ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Παρουσίαση με θέμα: "ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Βασιλική Ζολώτα Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομίας

2 ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
κληρονομικοί παράγοντες Καρκίνος μαστού ετερογενής νόσος περιβαλλοντικοί παράγοντες Πολυσταδιακή καρκινογένεση Συσσώρευση γενετικών & επιγενετικών αλλοιώσεων - ηλικία - παχυσαρκία Παράγοντες - λήψη αλκοόλ κινδύνου - έκθεση στα οιστρογόνα - μαστογραφική πυκνότητα - οικογενειακό ιστορικό Οικογενής τύπος % όλων των καρκίνων του μαστού ξεχωριστή παθογένεια με εμπλοκή ιδιαίτερων γονιδίων

3 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ Περίπου ½ των οικογενών καρκίνων οφείλονται σε γενετικές μεταλλάξεις ογκοκατασταλτικών γονιδίων, που διαφυλάσσουν τη γονιδιακή πιστότητα. 1. BRCA1 και BRCA2 2. Άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια σχετιζόμενα με σπάνια σύνδρομα οικογενούς καρκίνου p53, PTEN, ATM. 3. Επιπρόσθετα γονίδια χαμηλού έως μέτριου κινδύνου CHEK2, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50 και τα γονίδια επιδιόρθωσης MSH2 και MLH 120 γονίδια ελέγχου του κυτταρικού κύκλου υποψήφια γονίδια μεταβολισμού των στεροειδών ορμονών γονίδια γονίδια ενδοκυττάριας σηματοδότησης

4 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

5 BRCA1 & BRCA2 BRCA1 17q12-21 Κλασικά ογκοκατα-
Ένα κληρονομούμενο αντίγραφο με έλλειμμα προδιάθεση ανάπτυξης καρκίνου. Η απώλεια του αλληλίου wild-type ογκογένεση Κωδικοποιούν μεγάλες πολυλειτουργικές πρωτείνες με πολλαπλές θέσεις αλληλεπίδρασης

6 BRCA1 3 κύρια λειτουργικά χαρακτηριστικά
Αμινο-τελικό στρογγυλό άκρο κάνει ετεροδιμερή με την πρωτείνη BARD1 (BRCA1-associated ring domain 1). Δύο πυρηνικής εντόπισης σήματα και μια θέση πρόσδεσης για τa p53, MYC, Rb καθώς και μια BRCA1-αλληλεπιδρούσα πρωτείνη με το συστατικό CRAB1 (ZBRK1) βοηθά στη μεταγραφή. Μια μεγάλη περιοχή εντοπιζόμενη στο άκρο C, που απαιτείται για τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και για λειτουργίες που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA.

7 BRCA1 Παραμένει ασαφές ποια από τις πολλές λειτουργίες του συνεισφέρει στον ειδικό του ρόλο σαν κύριο γονίδιο προδιάθεσης για τον καρκίνο του μαστού και της ωοθήκης. Γενικά, σε συνδυασμό με άλλες πρωτείνες, το BRCA1 συνεισφέρει σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων του ομόλογου ανασυνδυασμού, της κυτταρικής απάντησης στην βλάβη του DNA, του ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, της ρύθμισης της μεταγραφής, της τροποποίησης της χρωματίνης, του αναδιπλασιασμού των κεντροσωμάτων και της απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ.

8 BRCA2 Περιέχει δύο σημεία πυρηνικής εντόπισης
Συμμετέχει στις ακόλουθες λειτουργίες Επιδιόρθωση της διπλής έλικας Ανασυνδυασμός της μίτωσης και της μείωσης Ανασυνδυασμός του DNA Επιδιόρθωση ομολόγων Μεταγραφή Ανασυνδυασμός χρωματίνης Διπλασιασμός κεντροσωμάτων Κυτοκίνηση BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται λειτουργικά γονίδια προσοχής (care takers) βοηθούν στη γονιδιακή σταθερότητα μέσω πολλών οδών.

9 BRCA1 & BRCA2 >1000 μεταλλάξεις έχουν βρεθεί στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 Μεταλλάξεις στα BRCA1 και BRCA2 γενετική αστάθεια αλλαγές σε γονίδια – κλειδιά, συμπεριλαμβανομένων ογκοκατασταλτικών γονιδίων και / ή ογκογονιδίων.

10 BRCA1 / BRCA2 φορείς BRCA1 BRCA2
Οι γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη κινδυνεύουν να αναπτύξουν καρκίνο μαστού ή ωοθηκών BRCA1 BRCA2 40-85% 10-63%

11 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά
Κάποια κύρια παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά μπορούν να βοηθήσουν στη διάκριση των καρκινωμάτων μαστού σε εκείνα με μετάλλαξη στο BRCA1 και σε εκείνα με μετάλλαξη στο BRCA2.

12 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά
Καρκινώματα μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Υψηλός βαθμός κακοήθειας Αυξημένη πυρηνική πλειομορφία Υψηλός μιτωτικός δείκτης Μικρή σωληνώδη διαφοροποίηση Απωθητικού τύπου όρια στην περιφέρεια Λεμφοκυτταρική διήθηση ER (-) / PR (-) P53(+) HER2 (-) Yψηλό Ki67 1Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 349(9064): , 1997 Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15):138-45, 1998 Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999 Van de Vijver MJ. Breast Cancer Res 1(1):27-30, 1999 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 6(3):782-9, 2000

13 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά
Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999

14 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη
ER PR Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999

15 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη
p53 Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999

16 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη
Βασικού τύπου φαινότυπος P-Cadherin βασικού Σε σποραδικά έκ- CK5/6 τύπου / καρκινώματα φραση CK μυοεπιθηλιακός CK17 φαινότυπος 15% όλων των διηθητικών καρκινωμάτων μαστού Αυτός ο φαινότυπος σχετίζεται με καρκινώματα μαστού ER(-), PR (-) και HER2(-), αποτελώντας μια νέα ομάδα όγκων αρνητικών σε τρεις δείκτες (triple negative tumors)

17 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη
CK5/6 Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 ER (-)

18 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη
Ορμονικοί υποδοχείς Η έκφραση ER και PR σε BRCA2 καρκινώματα φαίνεται να είναι ανάλογη με αυτή σε σποραδικά καρκινώματα. Τα αποτελέσματα σε σχέση με μετάλλαξη του p53 γονιδίου δεν είναι τόσο σαφή όπως για τα BRCA1 καρκινώματα. Άλλοι μελετητές υποστηρίζουν, ότι η έκφραση του HER2 είναι πιο σπάνια στα BRCA2 καρκινώματα και άλλοι θεωρούν, ότι είναι ανάλογη των σποραδικών καρκινωμάτων Αντικρουόμενα αποτελέσματα.

19 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού
Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ & ΓΟΝΙΔΙΑ ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΑ ΣΤΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΗ ΣΗΜΑΤΑ ERa Επαύξηση/ Έκφραση 21%/70-85% Άγνωστη/ 20-30% Άγνωστη/Υψηλήπαρόμοια του σποραδικού PR ‘Εκφραση Υψηλή, 56% Χαμηλή, 20% Υψηλή, παρόμοια του σποραδικού AR Υψηλή, 66-80% Άγνωστη

20 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού
Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ & ΔΕΙΚΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ EGFR Υπερέκφραση Χαμηλή, 11-21% Υψηλή/ 60-70% Χαμηλή, 8% HER2 Επαύξηση/ υπερέκφραση 15%/15-30% Σπάνια, 0%/0-3% 0%/0-3% ή παρόμοια του σποραδικού Ki-67 Έκφραση 22-48% Υψηλή, 56-83% Χαμηλή ή παρόμοια του σποραδικού

21 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού
Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΣΦΑΙΡΙΚΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ Πλοειδία Ανευπλοειδία 49-65% Υψηλή/ 87-95% 62% ή παρόμοια του σποραδικού Χρωμοσωμικές αλλαγές Ειδικές επαυξήσεις (gains) Ειδικές απώλειες (losses) 1q, 5p, 8q, 16p, 19q, 20q 1q,3p,6q,7q, 11p,13q,16q, 17p,17q,18q,22q 3q ,6p,10p17q22-24 3p,3q,4p,4q5q,12q 7p,8q22-24, 9p23-24,17q24, 17q ,2 20q13 6q,9p,11q,13q Πρότυπο έκφρασης γονιδίων Up-regulation /Down-regulation Ειδικές ομά-δες γονιδίων Ειδικές ομάδες γονιδίων

22 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού
Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ TP53 Μετάλλαξη Απενεργοποίηση 17-35% 14-35% 42-68% 37-77% 29-64% 7-45% ή παρόμοια του σποραδικού Rb 42% Χαμηλή, 13% Υψηλή, 40% RAD51 Απώλεια 20% Υψηλή, 42% E-cadherin Έκφραση 41% 50% 79% P-cadherin ‘Εκφραση Χαμηλή, 0-26% Υψηλή, 70-79% Παρόμοια του σποραδικού

23 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού
Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΥΛΙΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ CK 8/18 Έκφραση Υψηλή Χαμηλή ΔΕΙΚΤΕΣ ΒΑΣΙΚΟΥ / ΜΥΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ P63 Έκφραση Χαμηλή Υψηλή CK 5/6 Χαμηλή, 3-8% Υψηλή, 12-65% Χαμηλή, 7-15% CK 14 Χαμηλή, 12% Υψηλή, 61% Χαμηλή, 24%

24 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτης Συντόμευση Θεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί πυρηνικών υποδοχέων Υποδοχέας οιστρογόνων-άλφα Υποδοχέας προγεστερόνης Υποδοχέας ανδρογόνων ER-a PR AR Εκλεκτικοί αποκλειστές των ER (SERMs) (ταμοξιφαίνη) Αναστολείς της απόοξυτε-λάσης της ιστόνης (HDAC) (βορινοστατίνη) Ανταγωνιστές προγεστερόνης Ανδρογόνος ορμόνη

25 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτης Συντόμευση Θεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί υποδοχέων των αυξητικών παραγόντων Υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα Υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2 Υποδοχέας του ινσουλινικού αυξητικού παράγοντα 1 EGFR HER2 IGF-1R Αντισώματα, Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙs) (gefitinib, lapatinib) Αντισώματα (trastuzumab), Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs), εμβόλιο βασιζόμενο στο πεπτίδιο του ενδοκυτταρικού HER2 Αντισώματα, Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs)

26 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτης Συντόμευση Θεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί επιδιόρθωσης DNA Γονίδια 1 και 2 του καρκίνου του μαστού BRCA1/2 Αναστολείς της πολυ(ADP)-ριβοσιπολυμεράσης 1 (PARP1), φάρμακα (μιτομυκίνη-C, cis-πλατίνα και τα ανάλογά τους), lovostatin Παθογενετική οδός της φωσφατιντιλι-νοσιτόλ 3 κινάσης (Pl3K) Μαστικός στόχος της ραπαμυκίνης mTOR Αναστολείς mTOR (ραπαμυκίνη, CCI-799) Αγγειογένεση Αυξητικός παράγοντας των ενδοθηλίων των αγγείων VEGF Αντισώματα (bevacizumab), Αναστολείς τυροσινικής κινάσης, zoledronic

27 Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα
εξωκυττάρια θέση σύνδεσης Αυτοί οι υποδοχείς διαμεμβρανική θέση κυτταροπλασματικό συστατικό που περιέχει κινάση της τυροσίνης Μπορούν να ενεργοποιηθούν μετάλλαξη γονιδιακή επαύξηση/υπερέκφραση ενεργοποίηση της κινάσης και ενεργοποίηση της προώθησης του πολλαπλασιασμού

28 Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα
EGFR (HER1, Erb B1) σχετίζονται με τη βιολογία HER2 (EGFR2 ή Erb B2) του καρκίνου του μαστού επαύξηση και/ή πρωτεϊνική υπερέκφραση στο 20-30% των διηθητικών καρκίνων του μαστού τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής μικρότερη ολική επιβίωση Σε μοριακό επίπεδο HER2 επαύξηση αποδιοργάνωση της G1/S φάσης του κυτταρικού κύκλου με up-regulation των κυκλινών D1, E και cdk6

29 Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα
HER2 επαύξηση / υπερέκφραση σε μεταστατικό καρκίνο μαστού ανεξάρτητος παράγοντας απάντησης στο μονοκλωνικό anti-HER2 αντίσωμα, trastuzumab (Herceptin). Η προσθήκη του trastuzumab στη χημειοθεραπεία ελαττώνει τη συχνότητα υποτροπής στο μισό, μεταξύ των γυναικών με HER-θετικό καρκίνο μαστού. Το trastuzumab αναστέλλει τουλάχιστον 3 κύριες οδούς, που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του όγκου - Διακόπτει την ετεροδιμερή αλληλεπίδραση του HER2 με άλλα μέλη της οικογένειας EGFR - Φαίνεται να τροποποιεί την ανοσία του ξενιστή, ενεργοποιώντας φυσικά κύτταρα φονείς - Ελαττώνει τη μικροαγγειακή πυκνότητα, που σχετίζεται με τον όγκο

30 ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ER-a υπερεκφράζονται στο 70% των καρκίνου μαστού
Η ταμοξιφαίνη είναι εκλεκτικός ER ρυθμιστής, που συνδέεται στον υποδοχέα ER-a. Μπορεί, αρκετά συχνά, να υπάρχει de novo ή επίκτητη αντοχή ανάπτυξη “likelihood of reccurence score” κ.α.

31 ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ Pl3-K
Ενεργείς μεταλλάξεις της οικογένειας του γονιδίου ΑΚΤ σπάνιες. PTEN αποφωσφορυλιώνει κι έτσι απενεργοποιεί το p110, καταλυτικό στοιχείο του Pl3-K μεταλλάσσεται ή υπερεκφράζεται, μέσω μεθυλίωσης, σε πολλούς καρκίνους μαστού. Ενεργοποίηση της Pl3-K οδού ενεργοποίηση μερικών γνωστών κινασών, όπως ΑΚΤ1, ΑΚΤ2 και ΑΚΤ3.

32 ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν συχνά υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αγγειακών ενδοθηλίων (VEGFRs) υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης. Bevacizumab μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι VEGFa ελαττώνει την αγγειογένεση.

33 Προγνωστικός Παράγων (prognostic factor) Πληροφορίες για τη κλινική πορεία της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης ασχέτως της θεραπευτικής αγωγής που θα ακολουθηθεί Παράγων Πρόβλεψης (predictive factor) Πληροφορίες για την πιθανότητα απάντησης σε συγκεκριμένο τύπο επικουρικής θεραπείας

34 Καθιερωμένοι προγνωστικοί δείκτες καρκίνου του μαστού
Λεμφαδενικές μεταστάσεις Μέγεθος του όγκου Ιστολογικός βαθμός κακοήθειας(Grade I, II, III) Ιστολογικός τύπος Ορμονικοί υποδοχείς Ηλικία NIH Consensus Conference 2000

35 Προγνωστικοί παράγοντες με αποδεδειγμένη προγνωστική αξία
Μέγεθος Λεμφαδενικές Μχ Απομακρυσμένες Μχ Βαθμός κακοήθειας Ιστολογικός τύπος

36 Σωληνώδεις σχηματισμοί – συμπαγείς περιοχές
Βαθμός κακοήθειας Σωληνώδεις σχηματισμοί – συμπαγείς περιοχές

37 Προγνωστικοί παράγοντες με προγνωστική και προβλεπτική αξία
Προγνωστικοί παράγοντες με προγνωστική και προβλεπτική αξία ορμονικοί υποδοχείς Οιστρογονικοί υποδοχείς (ER) Προγεστερονικοί υποδοχείς (PR) c-ERBb-2

38 Ορμονικοί Υποδοχείς  Ο προσδιορισμός της κατάστασης των ορμονικών υποδοχέων αποτελεί παράγοντα πρόβλεψης της ανταπόκρισης στην ορμονοθεραπεία Η παρουσία ορμονικών υποδοχέων (IHC) σχετίζεται γενικά με καλύτερη πρόγνωση(ΟS, DFS, RFS, 5yS) Η ανεξάρτητη προγνωστική αξία των ορμονικών υποδοχέων είναι μικρή ή τουλάχιστον αρκετά μικρότερη από αυτή των κλασικών δεικτών [60-80% ανταπόκριση σε ER(+) / <10% ανταπόκριση σε ER/PR(-)]

39 Ορμονικοί Υποδοχείς ER PgR

40 Eνεργοποίηση οιστρογονικού υποδοχέα
Er typically resides in the nucleus in a repressed complex with hsps. When estrogen or a selective estrogen receptor modifier such as tamoxifen enters the nucleus, it binds to er and causes a conformational change. Er then dimerizes and, along with coactivators or corepressors, binds to the estrogen responsive element in the promoter of estrogen-responsive genes. Transcription from those genes is then either stimulated or repressed. Some estrogen-responsive genes include p16, E-cadherin, and the progesterone receptor. JM Hall et al, JBC 2001.

41 Ορμονικοί Υποδοχείς H προγνωστική τους σημασία αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας εδώ και χρόνια Δεν σχετίζεται με τις λεμφαδενικές μεταστάσεις αλλά με όλους του άλλους «καλούς» προγνωστικούς δείκτες ER status: δείκτης ανάπτυξης του όγκου και όχι μεταστατικού δυναμικού ER+ όγκοι: καλή διαφοροποίηση, διπλοειδικοί, χαμηλότερο Ki67, απουσία p53 μεταλλάξεων ή ενίσχυση του HER2 Γυναίκες με Σταδίου I ER + καρκίνο μαστού που δεν λαμβάνουν συστηματική θεραπέια μετά το χειρουργείο εμφανίζουν μικρότερο ποσοστό υποτροπών σε σχέση με τους ER- όγκους αλλά όσον επιμηκύνεται η παρακολούθηση αυτό το πλεονέκτημα χάνεται ●ER status σχετίζεται με συγκεκριμένες εστίες μεταστάσεων: ER+όγκοι: οστά, μαλά μόρια, αναπαραγωγικά όργανα ΕR- όγκοι: εγέφαλος ήπαρ

42 HER2 Ογκογονίδιο Her-2 testing στον καρκίνο του μαστού
(ASCO), (CAP), (NCCN), and the UK National HER2 Reference Laboratory, recommend Her-2 testing στον καρκίνο του μαστού Εξέταση ρουτίνας γαι HER2 σε κaθε νέο και μεταστατικό καρκίνο μαστού Οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα HER2 εμφανίζουν όφελος στη θεραπεία με παράγοντες που στοχέυουν τον υποδοχέα trastuzumab (μονοθεραπeια, σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία, adjuvant) To HER2 status φαίνεται να προβλέπει ευαισθησία ή αντοχή σε διάφορους τύπους χημειοθεραπείας (anthracyclines and taxanes). Συνδυασμός του trastuzumab με χημειοθεραπεία βελτιώνει την ανταπόκριση στον προχωρημένο, HER-2 + καρκίνο μαστού HER2 σχετίζεται με αντοχή σε ορμονικές θεραπείες

43 Δείκτης κυτταρικού πολ/μού
Ανοσοϊστοχημεία για το πυρηνικό αντιγόνο Ki-67. Ki-67 — Σχέση μεταξύ Ki67 status και πρόγνωσης Ανεξάρτητη προγνωστική αξία του Ki67. Μια μετα-ανάλυση η οποία συμπεριελάμβανε 46 μελέτες (>12,000 ασθενείς) συνεπέρανε ότι υψηλά επίπεδα Ki-67 είχαν συσχέτιση με: ●Yψηλότερο κίνδυνο υποτροπής και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με (-) ή (+) λεμφαδένες Πρόβλημα μεθόδου: χαμηλή αναπραγωγιμότητα της ποσοτικής εκτίμησης του δείκτη λόγω ετερογένιαις της έκφρασης (cutoff 20%?)

44 Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες καρκίνου του μαστού
Προφιλ γονιδιακής έκφρασης ●Ασθενείς με ER+ καρκίνο μαστού: 21-gene recurrence score (RS) προβλέπει την ανταπόκριση στην ορμονική θεραπεία και την αντοχή στη χημειο Europe: Risk of Recurrence (ROR) score, which is derived from the Predictor Analysis of Microarray 50 (PAM50) Άλλοι μοριακοί παράγοντες υπό διερεύνηση ●The 70-gene tumor profile, the IHC4, genomic grade (GGI) and breast cancer (BCI) indices ●Δείκτης κυτταρικού πολ/μού ●Μέτρηση των κυκλοφορούντων Καρκινικών κυττάρων

45 Μοριακή ταξινόμηση καρκίνου του μαστού
ER+ και ER- καρκίνοι μαστού αποτελούν διαφορετικά νοσήματα Tέσσερις μοριακοί υπότυποι: ΕR+ luminal A ER+ luminal B ER-/HER2+ ER-/PR-/HER2- basal-like Perou et al, Nature, 2000

46 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΥΠΟΤΥΠΩΝ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
ER (+) / luminal A, luminal B - 2/3 των καρκινωμάτων του μαστού - Εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς και σχετιζόμενα με αυτούς γονίδια καθώς και τις κερατίνες 8/18 - luminal A έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με ER luminal B έκφραση γονιδίων σχετιζόμενων με ER και γονιδίων πολλαπλασιασμού (χειρότερη πρόγνωση / συνδυασμός ορμονοθεραπείας και χημειοθεραπείας) ER-/PR-/HER2- basal-like [CK5/6(+), CK17(+)] ER-/HER2+ (υψηλού grade όγκοι με υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού και πιθανώς μετάλλαξη του ΤΡ53)

47 Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού
(ER-/PR-/HER2- basal-like) 15-20% όλων των καρκίνων μαστού Σχέση με BRCA μεταλλάξεις  Υψηλού βαθμού κακοηθείας όγκοι  Χαμηλό μεταστατικό δυναμικό σε λεμφαδένες  Πρώϊμες μεταστάσεις σε πνεύμονα  80-90% των όγκων είναι “basal-like” καρκίνοι  Επιθετικοί όγκοι - δυσμενής κλινική πορεία

48 Κλινική σημασία της μοριακής ταξινόμησης

49