαζόμενου πρότυπου βακτηρίου σε διάφορες συγκεντρώσεις του αντιμικροβιακού και προσδιορισμό της μικρότερης συγκέντρωσης που αναστέλλει τη βακτηριακή ανάπτυξη. Η μικρότερη συγκέντρωση του αντιμικροβιακού που αναστέλλει τη βακτηριακή ανάπτυξη ορίζεται ως ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ( MIC-Minimal Inhibitory Concentration). Καθώς η συγκέντρωση του αντιμικροβιακού αυξάνεται πάνω από την MIC, φθάνει σε κάποιο όριο που θανατώνονται τα βακτήρια (υπολογίζεται με πολλαπλασιασμό Χ 3 του log10 του αριθμού ζώντων βακτηρίων ή με την κατά 99.9% μείωση των βακτηρίων στην καλλιέργεια). Η μικρότερη συγκέντρωση αντιμικροβιακού που απαιτείται για να θανατώσει τα βακτήρια είναι γνωστή ως ελάχιστη βακτηριοκτόνος συγκέντρωση (ΜΒC-Minimal Bactericidal Concentration). Συχνά η ΜΒC είναι 2-8 φορές μεγαλύτερη από την MIC.

14 ΟΡΙΣΜΟΙ Τα αντιμικροβιακά ονομάζονται βακτηριοκτόνα όταν οι συγκεντρώσεις που μπορούν να επιτευχθούν στο αίμα υπερβαίνουν συνήθως την ελάχιστη βακτηριοκτόνο συγκέντρωση (ΜΒC) για τα πιο κοινά παθογόνα. Βακτηριοστατικά καλούνται όταν οι συγκεντρώσεις στο αίμα υπερβαίνουν την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC), αλλά είναι συνήθως μικρότερες από την ΜΒC. Όμως, η διάκριση των αντιμικροβιακών σε κατηγορίες ανάλογα με το εάν υπερισχύει η βακτηριοστατική ή η βακτηριοκτόνος δράση δεν είναι απόλυτα σωστή, γιατί η σχέση μεταξύ κάθε βακτηρίου και κάθε αντιβιοτικού είναι διαφορετική. Για παράδειγμα, η πενικιλλίνη, που θεωρείται βακτηριοκτόνο αντιμικροβιακό, είναι σχεδόν πάντα βακτηριοκτόνος κατά των στρεπτοκόκκων, αλλά βακτηριοστατική κατά των εντεροκόκκων. Επίσης, η χλωραμφενικόλη, που θεωρείται βασικά βακτηριοστατική, είναι βακτηριοστατική για τα περισσότερα εντεροβακτηριοειδή, αλλά είναι βακτηριοκτόνος κατά των περισσότερων στελεχών του Haemophilus influenzae.

15 ΟΡΙΣΜΟΙ Αντιμικροβιακά που χορηγούνται ταυτόχρονα μπορεί να δράσουν συνεργικά, ανταγωνιστικά ή αδιάφορα. Η διάκριση της σχέσης των αντιβιοτικών (συνεργική, ανταγωνιστική ή αδιάφορη) γίνεται στο εργαστήριο με βάση το αποτέλεσμα που επιφέρει ο συνδυασμός φαρμάκων στον πολλαπλασιασμό του βακτηρίου, σε σύγκριση με το αποτέλεσμα του κάθε φαρμάκου ξεχωριστά. Αν το αποτέλεσμα του συνδυασμού των φαρμάκων είναι σημαντικά μεγαλύτερο από την δράση του πιο δραστικού φαρμάκου, τότε ο συνδυασμός είναι συνεργικός. Αν ο συνδυασμός καταλήγει σε μειωμένη αναστολή της βακτηριακής αύξησης, σε σχέση με αυτή που προκαλείται από τη χορήγηση του πιο δραστικού φαρμάκου μόνου του, τότε είναι ανταγωνιστικός. Αν ο συνδυασμός δεν είναι ούτε συνεργικός, ούτε ανταγωνιστικός, τότε είναι αδιάφορος.

16 ΟΡΙΣΜΟΙ Η βακτηριοκτόνος δράση ενός αντιμικροβιακού εξαρτάται από τη συγκέντρωση ή το χρόνο έκθεσης. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση βακτηριοκτόνος δράση αυξάνεται ανάλογα με την αύξηση της συγκέντρωσης του αντιμικροβιακού. Στην χρονοεξαρτώμενη δράση, το αποτέλεσμα εξαρτάται από την διατήρηση της συγκέντρωσης του αντιμικροβιακού πάνω από την MBC για όσο το δυνατόν περισσότερο χρόνο στα μεσοδιαστήματα των χορηγήσεων. Ο θάνατος των βακτηρίων από μερικά βακτηριοκτόνα φάρμακα (π.χ. αμινογλυκοσίδες και φθοριοκινολόνες) εξαρτάται από την συγκέντρωσή τους, ενώ για κάποια άλλα (π.χ. β-λακτάμες και γλυκοπεπτίδια) εξαρτάται από τον χρόνο.

17 ΟΡΙΣΜΟΙ Η φυσιολογική βακτηριακή ανάπτυξη συχνά καθυστερεί μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού. Όταν τα βακτήρια εκτεθούν σε κάποιο αντιμικροβιακό σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες της MIC και ακολούθως απομακρυνθεί το αντιβιοτικό από το μέσο καλλιέργειας, ο βακτηριακός πολλαπλασιασμός συχνά δεν επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα, μετά την απομάκρυνση του αντιμικροβιακού, για κάποιο χρονικό διάστημα που ποικίλλει (συνήθως μετράται σε ώρες). Το φαινόμενο αυτό λέγεται μετα-αντιβιοτικό φαινόμενο. (ΜΑΦ) Το μετα-αντιβιοτικό φαινόμενο δεν συμβαίνει σε όλους τους συνδυασμούς βακτηρίου- φαρμάκου, αλλά όταν εμφανίζεται, η διάρκειά του εξαρτάται από την συγκέντρωση του αντιβιοτικού. Δηλαδή, όσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο οποίο έχει εκτεθεί το βακτήριο, τόσο μεγαλύτερη είναι η διάρκεια του μετα-αντιβιοτικού φαινομένου. Οι αμινογλυκοσίδες και οι φθοριοκινολόνες εμφανίζουν σταθερά ΜΑΦ κατά των Gram-αρνητικών βακτηρίων, ενώ οι β-λακτάμες (με εξαίρεση τις καρβαπενέμες) όχι. Όμως, οι β-λακτάμες παρουσιάζουν ήπιο ΜΑΦ κατά των Gram- θετικών βακτηρίων. Το μετα-αντιβιοτικό φαινόμενο παρέχει την λογική εξήγηση για την χορήγηση των αντιβιοτικών σε δόσεις επαναλαμβανόμενες ανά τακτά χρονικά διαστήματα ( pulse dosing)

18 PULSE DOSING Το δοσολογικό αυτό σχήμα (pulse dosing) αναφέρεται στη χορήγηση σχετικά μεγάλων δόσεων ενός αντιμικροβιακού για να προκαλέσουν μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα, πολύ μεγαλύτερες από την MIC ή την MBC του παθογόνου μικροοργανισμού, σε διαστήματα μεγαλύτερα από αρκετούς χρόνους ημιζωής του φαρμάκου. Για παράδειγμα, η κρυσταλλική πενικιλλίνη G έχει χρόνο ημιζωής 30 λεπτά και όμως χορηγείται συνήθως κάθε 6 ώρες (δηλαδή κάθε 12 χρόνους ημιζωής). Αυτό το δοσολογικό σχήμα διαφέρει σημαντικά από τα δοσολογικά σχήματα των περισσότερων φαρμάκων (π.χ. των αντιεπηλιπτικών), στα οποία τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των δόσεων δεν υπερβαίνουν γενικά τους χρόνους ημιζωής τους.

19 PULSE DOSING Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για τους οποίους το δοσολογικό αυτό σχήμα είναι αποτελεσματικό για τα αντιμικροβιακά: 1) Ο θεραπευτικός δείκτης των περισσότερων αντιμικροβιακών είναι μεγάλος και είναι συχνά δυνατόν να επιτευχθούν υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, χωρίς σημαντική τοξικότητα. 2) Η θανάτωση των μικροβίων που προκαλούν κάποια αντιμικροβιακά εξαρτάται από την συγκέντρωση και επομένως είναι επιθυμητή και πιο αποτελεσματική η επίτευξη υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα 3) Συχνά είναι δυνατόν να διατηρηθεί η συγκέντρωση του αντιμικροβιακού στο πλάσμα πάνω από την MIC του παθογόνου μικροοργανισμού για ολόκληρο το διάστημα μεταξύ των δόσεων, αν και η δοσολογία περιλαμβάνει σχετικά μεγάλα μεσοδιαστήματα σε σχέση με τον χρόνο ημιζωής 4) Ακόμα και εάν η συγκέντρωση του αντιμικροβιακού στο πλάσμα πέσει κάτω από την MIC σε κάποια στιγμή του μεσοδιαστήματος, το μετα-αντιβιοτικό φαινόμενο μπορεί να εμποδίσει τον βακτηριακό πολλαπλασιασμό για το σύντομο χρονικό διάστημα στο οποίο η συγκέντρωση του αντιμικροβιακού βρίσκεται κάτω από την MIC, πριν την επόμενη δόση του αντιμικροβιακού

20 Αντιμικροβιακο φασμα Αντιμικροβιακό φάσμα χημειοθεραπευτικού καλείται το σύνολο των ειδών των μικροοργανισμών που προσβάλλονται από το συγκεκριμένο αυτό αντιμικροβιακό φάρμακο. Αναλόγως του αριθμού των μικροοργανισμών, το αντιμικροβιακό φάσμα διακρίνεται σε ευρύ, στενό και ειδικό. Τα αντιμικροβιακά που δρουν κατά πολλών ειδών βακτηρίων αναφέρονται ως ευρέως φάσματος, ενώ αυτά που είναι δραστικά μόνο σε μερικά είδη μικροβίων λέγονται στενού φάσματος.

21 ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΤΟΧΗΣ Η ανάπτυξη αντοχής στην ενέργεια των αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων από τους μικροοργανισμούς μπορεί να είναι δύο τύπων: Α) Φαρμακο-ανοχή, κατά την οποία οι μικροοργανισμοί δημιουργούν την ικανότητα ανάπτυξής τους, ενώ υπάρχει στον οργανισμό το αντιμικροβιακό φάρμακο και Β) Φαρμακο-αδρανοποίηση, κατά την οποία οι μικροοργανισμοί παράγουν ένζυμα, τα οποία αδρανοποιούν τα αντιμικροβιακά φάρμακα, ακόμη και εάν οι μικροοργανισμοί αυτοί καθεαυτοί παραμένουν ευαίσθητοι σε αυτά. Ο δεύτερος τύπος μηχανισμού είναι υπεύθυνος για την ανάπτυξη αντοχής των μικροοργανισμών στις πενικιλλίνες και στις κεφαλοσπορίνες.

22 Αναπτυξη αντοχησ Οι σταφυλόκοκκοι και πολλοί κατά Gram- αρνητικοί μικροοργανισμοί παράγουν ένζυμα, τις β-λακταμάσες, τα οποία διανοίγουν τον β-λακταμικό δακτύλιο και με τον τρόπο αυτόν εξουδετερώνουν την αντιμικροβιακή ενέργεια των αντιβιοτικών της β-λακτάμης. Οι παλαιότερες πενικιλλίνες είναι πολύ ευαίσθητες στις β-λακταμάσες, ενώ οι νεότερες είναι σχετικά ανθεκτικές. Οι κεφαλοσπορίνες είναι, γενικώς, πιο ανθεκτικές στις β-λακταμάσες σε σύγκριση με τις πενικιλλίνες. Η ανάπτυξη της φαρμακο-ανοχής εξηγείται είτε με την εκλεκτική ανάπτυξη μικρού αριθμού φυσιολογικώς υπαρχόντων ανθεκτικών στελεχών των μικροοργανισμών (=φυσική ανοχή) είτε με την αυτόματη μετάλλαξη των μικροοργανισμών, που δημιουργεί την επίκτητη ανοχή. Έτσι, κυριαρχούν οι ανθεκτικοί μικροοργανισμοί, καθώς καταστρέφονται οι ευαίσθητοι. Ακόμη, μπορεί να υπεισέρχονται και άλλοι παράγοντες στην ανάπτυξη της αντοχής, όπως η μεταβίβαση της ικανότητας παραγωγής β-λακταμασών από έναν μικροοργανισμό σε έναν άλλον μέσω ενός βακτηριοφάγου ή μέσω μεταφοράς πλασμιδίου (εξωχρωμοσωμικό γενετικό υλικό) από ένα είδος μικροοργανισμού σε ένα άλλο. Ο τελευταίος μηχανισμός είναι γνωστός για τη συχνή μεταφορά της φαρμακο-ανοχής στα εντεροβακτηριοειδή, τα οποία δεν έχουν εκτεθεί ποτέ στο φάρμακο. Η αντοχή αυτή καλείται λοιμογόνος αντοχή.

23 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Σκοπός της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας είναι η δημιουργία στην εστία της λοίμωξης μιας συγκέντρωσης φαρμάκου που να ξεπερνά την ελάχιστη μικροβιοκτόνο συγκέντρωση του παθογόνου μικροοργανισμού που προκαλεί την λοίμωξη και να διατηρείται στο επίπεδο αυτό έως ότου εξολοθρευτούν οι παθογόνοι μικροοργανισμοί. Η μη επίτευξη του όρου αυτού δημιουργεί τις προϋποθέσεις ανάπτυξης αντοχής του μικροοργανισμού. Ελάχιστη μικροβιοκτόνος συγκέντρωση (MBC-Minimal bactericidal concentration) είναι η μικρότερη συγκέντρωση του αντιμικροβιακού φαρμάκου που φονεύει τον παθογόνο μικροοργανισμό. Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC- Minimal inhibitory concentration) είναι η μικρότερη συγκέντρωση του αντιμικροβιακού φαρμάκου που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό του παθογόνου μικροοργανισμού.

24 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Όταν το φάρμακο χορηγείται για την αντιμετώπιση συστηματικών λοιμώξεων, προτιμάται η παρεντερική οδός, για τις περιπτώσεις εκείνες που υπάρχουν αμφιβολίες για την απορρόφησή του. Η συχνότητα της χορήγησης ενός αντιμικροβιακού φαρμάκου εξαρτάται από τον χρόνο ημίσειας ζωής του στο πλάσμα του ασθενή. Όταν η νεφρική και η ηπατική λειτουργία είναι φυσιολογική, τα μεσοδιαστήματα χορήγησης των συνηθισμένων δόσεων ενός φαρμάκου είναι καθορισμένα, αλλά μερικές φορές είναι απαραίτητο να τροποποιηθούν. Για παράδειγμα, το ήπαρ των νεογνών δεν είναι ικανό να μεταβολίσει πολλά φάρμακα επαρκώς κατά τον πρώτο μήνα ή στην αρχική περίοδο της ζωής του, με αποτέλεσμα τη δημιουργία διαφόρων παθολογικών καταστάσεων, όπως το σύνδρομο του φαιού βρέφους (grey baby syndrome), όταν χορηγείται χλωραμφενικόλη σε πρόωρα νεογνά. Άλλο παράδειγμα αποτελούν τα αμινογλυκωσιδικά αντιβιοτικά. Τα φάρμακα αυτά αποβάλλονται αποκλειστικά από τους νεφρούς. Η ύπαρξη νεφρικής ανεπάρκειας έχει ως αποτέλεσμα την άθροιση των φαρμάκων αυτών στον οργανισμό και την βλάβη της 8ης εγκεφαλικής συζυγίας, όταν χορηγούνται οι συνηθισμένες δόσεις στον ασθενή.

25 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Η επιλογή ενός αντιμικροβιακού φαρμάκου για την αντιμετώπιση μιας λοίμωξης βασίζεται: 1) Στην κλινική εικόνα του ασθενή (π.χ. στη σύφιλη ο αιτιολογικός παθογόνος μικροοργανισμός είναι σταθερά ευαίσθητος σε ένα συγκεκριμένο αντιμικροβιακό φάρμακο, την πενικιλλίνη G.) 2) Στην μικροβιολογική διάγνωση (που στις περισσότερες φορές είναι απαραίτητη, καθώς πολλές λοιμώξεις, όπως π.χ. η πνευμονία, μπορεί να οφείλονται σε πολλούς μικροοργανισμούς). 3) Στον έλεγχο in vitro της ευαισθησίας των παθογόνων μικροοργανισμών στα αντιμικροβιακά φάρμακα. Για κάθε έναν μικροοργανισμό μπορεί να επιλεγούν μερικά αντιμικροβιακά φάρμακα. Στις περιπτώσεις αυτές, η in vitro ευαισθησία του παθογόνου μικροοργανισμού δίνει λύση στο πρόβλημα. Πολλές φορές είναι απαραίτητο να αρχίσει η θεραπεία πριν από τη δυνατότητα απομόνωσης και ελέγχου της ευαισθησίας του παθογόνου μικροοργανισμού. Στις περιπτώσεις αυτές εφαρμόζουμε τις αρχές της εμπειρικής αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας.

26 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Παράγοντες, όπως το κόστος και οι ανεπιθύμητες ενέργειες, πρέπει να λαμβάνονται σοβαρώς υπόψη κατά την επιλογή μεταξύ φαρμάκων εξίσου δραστικών για την αντιμετώπιση μιας λοίμωξης. Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών πεθαίνει κάθε χρόνο εξαιτίας της αλλεργίας στην πενικιλλίνη. Ακόμη, υπάρχει μια σημαντική νοσηρότητα εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών των αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, που είναι δύσκολο να εκτιμηθεί. Είναι αδικαιολόγητο να παρατηρούνται αυτές οι αντιδράσεις σε έναν ασθενή που θεραπεύεται με ένα ισχυρό φάρμακο για μια ασήμαντη λοίμωξη ή όταν η λοίμωξη (π.χ. ένα κοινό κρυολόγημα) δεν δικαιολογεί την χρήση ενός αντιμικροβιακού φαρμάκου. Η επιλογή με αυστηρότερα κριτήρια των αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων επιβραδύνει την ανάπτυξη αντοχής των παθογόνων μικροοργανισμών, ένα πρόβλημα που γίνεται όλο και μεγαλύτερο, καθώς ο αριθμός των αντιμικροβιακών φαρμάκων αυξάνεται συνεχώς.

27 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Γενικά, τα αντιμικροβιακά φάρμακα με στενό αντιμικροβιακό φάσμα πρέπει να προτιμούνται, επειδή τα ευρέως φάσματος καταστρέφουν την ευαίσθητη χλωρίδα του εντέρου και μπορούν να συντελέσουν στην ανάπτυξη υπερλοίμωξης, ιδιαίτερα από την Candida albicans. Πολλές λοιμώξεις αντιμετωπίζονται επιτυχώς με τη χρήση ενός αντιμικροβιακού χημειοθεραπευτικού φαρμάκου, περιστασιακώς όμως χρειάζεται ο συνδυασμός αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών. Ο συνδυασμός των αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών γίνεται για δύο κυρίως λόγους: 1) Για την αύξηση της αντιμικροβιακής ενέργειας με συνεργιστική δράση και 2) Για την πρόληψη της ανάπτυξης αντοχής των παθογόνων μικροοργανισμών Οι παραπάνω αρχές εφαρμόζονται στην αντιμετώπιση της φυματίωσης, με τον συνδυασμό 2 ή 3 φαρμάκων.

28 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Δεν πρέπει να συνδυάζονται ένα μικροβιοστατικό με ένα μικροβιοκτόνο αντιμικροβιακό φάρμακο, επειδή τότε παρατηρείται ανταγωνισμός. Για παράδειγμα, μικροβιοκτόνα αντιβιοτικά, όπως η πενικιλλίνη, προκαλούν την ενέργειά τους όταν οι μικροοργανισμοί βρίσκονται στην λογαριθμική φάση ανάπτυξης. Η παρουσία ενός μικροβιοστατικού φαρμάκου (π.χ. της τετρακυκλίνης) θα εξουδετερώσει την ενέργεια του μικροβιοκτόνου. Η οδός χορήγησης ενός αντιμικροβιακού χημειοθεραπευτικού εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητές του και από την εστία της λοίμωξης. Οι αμινογλυκοσίδες για παράδειγμα είναι ισχυρές βάσεις με πολύ μικρή απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα και για τον λόγο αυτόν σε συστηματικές λοιμώξεις χορηγούνται παρεντερικώς.Τοπικές λοιμώξεις, π.χ. επιπεφυκίτιδες, μπορούν να αντιμετωπισθούν με τοπική χορήγηση φαρμάκων, αλλά αλλεργικές αντιδράσεις εμφανίζονται ως αποτέλεσμα της συχνής τοπικής χρήσης, ιδιαίτερα με την πενικιλλίνη. Αποστήματα μπορούν να οργανωθούν με την ανάπτυξη συνδετικού ιστού, ο οποίος δεν επιτρέπει την διείσδυση του αντιμικροβιακού χημειοθεραπευτικού. Στις περιπτώσεις αυτές επιβάλλεται η χειρουργική παροχέτευση του αποστήματος και η τοπική χορήγηση του αντιμικροβιακού φαρμάκου.

29 ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Όταν χορηγούνται συνδυασμοί αντιμικροβιακών φαρμάκων, δεν πρέπει να χορηγούνται από την ίδια ενδοφλέβια οδό, εκτός εάν είναι συμβατός ο συνδυασμός. Η κατακρήμνιση ενός φαρμάκου εξαιτίας μεταβολής του pH του διαλύματος είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη. Ομοίως, ένα φάρμακο που χορηγείται ενδοφλεβίως δεν πρέπει να διαλύεται στο αίμα ή σε διαλύματα αμινοξέων. Πρέπει να χρησιμοποιείται ιδιαίτερη ενδοφλέβια οδός και το φάρμακο να είναι διαλυμένο σε διάλυμα δεξτρόζης ή χλωριούχου νατρίου, όπως συνιστούν οι παρασκευάστριες εταιρείες.

30 ΕΚΛΟΓΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟΥ
Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την εκλογή του αντιμικροβιακού είναι: Α) Βακτηριακοί παράγοντες Β) Παράγοντες που σχετίζονται με τον ξενιστή Γ) Παράγοντες σχετικοί με το φάρμακο

31 ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
1) Ταυτότητα του παθογόνου (συχνά είναι άγνωστη στην αρχή της θεραπείας) 2) Ευαισθησία του παθογόνου(συχνά είναι άγνωστη στην αρχή της θεραπείας)

32 Παραγοντεσ που σχετιζονται με τον ξενιστη
Εντόπιση της λοίμωξης Αλλεργίες Νεφρική δυσλειτουργία Ηπατική δυσλειτουργία Ουδετεροπενία Λειτουργία του γαστρεντερικού Άλλες υποκείμενες νόσοι Ταυτόχρονη λήψη άλλων φαρμάκων Κύηση Επιθυμητή οδός χορήγησης Ηλικία

33 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ
Δραστικότητα κατά του παθογόνου Ικανότητα να φτάσει στο σημείο λοίμωξης Δυνατότητα αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα Διαθέσιμες μορφές χορήγησης Συχνότητα δόσεων Γεύση (για υγρά παρασκευάσματα) Σταθερότητα σε διαφορετικές θερμοκρασίες Κόστος

34 Β-λακταμεσ Οι β-λακτάμες περιλαμβάνουν 4 υποκατηγορίες:
Οι β-λακτάμες περιλαμβάνουν 4 υποκατηγορίες: 1) Πενικιλλίνες 2)Κεφαλοσπορίνες 3) Καρβαπενέμες 4)Μονομπακτάμες

35 Β-λακταμεσ Οι β-λακτάμες αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος Είναι κυρίως βακτηριοκτόνες με χρονοεξαρτώμενη δράση. Οι περισσότερες αποβάλλονται αναλλοίωτες από τα ούρα, γι’ αυτό και είναι κατάλληλες για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων. Έχουν μεγάλο θεραπευτικό δείκτη. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια οι αλλεργικές αντιδράσεις, η συχνότερη από τις οποίες είναι το ερυθηματώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα με κνησμό. Θεωρούνται ασφαλείς για χρήση στην εγκυμοσύνη.

36 πενικιλλινεσ Η πενικιλλίνη ανακαλύφθηκε από τον Alexander Fleming το 1928 ως ένα παραπροϊόν του Penicillum notatum, από το οποίο προκύπτει το όνομά της. Υπάρχουν τέσσερις κατηγορίες πενικιλλινών: 1) Φυσικές πενικιλλίνες (κρυσταλλική πενικιλλίνη G, πενικιλλίνη V , υδατική προκαϊνούχος πενικιλλίνη G, βενζαθινική πενικιλλίνη G) 2) Αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες (μεθικιλλίνη, ναφκιλλίνη, οξακιλλίνη, κλοξακιλλίνη, φλουκλοξακιλλίνη, δικλοξακιλλίνη) 3) Αμινοπενικιλλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη) 4) Αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες (καρβοξυπενικιλλίνες, καρβενικιλλίνη, τικαρκιλλίνη, ουρεϊδοπενικιλλίνες, πιπερακιλλίνη, αζλοκιλλίνη, μεζλοκιλλίνη)

37 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Η ανάπτυξη των σουλφοναμιδών δημιούργησε, εκτός από τον μεγάλο αριθμό των αντιμικροβιακών παραγώγων, και μερικά αντιδιαβητικά φάρμακα χρήσιμα στην κλινική πράξη και έναν αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης με διουρητική και αντισπασμωδική ενέργεια, την ακεταζολαμίδη. Οι σουλφοναμίδες έχουν ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα που καλύπτει Gram- αρνητικούς μικροοργανισμούς, με λίγες εξαιρέσεις, και ιούς μεγάλου μεγέθους. Οι στρεπτόκοκκοι (εκτός του Strep. faecalis), οι πνευμονιόκοκκοι, οι γονόκοκκοι και οι μηνιγγιτιδόκοκκοι είναι πολύ ευαίσθητοι στις σουλφοναμίδες, αν και επίκτητη αντοχή μπορεί να αναπτυχθεί από μερικά είδη μικροοργανισμών, ιδιαίτερα από τους γονόκοκκους, όταν τα φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως. Υπάρχουν στελέχη μηνιγγιτιδόκοκκων ανθεκτικά στις σουλφοναμίδες. Σήμερα, η χρήση των σουλφοναμιδών έχει κατά πολύ περιοριστεί, αλλά παραμένει πολύτιμη στην αντιμετώπιση των ουρολοιμώξεων, της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας και των εντερικών λοιμώξεων.

38

39

40

41 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Η ανάπτυξη αντοχής είναι αποτέλεσμα μετάλλαξης των μικροοργανισμών που παράγουν μια συνθετάση του φυλλικού οξέος λιγότερο ευαίσθητη στην ενέργεια των σουλφοναμιδών. Ύστερα από την εισαγωγή των σουλφοναμιδών στην κλινική πράξη, συνεχίστηκε η παραπέρα προσπάθεια ανάπτυξής τους, που έφθασε στην κορυφή της με την Παρασκευή της σουλφαθειαζόλης και της σουλφαδιαζίνης και την παρασκευή παραγώγων με φαρμακοκινητικές ιδιότητες για ειδικές χρήσεις. Για παράδειγμα, μερικά παράγωγα απορροφούνται γρήγορα και αποβάλλονται γρήγορα από τους νεφρούς, μερικές φορές με σωληναριακή απέκκριση. Τα παράγωγα αυτά είναι κατάλληλα για την αντιμετώπιση λοιμώξεων των ουροφόρων οδών. Άλλα παράγωγα αποβάλλονται βραδέως από τους νεφρούς με αποτέλεσμα η συγκέντρωσή τους να διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα στον οργανισμό ύστερα από τη χορήγηση μιας δόσης. Τα παράγωγα αυτά είναι κατάλληλα για την αντιμετώπιση συστηματικών λοιμώξεων, καθώς η αντιμικροβιακή ενέργειά τους είναι σταθερή παρά τα μεγάλα μεσοδιαστήματα των δόσεων που ακολουθούν..

42 Τετραϋδροφολικο οξυ (THF)
Το THF είναι συνένζυμο που εμπλέκεται στη σύνθεση των βάσεων πουρίνης και πυριμιδίνης που αποτελούν συστατικά του DNA και RNA και χρειάζεται για την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η έλλειψη του THF οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Το THF προέρχεται από το διϋδροφολικό οξύ (DHF) με τη δράση της αναγωγάσης του διϋδροφολικού οξέος. Το διϋδροφολικό οξύ, με τη σειρά του, προέρχεται από το φυλλικό οξύ, που λαμβάνεται εξωγενώς. Ο ανθρώπινος οργανισμός δεν συνθέτει φυλλικό οξύ (το παίρνει εξωγενώς), πολλά όμως βακτηρίδια μπορούν να συνθέτουν φυλλικό οξύ και συγκεκριμένα DHF.

43

44

45 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Οι σουλφοναμίδες μεταβολίζονται στο ήπαρ με ακετυλίωση και τα ακετυλιωμένα παράγωγα αποβάλλονται από τους νεφρούς. Τα μεταβολικά αυτά προϊόντα στερούνται αντιμικροβιακής ενέργειας. Οι βαναλογίες των μητρικών ουσιών προς τα ακετυλιωμένα παράγωγα στα ούρα ποικίλλουν από φάρμακο σε φάρμακο. Η αναλογία αυτή είναι σημαντική επειδή καθορίζει την αντιμικροβιακή ενέργεια κάθε φαρμάκου στην αντιμετώπιση της ουρολοίμωξης. Η δαιλυτότητα των σουλφοναμιδών ή των μεταβολικών προϊόντων τους είναι μικρή για μερικά φάρμακα, ιδιαίτερα για την σουλφαθειαζόλη και την σουλφαδιαζίνη. Αυτή μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό κρυστάλλων στα ουροφόρα σωληνάρια, που προκαλούν αιματουρία ή απόφραξη των σωληναρίων ή των ουρητήρων. Το πρόβλημα ελαχιστοποιείται με την χορήγηση αλκάλεων επειδή σε αλκαλικά ούρα αυξάνει η διαλυτότητα των παραγώγων αυτών. Η ακετυλίωση των σουλφοναμιδών, όπως και της ισονιαζίδης, σε άλλα άτομα γίνεται με βραδύ και σε άλλα με ταχύ ρυθμό. Επειδή υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του ρυθμού της ακετυλίωσης των δύο αυτών φαρμάκων, οι σουλφοναμίδες χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση των ατόμων που ακετυλιώνουν με βραδύ ρυθμό, πριν από την έναρξη χορήγησς της ισονιαζίδης.

46

47 σουλφοναμιδεσ Οι σουλφοναμίδες συνδεόνται με τα λευκώματα του πλάσματος σε διάφορα ποσοστά. Τα πιο μεγάλα ποσοστά είναι εκείνα της σουλφαμεθιζόλης και της σουλφαμεθοξυπυριδαζίνης, που είναι >90%. Το γεγονός αυτός εξηγεί την εμφάνιση πυρηνικού ικτέρου σε νεογνά, των οποίων οι μητέρες έλαβαν σουλφοναμίδες λίγο πριν τον τοκετό. Η εκτόπιση της χολερυθρίνης από τα σημεία σύνδεσής της με τα λευκώματα έχει ως αποτέλεσμα την μεγάλη είσοδό της στον εγκέφαλο και την προσβολή των βασικών πυρήνων του εγκεφάλου του νεογνού. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες: αντιδράσεις υπερευαισθησίας, πολυαρτηριϊτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson. Πιο σπάνια: λευκοπενία και αιμολυτική αναιμία, εξαιτίας της παραγωγής μεθαιμοσφαιρίνης σε άτομα που έχουν έλλειψη της αφυδρογονάσης της 6- φωσφορικής γλυκόζης (G6PD)

48

49

50 τριμεθοπριμη Η τριμεθοπρίμη έχει μια ισχυρή συνεργιστική ενέργεια με τις σουλφοναμίδες και ο συνδυασμός της με την σουλφαμεθοξαζόλη αποτελεί ένα παρασκεύασμα με ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα, το οποίο χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη από το 1969. Η σουλφαμεθοξαζόλη επιλέγεται για τον συνδυασμό αυτό, επειδή έχει χρόνο ημίσειας ζωής που πλησιάζει εκείνον της τριμεθοπρίμης. Ο συνδυασμός αυτός έχει την κοινόχρηστη ονομασία κο-τριμοξαζόλη (Bactrimel, Septrin) και περιέχει ένα μέρος τριμεθοπρίμης και πέντε μέρη σουλφαμεθοξαζόλης. Η αναλογία αυτή δημιουργεί συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος 1:20, προς όφελος της σουλφοναμίδης. Οι συγκεντρώσεις αυτές προκαλούν την καλύτερη αντιμικροβιακή ενέργεια για τα περισσότερα είδη των μικροοργανισμών. Ενώ η τριμεθοπρίμη και η σουλφαμεθοξαζόλη, όταν χρησιμοποιούνται μόνες τους, έχουν μικροβιοστατική ενέργεια, ο συνδυασμός τους παρουσιάζει μικροβιοκτόνο ενέργεια.

51 ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ Θεωρητικώς, το αντιμικροβιακό φάσμα του συνδυασμού είναι ευρύτερο από το φάσμα των δύο συνδυαζόμενων φαρμάκων. Ο συνδυασμός αυτός χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις που χρειάζεται μεγάλη αντιμικροβιακή κάλυψη, όπως π.χ. μικτές λοιμώξεις του αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος. Πάντως, στην κλινική πράξη, η κο-τριμοξαζόλη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της γονόρροιας και των λοιμώξεων που οφείλονται στο Bacteroides fragilis. Σε λοιμώξεις του αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος η τριμεθοπρίμη χρησιμοποιείται σήμερα μόνη της. Η τριμεθοπρίμη αποβάλλεται σε μεγάλο ποσοστό αναλλοίωτο από τους νεφρούς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της τριμεθοπρίμης είναι σχετικώς λίγες, αν και η ναυτία είναι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια όταν χρησιμοποιούνται μεγάλες δόσεις. Αν και η διϋδροφολική αναγω΄γάση των θηλαστικών είναι φορές λιγότερο ευαίσθητη στην τριμεθοπρίμη σε σύγκριση με εκείνη των μικροοργανισμών, η μακροχρόνια χρήση της κο-τριμοξαζόλης μπορεί να προκαλέσει ουδετεροενία, θρομβοπενία και ακόμα και απλαστική αναιμία. Ιδιαίτερη ευαισθησία στην ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια παρουσιάζουν οι ασθενείς με ανεπάρκεια φολικού οξέος και μεγαλοβλαστικές αλλαγές στο αίμα.

52 τριμεθοπριμη Η κο-τριμοξαζόλη είναι τερατογόνος στα πειραματόζωα και για τον λόγο αυτόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στις έγκυες γυναίκες. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, το σουλφοναμιδικό συστατικό συγκεντρώνεται περισσότερο από την τριμεθοπρίμη και μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα.