ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Προέλευση Μηχανισμός δράσης Συνθέσεις

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Προέλευση Μηχανισμός δράσης Συνθέσεις"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Προέλευση Μηχανισμός δράσης Συνθέσεις
ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Προέλευση Μηχανισμός δράσης Συνθέσεις ΠΡΟΚΟΠΙΟΣ ΜΑΓΙΑΤΗΣ

2 L-DAUNOSAMINE R = CH3 :DAUNORUBICINE 1963: Streptomyces coerulorubidans R = H : CARMINOMYCINE 1974: Actinomadura carminata DOXORUBICINE Adriamycine 1969: Streptomyces

3 ΓΕΝΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ Άγλυκο: ναφθακενοκινόνη Σάκχαρο Σειρά L

4 Ονοματολογία άγλυκου Daunomycinone 7S,9S 9-ακετυλο-4-μεθοξυ-7,8,9,10-τετραϋδρο-6,7,9,11-τετραϋδρόξυ-5,12-ναφθακενοκινόνη

5 BΙΟΣΥΝΘΕΣΗ

6 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

7 ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ
Baumycines: Προσεκτική υδρόλυση με οξαλικό οξυ Καθαρισμός με ιοντοανταλλακτική ρητίνη 500 λίτρα καλλιέργειας=> 1.2 γρ καθαρή Daunorubicne

8 ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Ευρεία χρήση, μόνες ή σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά
Daunomycine: Μυελοβλαστικές λευχαιμίες Doxorubicine: Λευχαιμίες Θυρεοειδής, μαστός, οστεοσάρκωμα Περιορισμένη επιτυχία σε πνεύμονα Αποτυχία έντερο

9 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Ενδοπαρεμβολή Αναστολή τοποϊσομεράσης ΙΙ Αλκυλιωτικό
Παραγωγή ελευθέρων ριζών

10 Ενδοπαρεμβολή Απαραίτητη η S στερεοχημεία στις θέσεις 7,9
Ο 4ος δακτύλιος διαμόρφωση ημιανακλίνδρου Σταθεροποίηση δραστικής διαμόρφωσης με εσωτερικό δεσμό υδρογόνου

11 Ως αλκυλιωτικό

12 ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΕΛΕΥΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ
Σχηματισμός ελευθέρων ριζών=> αλλοίωση βάσεων DNA (αντικαρκινική δράση) Οξείδωση λιπιδίων κυτταρικών μεμβρανών (καρδιολιπίνες) => καρδιοτοξικότητα (πρόωρη οξεία αναστρέψιμη/ όψιμη μη αναστρέψιμη)

13 MDR Η p-glycoprotein δεσμεύει υδρόφοβα φάρμακα και τα οδηγεί έξω από το κύτταρο Ορισμένα μόρια όπως το verapamil έχουν μεγάλη συγγένεια με την p-glycoprotein. Η παράλληλη χορήγηση αυτών των ουσιών με αντικαρκινικά φάρμακα έχει σαν αποτέλεσμα τον ανταγωνισμό τους για σύνδεση με την p-glycoprotein και ανατροπή του φαινομένου MDR

14 ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΔΟΜΩΝ

15 ΕΡΕΥΝΑ ΓΙΑ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ
Πιο ευρύ αντικαρκινικό φάσμα Μικρότερη τοξικότητα Αποφυγή ανάπτυξης ανθεκτικότητας MDR (multidrug resistance) είτε προϋπάρχει είτε αναπτύσσεται μετά από μια πρώτη χημειοθεραπεία (Αύξηση λιποφιλίας, μείωση MDR) Νέα φυσικά μόρια (διαφορετικοί μικροοργανισμοί γενετικές παρεμβάσεις, βελτίωση τεχνικών) Ημισυνθέσεις (τροποίηση Dauno Doxo) Ολικές συνθέσεις

16 ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΔΟΜΗΣ H, OH R = OH, H OH, H OMe NH OH, F, I H, Hal, THP
OH, NHR

17 Από Daunorubicine σε Doxorubicine

18 ΣΥΝΘΕΣΗ PIRARUBICIN PIRARUBICIN Mείωση καρδιοτοξικότητας
Ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δράσης

19 ΣΥΝΘΕΣΗ ESORUBICIN

20 Bu3SnH Bu3SnH + S.  Bu3Sn. + SH RX + Bu3Sn.  Bu3SnX + R.
R. + Bu3SnH  Bu3Sn. + RH

21 ΣΥΝΘΕΣΗ EPIRUBICIN

22 ΣΥΝΘΕΣΗ ZORUBICIN Zorubicin