Καρκινογένεση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος

Καρκινογένεση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος
Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Μάρτιος 2017

Καρκινογένεση Αργή και πολύπλοκη διαδικασία πολλαπλών βημάτων
Στα αρχικά στάδια απλές μεταλλαγές – γενετικές αλλαγές Στα προχωρημένα στάδια αλλαγές στο φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων – γενετική αστάθεια Αλλαγές στην ακετυλίωση ιστονών & τον τρόπο μεθυλίωσης του DNA – επιγενετικές διαταραχές

Μεθυλίωση

Φαινομενικά φυσιολογικό
επιθήλιο Προ-καρκινικές βλάβες Διηθητικό καρκίνωμα Μεταστατικό Έκθεση σε καρκινογόνα Γενετικές αλλαγές Επιγενετικές διαταραχές Γενομική Αστάθεια Καρκινογένεση

Χαρακτηριστικά του καρκινικού κυττάρου
Αυτό-επάρκεια σε αυξητικά σήματα Απώλεια απόκρισης σε αντι-αναπτυξιακά σήματα Αποφυγή απόπτωσης Through these “hallmarks” or features of cancer cells, tumors are able to proliferate with limitless replicative potential, enabling tumors to grow, invade, and metastasize. Νεο-αγγειογένεση Διήθηση & Μετάσταση Ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολ/μός Hanahan & Weinberg, Cell 2011;144:646 Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:58.

Πρωτο-ογκογονίδα & Ογκο-κατασταλτικά γονίδια

Ανάπτυξη του όγκου Gompertzian καμπύλη αριθμός καρκινικών κυττάρων
1012 διαγνωστικό όριο (1cm) 109 χρόνος μη διαγνώσιμος καρκίνος διαγνώσιμος καρκίνος Gompertzian καμπύλη

HPV και καρκίνος τραχήλου μήτρας
2η συχνότερη κακοήθεια και 2η αιτία θανάτου από κακοήθεια στις γυναίκες Συχνότερος σε υπο-ανάπτυκτες ή/και αναπτυσσόμενες χώρες Οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές οδηγούν σε ίαση το 80% των γυναικών με νόσο σταδίου Ι / ΙΙ & 60% των γυναικών με νόσο σταδίου ΙΙΙ Εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση των γυναικών με υποτροπιάζοντα καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Η χημειοθεραπεία στο μεταστατικό στάδιο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχει μέτρια αποτελέσματα – Νέοι παράγοντες υπό διερεύνηση

Προληπτικές εξετάσεις ευρέως διαδεδομένες Το Papanicolaou (Pap) test έχει μειώσει 80% τη θνητότητα τα τελευταία 50 χρόνια Σεξουαλικώς μεταδιδόμενη λοίμωξη με κάποιον από τους 15 τύπους Human Papilloma Virus (HPV)

Wheeler CM. Nat Clin Pract Oncol 2007;4:224

Τύπος HPV (HPV 16 / 18) HPV 16: 7-12% σεξουαλικά ενεργών γυναικών – 25% CIN 1/2 – 50% CIN 3 / διηθητικών καρκινωμάτων HPV 18: % σεξουαλικά ενεργών γυναικών – 10-20% CIN 3 / διηθητικών καρκινωμάτων – συχνότερα αδενοCa Ηλικία Κάπνισμα Μιτογόνα ερεθίσματα Ανοσοκαταστολή Φλεγμονή Ορμονικά αίτια Γενετικοί παράγοντες

Άλλοι καρκινογόνοι τύποι HPV (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) <5% συμμετοχή στην αθροιστική συχνότητα των HPV-σχετιζόμενων καρκινωμάτων τραχήλου μήτρας Χαμηλού ρίσκου για κακοήθεια HPV (HPV 6, 11) Σχετίζονται για το 90% των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων

Moody CA & Laimins LA. Nat Rev Cancer 2010;10:550

Κυτταρικός κύκλος

Moody CA & Laimins LA. Nat Rev Cancer 2010;10:550

Φαινομενικά φυσιολογικό Επιγενετικές διαταραχές
επιθήλιο Προ-καρκινικές βλάβες Διηθητικό καρκίνωμα Μεταστατικό Έκθεση σε καρκινογόνα Γενετικές αλλαγές Επιγενετικές διαταραχές Γενομική Αστάθεια Μεγάλος λανθάνων χρόνος από την HPV λοίμωξη μέχρι την εμφάνιση του καρκίνου Καρκινογένεση

Εμβόλια & Καρκίνος τραχήλου μήτρας (1)
HPV αιτία 70% των καρκινωμάτων τραχήλου & υψηλό ποσοστό HPV-σχετιζόμενων άλλων κακοηθειών HPV 6+11 προκαλούν 90% των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων Και τα δύο εμβόλια προσφέρουν σχεδόν πλήρη προστασία για νέες λοιμώξεις από τους τύπους HPV που στοχεύουν Κανένα εμβόλιο ΔΕΝ φαίνεται να αλλάζει την πορεία προϋπάρχουσας HPV λοίμωξης* Τα εμβόλια είναι περισσότερο χρήσιμα ΠΡΙΝ από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας *Szarewski A, et al. Int J Cancer 2012;131:106

Εμβόλια & Καρκίνος τραχήλου μήτρας (2)
Τα εμβόλια βοηθούν μακροπρόθεσμα Το προφίλ ασφαλείας τους είναι παρόμοιο με τα άλλα εμβόλια Μερική διασταυρούμενη προφύλαξη ενάντια και άλλων καρκινογόνων HPV τύπων (Cervarix >> Gardasil)* Η διάρκεια προστασίας για άλλους καρκινογόνους HPV τύπους διαρκεί λιγότερο* Άλλοι καρκινογόνοι HPV τύποι έχουν τη τάση να προκαλούν CIN 3 πιο αργά *Wheeler CM, et al. Lancet Oncol 2012;13:100 Einstein MH, et al. Hum Vaccin 2011;7:1343

A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women
Φάσης IIb-ΙΙΙ μελέτη Quadrivalent HPV vaccine (6, 11, 16, and 18) και πέντε ακόμη HPV τύπους (31, 33, 45, 52, 58) γυναίκες ετών – 1:1 τυχαιοποίηση με qHPV Χορήγηση 3 δόσεων (M0, M2, M6) Συχνότητα CIN 2/3 με όλους τους τύπους HPV του εμβολίου Joura EA, et al. NEJM 2015;372:711

Skinner SR ,et al. Lancet 2014;384:2213
Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 4-year interim follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study Φάσης IΙΙΙ μελέτη 5.752 γυναίκες >25 ετών – 1:1 τυχαιοποίηση με placebo Χορήγηση 3 δόσεων (M0, M1, M6) Χορήγηση ανεξάρτητα από την ύπαρξη HPV 16 / 18 (+) Παρακολούθηση για 4 έτη μετά την 1η δόση Συχνότητα CIN 1+ σχετιζόμενα με HPV Skinner SR ,et al. Lancet 2014;384:2213

Giuliano AR, et al. NEJM 2011;364:401
Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV infection and disease in males Φάσης ΙΙΙ μελέτη 4065 άνδρες ετών – 1:1 τυχαιοποίηση με placebo Αρνητικοί για HPV λοίμωξη Χορήγηση 3 δόσεων (M0, M2, M6) Παρακολούθηση για 3 έτη μετά από την 1η δόση Συχνότητα κονδυλωμάτων γεννητικών οργάνων Giuliano AR, et al. NEJM 2011;364:401

Χαρακτηριστικά καρκινικών κυττάρων
Hanahan & Weinberg, Cell 2011;144:646

ECM Normal-appearing epithelium Pre-malignant lesions carcinoma
Invasive carcinoma Metastatic Apoptosis Angiogenesis Differentiation EMT Proliferation ECM Invasion Signal transduction to the nucelus Membrane / Cytoplasm Nucleus Co-factors TFs BTM Target gene transcription DNA Targeted agents Context-dependent TF targeting Chemotherapy / Radiotherapy Targeted agents Future TF-directed strategies Current TF-directed strategies Karamouzis & Papavassiliou. Mol Med 2011;17:1133

Η οικογένεια των ERΒB υποδοχέων
Karamouzis MV et al. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:851

ΤΚ: Tyrosine Kinase Activity AR: Amphiregulin; BC: Betacellulin; EPR: Epiregulin; HB-EGF: Heparin-binding EGF-like ligand; HRG: Heregulin Karamouzis MV et al. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:851

Karamouzis MV et al. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:851

Έκφραση του EGFR σε συμπαγείς όγκους
Tumor Type Frequency of EGFR Expression, % Lung 40-80 Head and neck 80-100 Esophageal 43-89 Breast 14-91 Colorectal 25-77 Pancreatic 30-50 Bladder 31-48 Prostate 65 Cervical/uterus 90 Ovarian 35-70 Renal cell 50-90

Διαδικασία ενεργοποίησης του EGFR
Πρόσδεμα P P P Degradation or reexpression Signal transduction through the ErbB receptors proceeds through an ordered, multistep process.1 The first step requires expression of the receptor on the cell surface as well as expression of the appropriate ligand, either by the same cell or by a neighboring cell. When both ligand and receptor are in close proximity, binding can occur. Interaction of ligand with the receptor causes receptor pairing, or dimerization. This interaction can occur between 2 of the same receptor (homodimerization) or between 2 different ErbB family members (heterodimerization). Receptor dimerization leads to activation of the intrinsic tyrosine kinase activity of the receptors, which results in transphosphorylation of the cytoplasmic tails, creating docking sites for downstream signaling molecules. 5. The interaction of downstream signaling molecules with the receptor tails leads to the formation of a signaling complex. This triggers additional phosphorylation events and sets off a signaling cascade that activates downstream pathways including MAPK/ERK and PI3K/Akt, producing outcomes such as cell-cycle progression, proliferation, and survival. 6. Activation of the ErbB receptors also triggers receptor internalization in a process that involves endocytosis in clathrin-coated pits. 7. Internalized receptors are either degraded within endosomal compartments, or recycled and returned to the cell surface. Sorting is based primarily on dimer composition. Homo- or heterodimers containing ErbB-1 are generally targeted for degradation, those containing ErbB3 are recycled, and those containing ErbB2 experience slower rates of endocytosis and increased recycling to the cell surface. 1. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: Cell-cycle progression P P Survival Proliferation

Μεταγωγή σήματος με αυξητικούς παράγοντες

EGFR activation, processing signalling and trafficking
Karamouzis, Grandis & Argiris JAMA 2007;298:70

Επίπεδα πολυπλοκότητας της δράσης του EGFR ανά κύτταρο / ιστό Ειδικότητα ανά ιστό ή/και κύτταρο?
Έκφραση / Μεταλλάξεις Είδος προσδέματος ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΜΗΝΥΜΑΤΟΣ ΣΤΟΝ ΠΥΡΗΝΑ Είδος διμερούς Ρυθμός αναδιανομής του διμερούς Ενεργοποίηση μονοπατιών Cross-talk με άλλα μονοπάτια

Θεραπευτικές στρατηγικές ενάντια στον EGFR
MA ENANTIA ΣΤΟ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΟ ΤΜΗΜΑ IMC-225 (Cetuximab) ABX-EGF (Panitumumab) EMD 72000, h-R3, κ.α. ΤΟΞΙΚΑ ΠΡΟΣΔΕΜΑΤΑ / ΑΝΟΣΟΠΡΟΣΔΕΜΑΤΑ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΚ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ NUCLEIC ACID-BASED GENE SILENCING MOLECULES Antisense ολιγονουκλεοτίδια (ΑΟΝ) Ριβοένζυμα siRNAs

Molecular signalling pathways and novel targeted agents
Karamouzis, Argiris, Raben & Ferris Lancet 2008;371:1695

Κύριες δράσεις αναστολέων του EGFR
Επαγωγή της απόπτωσης (τροποποίηση επιπέδων προ- και αντι-αποπτωτικών μορίων) Επηρεάζουν αρνητικά τη νέο-αγγειογένεση (απορύθμιση έκφρασης VEGF και άλλων μορίων) Επηρεάζει τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA

Στρατηγικές στόχευσης ενάντια στον HER-2 υποδοχέα
Ocana et al. Cancer Treat Rev 2013;39:68

Trastuzumab Μηχανισμός Δράσης & Κύρια Τοξικότητα
Force T et al. Nat Rev Cancer 2007;7:332

ΤΚ: Tyrosine Kinase Activity AR: Amphiregulin; BC: Betacellulin; EPR: Epiregulin; HB-EGF: Heparin-binding EGF-like ligand; HRG: Heregulin Karamouzis MV et al. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:851

Χαρακτηριστικά καρκινικών κυττάρων
Hanahan & Weinberg, Cell 2011;144:646

Tumor Αngiogenesis Avascular phase: μικρές βλάβες μεγέθους έως 1-2mm

Tumor angiogenesis “The angiogenic switch”
Avascular Phase Vascular Phase Bergers & Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401

Targeting tumor angiogenesis Η σημασία του VEGF / VEGFR στην καρκινογένεση
O VEGF είναι μία σημαντική αγγειογόνος πρωτεϊνη η οποία εμπλέκεται σε Πολ/μό ενδοθηλιακών κυττάρων Μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων Έκφραση πρωτεασών ενδοθηλιακών κυττάρων Προσκόλληση ενδοθηλιακών κυττάρων Σχηματισμό αγγειακού αυλού Ωρίμανση αγγείων / Συσσώρευση pericytes Επίσης δρα σαν Παράγοντας επιβίωσης νέο-σχηματισθέντων αγγείων Παράγοντας που επηρεάζει τη διαπερατότητα των αγγείων

Tumor Αngiogenesis Eνδοθηλιακά Κύτταρα
Αποτελούν ~1Kg ιστού Εκτιμώμενη επιφάνεια ~1000m2 Τα περισσότερα είναι σε καταστολή – 1/ εισέρχονται σε κυτταρικό κύκλο Φυσιολογικές καταστάσεις επαγωγής αγγειογένεσης Επούλωση τραυμάτων Έμμηνος ρύση Δημιουργία πλακούντα – Κύηση

Sprouting Αngiogenesis
1. Secretion of angiogenic factors Tumor 4. Appearance of new tumor vasculature 2. Proteolytic destruction of ECM 3. Endothelial cell proliferation and migration The process of angiogenesis is complex, relying on a cascade of biochemical signals to initiate and progress vascular development. Sequential steps occur in the process of neovascularization: Release of specific angiogenic molecules triggers the degradation of the basement membrane by proteases. This allows endothelial cell migration into the interstitial space, and capillary sprouting. Endothelial cell proliferation then occurs at the migrating tip. This is followed by lumen formation, the generation of a new basement membrane with the recruitment of pericytes, formation of anastomoses, and finally blood flow. Sprouting capillary ECM, extracellular matrix

The VEGF / VEGF-R family
VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E Placenta Growth Factor 1 (PGF1) Placenta Growth Factor 2 (PGF2)

The VEGF / VEGF-R family (cont.) VEGF-Receptors
μικρότερου Μ.Β. μορφές του VEGF ( a.a.) VEGF-R1 έχει μεγαλύτερη συγγένεια για VEGF από VEGF-R2 VEGF-R1 έχει ασθενέστερη TK δράση από VEGF-R2 μετά από ενεργοποίηση του VEGF Increased expression of proteases that contribute to ECM degradation and cell migration VEGF ελευθερώνεται από καρκινικά και άλλα γειτονικά κύτταρα Ho & Kuo Int J Biochem Cell Biol 2007;39:1349

Targeting tumor angiogenesis Η σημασία του VEGF / VEGFR στην καρκινογένεση
O VEGF είναι μία σημαντική αγγειογόνος πρωτεϊνη η οποία εμπλέκεται σε Πολ/μό ενδοθηλιακών κυττάρων Μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων Έκφραση πρωτεασών ενδοθηλιακών κυττάρων Προσκόλληση ενδοθηλιακών κυττάρων Σχηματισμό αγγειακού αυλού Ωρίμανση αγγείων / Συσσώρευση pericytes Επίσης δρα σαν Παράγοντας επιβίωσης νέο-σχηματισθέντων αγγείων Παράγοντας που επηρεάζει τη διαπερατότητα των αγγείων

Η αποφυγή της “ανοσο-επιτήρησης” αποτελεί βασικό χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων
The Next Generation Hallmarks of Cancer Sustaining proliferative signaling Evading growth suppressors Deregulating cellular energetics Avoiding immune destruction Resisting cell death Enabling replicative immortality Genome instability and mutation Tumor-promoting inflammation Inducing angiogenesis Activating invasion and metastasis Original hallmarks Enabling characteristics Emerging hallmarks Hanahan & Weinberg, Cell 2011;144:646

Ανοσοθεραπεία – Στρατηγική
3 Priming and activation Trafficking of T cells to tumors 4 2 Cancer antigen presentation Infiltration of T cells into tumors 5 1 Release of cancer cell antigens Recognition of cancer cells by T cells 6 Killing of cancer cells 7 Chen & Mellman Immunity 2013;39:1

Ανοσοθεραπεία – Στρατηγική
Immune escape from each step required for the development of strong antitumor immunity. Signal 1 represents TCR:HLA-peptide antigen interactions, Signal 2 represents co-stimulatory (or co-inhibitory) signals, Signal 3 indicates cytokine secretion, which may be proinflammatory, type 1 (Th1) antitumor mediators, or tumor-permissing type 2 (Th2) cytokines. Signal 4 represents cell extrinsic attracting chemokine signals to recruit cellular immune populations into the tumor microenvironment and augment/amplify or suppress antitumor immunity. RL Ferris JCO 2015;33:3293

Μονοπάτι JAK - STAT Cell Membrane Cytoplasm DNA Nucleus GF GF Cy RTK
Sos Cytokine R Cytokine R NR-TKs P P NR-TKs Shc Grb2 JAK P P JAK JAK P P SH2 P P SH2 SH2 P P SH2 STAT STAT STAT STAT P SH2 Ras/MAPK STAT Cytoplasm SH2 P SH2 P P SH2 STAT STAT STAT STAT Dimers Other modifications? Other proteins affecting STAT signalling? HAT HDAC SH2 P P SH2 Alternate STAT activation? Co-Factors STAT STAT GSTFs BTM STAT Target Genes Promoter DNA Nucleus

Ανοσοθεραπεία – Στρατηγική Co-stimulatory signal
Η αντίδραση των T-cells χρειάζεται 2 “βήματα” Αναγνώριση του TCR από MHC-presented αντιγόνο Αλληλεπίδραση σηματοδότησης, η οποία μπορεί να είναι επαγωγική ή ανασταλτική Η λειτουργία των T-cells ρυθμίζεται από την ύπαρξη ισορροπίας μεταξύ επαγωγικών & ανασταλτικών σημάτων, τα οποία αναφέρονται και ως “check-point” μονοπάτια APC MHC MHC Co-stimulatory signal Co-inhibitory signal TCR TCR APC, antigen-presenting cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor. References: Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): Weber J. Semin Oncol. 2010;37(5): 1 2 1 2 T cell T-cell activation T-cell inhibition DM Pardoll Nat Rev Cancer 2012;12:252

Επαγωγικά μονοπάτια των T-cells
Activating receptors T cell CD27 CD27 T cell CD137 (4-1BB) OX40 CD137 CD70 Dendritic cell T cell CD137L OX40 Dendritic cell Dendritic cell DM Pardoll Nat Rev Cancer 2012;12:252 Nguyen & Ohashi Nat Rev Immunol 2015;15:45

Ανασταλτικά μονοπάτια των T-cells
Inhibitory receptors T cell TCR LAG-3 CTLA-4 LAG-3 CTLA-4 Peptide– MHC class II TIM-3 PD-1 B7-1 (CD80) B7-2 (CD86) Dendritic cell Dendritic cell T cell TIM-3 Galectin-9 PtdSer Dying tumor cell T cell PD-1 PD-L1 PD-L2 Tumor cell DM Pardoll Nat Rev Cancer 2012;12:252 Nguyen & Ohashi Nat Rev Immunol 2015;15:45

Μηχανισμοί αποφυγής “ανοσο-επιτήρησης” από καρκινικά κύτταρα
B. Recruitment of immunosuppressive cells with inactive T cells (eg Tregs, MDSCs) A. Ineffective presentation of tumor antigens (eg downregulation of MHC I) DC Active T cell Inactive T cell Tumor-associated antigens Tumor cells Treg C. T-cell check-point dysregulation (eg CD27, CD137, CTLA-4, LAG-3, OX-40, PD-1, TIM-3) D. Tumor release of immunosuppressive factors (eg TGF-β, IDO, IL-10) Immunosuppressive factors

Ανοσοθεραπεία σε καρκίνο
Recognition of tumor by T cell through MHC/antigen/TCR interaction mediates IFNγ release and PD-L1/2 up-regulation on tumor Priming and activation of T cells through MHC/antigen/TCR & CD28/B7 interactions with antigen-presenting cells IFNγ IFNγR T-cell receptor T-cell receptor MHC MHC PI3K Dendritic cell Shp-2 NFκB Tumor cell Other CD28 B7 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-L2 PD-1 T cell PD-1 PD-L2 PD-1 Nivolumab blocks the PD-1 receptor DM Pardoll Nat Rev Cancer 2012;12:252

Καρκινογένεση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρουσίαση με θέμα: "Καρκινογένεση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια

Είσοδος

Σύνδεση μέσω των κοινωνικών δικτύων:

Καρκινογένεση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρουσίαση με θέμα: "Καρκινογένεση Μιχάλης Β. Καραμούζης MD, PhD Παθολόγος Ογκολόγος"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια