Εισαγωγή στην Τοξικολογία

Παρουσίαση με θέμα: "Εισαγωγή στην Τοξικολογία"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Εισαγωγή στην Τοξικολογία
Όλγα Γκορτζή Επίκουρος Καθηγήτρια Τμήμα Τεχνολογίας Τροφίμων

2 Αντικείμενο και Σκοπός της Τοξικολογίας
Η Τοξικολογία αποτελεί την επιστήμη που αντικείμενό της έχει τις επιβλαβείς δράσεις που εξασκούν ουσίες διαφόρου δομής και προέλευσης (xenobiotics) στους οργανισμούς και ιδιαίτερα στον άνθρωπο. Φυτοτοξίνες Τόξινες ζώων Τοξίνες βακτηρίων .

3 Εισαγωγή Μετά το 1900 συνεχίζει να αναπτύσσεται και να εμπλουτίζεται με σύγχρονες γνώσεις και μεθόδους για: την καταγραφή των τοξικών επιδράσεων, την ανίχνευση (ταυτοποίηση και ποσοτικό προσδιορισμό) των δηλητηρίων & τη θεραπεία των δηλητηριάσεων.

4 Αντικείμενο της Τοξικολογίας
Η Τοξικολογία μελετά: τους μηχανισμούς δράσης τοξικών ουσιών που προκαλούν οξείες ή χρόνιες δηλητηριάσεις την ανίχνευση, ταυτοποίηση και αποτίμηση των κινδύνων που απορρέουν από τη χρήση διαφόρων ουσιών που μπορεί να προκαλέσουν τοξικότητα.

5 Αντικείμενο της Τοξικολογίας
Η Κλινική Τοξικολογία ασχολείται με την καταγραφή των συμπτωμάτων από την τοξική δράση διαφόρων ουσιών και την ανάπτυξη αντιδότων και θεραπευτικών σχημάτων οξέων και χρόνιων δηλητηριάσεων.

6 Ιστορία Διάφορα δηλητήρια φυτικής ή ζωικής προέλευσης χρησιμοποιήθηκαν για το κυνήγι, πολέμους, δολοφονίες, αυτοκτονίες. Πάπυρος Ebers (1500 π.χ.): Περιλαμβάνει πληροφορίες για διάφορα δηλητήρια, π.χ. ακόνιτο, όπιο, βαρέα μέταλλα (μόλυβδος, χαλκός). Ακόμη για τη δακτυλίτιδα, αλκαλοειδή Atropa, κ.ά. Ιπποκράτης (400 π.χ.): Ταξινόμησε τα δηλητήρια και έθεσε τις βάσεις της Κλινικής Τοξικολογίας.

7 Ιστορία Θεόφραστος ( π.χ.): Μαθητής του Αριστοτέλη, αναφέρεται σε δηλητηριώδη φυτά στο έργο του De Historica Plantarum. Διοσκουρίδης: Ταξινόμησε τα δηλητήρια ανάλογα με την προέλευσή τους (φυτικής, ζωικής, ορυκτής προέλευσης). Σωκράτης: Δολοφονήθηκε με το κώνειο. Μιθριδάτης: Επινόησε τα αντίδοτα (Μιθριδατισμός)

8 Ιστορική Εξέλιξη Παράκελσος (1493-1541)
Αρχίζει η Επιστημονική αναζήτηση και τελειώνει ο μυστικισμός. Υποστήριξε ότι η δηλητηριώδης δράση οφείλεται στην παρουσία μιας χημικής ουσίας που δρα τοξικά. Εδραίωσε την επιστημονική σκέψη και τον πειραματισμό για την εξέταση των τοξικών επιδράσεων και διαχώρισε τις τοξικές από τις θεραπευτικές ιδιότητες των χημικών ουσιών.

9 Η δόση κάνει το δηλητήριο
Υποστήριξε ότι: οι τοξικές ουσίες παρουσιάζουν εξειδικευμένη δράση, υπάρχουν δοσο-εξαρτώμενες δράσεις των τοξικών ουσιών.

10

11

12 Επίδραση αιθυλικής αλκοόλης σε εγκέφαλο εμβρύου

13 Orfila: Ισπανός γιατρός στη Γαλλία.
Ο πρώτος τοξικολόγος που: χρησιμοποίησε τα δείγματα αυτοψίας και τη χημική ανάλυση ως αποδεικτικά στοιχεία για τη διάγνωση δηλητηριάσεων. Θεωρείται ο θεμελιωτής της Ιατροδικαστικής Τοξικολογίας. .

14 Σύγχρονη Τοξικολογία Αναπτύχθηκε τα τελευταία 100 χρόνια. Άνθισε στη διάρκεια του 2ου παγκόσμιου πολέμου με τη σύνθεση διαφόρων φαρμάκων, εντομοκτόνων, πολεμικών αερίων και βιομηχανικών ουσιών. Οι Curie και Becquerel ανακάλυψαν τις ραδιενεργές ουσίες (τοξικές). Η ανακάλυψη των βιταμινών οδήγησε στην ανάπτυξη μεθόδων για τον ποσοτικό τους προσδιορισμό (για αποφυγή τοξικότητας λόγω υπερδοσολογίας).

15 Σύγχρονη Τοξικολογία Μετά το 1920 άρχισε η εντατική μελέτη των ενώσεων αρσενικού (κατά της σύφιλης) οι οποίες προκαλούν οξείες και χρόνιες δηλητηριάσεις. Η ανακάλυψη του διχλωροδιφαινυλοτριχλωροαιθανίου, (DDT - εντομοκτόνο) προώθησε την τοξικολογία των παρασιτοκτόνων φαρμάκων. Η ανακάλυψη των σουλφοναμιδίων (προκάλεσαν θανάτους από νεφρική ανεπάρκεια) επέβαλε τους τοξικολογικούς ελέγχους στις φαρμακευτικές ουσίες και οδήγησε στην ίδρυση του FDA (1938).

16 Ιστορία 20ος ΑΙΩΝΑΣ Paul Ehrlich –ανακάλυψε την χρώση κυττάρων για την οπτικοποίηση του αποτελέσματος τοξικότητας σε κυτταρικές σειρές και ιστούς οργανισμών.

17 Ιστορία 20ος ΑΙΩΝΑΣ Rachel Carson -έπέστησε την προσοχή για την τοξική δράση φυτοφαρμάκων στο περιβάλλον.

18 Σύγχρονη Τοξικολογία Μεταξύ 1940 και 1946 ανακαλύφθηκαν διάφορα οργανοφωσφορικά εντομοκτόνα και παρασιτοκτόνα. Στα πλαίσια της Τοξικολογίας και της Φαρμακολογίας αναπτύχθηκαν οι βάσεις της χημικής καρκινογένεσης και της μεταβολικής ενεργοποίησης των χημικών καρκινογόνων

19 Σύγχρονη Τοξικολογία Μετά το 1920 άρχισε η εντατική μελέτη των ενώσεων αρσενικού (κατά της σύφιλης) οι οποίες προκαλούν οξείες και χρόνιες δηλητηριάσεις. Η ανακάλυψη των σουλφοναμιδίων (προκάλεσαν θανάτους από νεφρική ανεπάρκεια) επέβαλε τους τοξικολογικούς ελέγχους στις φαρμακευτικές ουσίες και οδήγησε στην ίδρυση του FDA (1938).

20 Σύγχρονη Τοξικολογία Τη δεκαετία του 1960, η περίπτωση της θαλιδομίδης προκάλεσε τερατογενέσεις (φωκομελία) στα νεογνά και κατέστησε αναγκαία την τοξικολογική αξιολόγηση των φαρμάκων που επηρεάζουν την εμβρυογένεση (τερατογόνα).

21 Σύγχρονη Τοξικολογία Τότε αναπτύχθηκε και η Αναλυτική Τοξικολογία, με την ανάπτυξη αναλυτικών μεθόδων για τον ποιοτικό (ταυτοποίηση) και ποσοτικό προσδιορισμό των τοξικών ουσιών. Bruce Ames: Οι τοξικές ουσίες βρέθηκε ότι προκαλούν μεταλλάξεις μετά από μεταβολική ενεργοποίηση και αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη γνώσεων για τη μεταλλαξιογένεση και την καρκινογένεση.

22 Adult MeHg

23 Βιομηχανικής και Περιβαλλοντικής Τοξικολογίας
Δεκαετία 1980: Ρύπανση του “Love Canal” από τοξικά βιομηχανικά απόβλητα, οδήγησε στην ανάπτυξη της Βιομηχανικής καιΠεριβαλλοντικής Τοξικολογίας που αποσκοπούν: στη μελέτη της ρύπανσης του αέρα, του υδάτινου και εδαφικού περιβάλλοντος από τοξικές ουσίες, χημικά απόβλητα και βιομηχανικά λύματα.

24 Βιομηχανικής και Περιβαλλοντικής Τοξικολογίας
Σήμερα που η ρύπανση του περιβάλλοντος έχει λάβει τεράστιες διαστάσεις και αυξήθηκε η κατανάλωση των τροφίμων και των φαρμάκων, ο τοξικολογικός έλεγχος είναι απαραίτητος καθώς και η σημασία της Τοξικολογίας.

25 Εξειδικεύσεις Τοξικολογίας (Τομείς)
Περιγραφική Τοξικολογία: Εξετάζει τις δοκιμασίες που απαιτούνται για την αποτίμηση του κινδύνου από τοξικές ουσίες και τη θέσπιση κανόνων ασφάλειας για τη χρήση χημικών ουσιών.

26 Εξειδικεύσεις Τοξικολογίας (Τομείς)
Μοριακή Τοξικολογία: Εξετάζει τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης των τοξικών ουσιών. Η γνώση των μηχανισμών δράσης είναι πολύτιμη για τη θεραπεία δηλητηριάσεων και την ανάπτυξη μεθόδων αξιολόγησης του κινδύνου από τοξικές ουσίες.

27 Ξενοβιοτικοί παράγοντες στην εργασία
TOXICOKINETICS Xenobiotic Excretion

28 Εξειδικεύσεις Τοξικολογίας (Τομείς)
Κλινική Τοξικολογία: Ασχολείται με: 1) Συμπτωματολογία δηλητηριάσεων, 2) τα μέτρα θεραπευτικής αντιμετώπισης, 3) τα αντίδοτα και 4) τις διαδικασίες αποτοξίνωσης.

29 Εξειδικεύσεις Τοξικολογίας (Τομείς)
Περιβαλλοντική Τοξικολογία: Μελετά τις επιδράσεις των τοξικών ουσιών στο αέριο, υδάτινο και εδαφικό περιβάλλον. Οικοτοξικολογία: Ασχολείται με την επίδραση τοξικών ουσιών σε διάφορα οικοσυστήματα. Αντικείμενό της αποτελούν η μεταφορά, μεταβολική τύχη και αλληλεπιδράσεις των τοξικών ουσιών με το περιβάλλον.

30 Εξειδικεύσεις Τοξικολογίας (Τομείς)
Αναλυτική Τοξικολογία: Ασχολείται με την ανάπτυξη και εφαρμογή αναλυτικών μεθόδων για τον ταχύ και αξιόπιστο ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισμό των τοξικών ουσιών σε διάφορα υποστρώματα. Ιατροδικαστική Τοξικολογία: Προέκυψε από την Αναλυτική και Κλινική Τοξικολογία και ασχολείται με τη διάγνωση θανατηφόρων δηλητηριάσεων και τον καθορισμό των συνθηκών κάτω από τις οποίες επήλθε ο θάνατος.

31 Δηλητήριο θεωρείται κάθε ουσία που μπορεί να επιφέρει επιβλαβείς επιδράσεις ή και θάνατο σε έναν ζώντα οργανισμό. Η τοξικότητα μιας ουσίας εξαρτάται από τη δόση που λαμβάνεται (δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα – Παράκελσος).

32 Παράγοντες που επηρεάζουν την τοξικότητα
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά της ουσίας Τις συνθήκες έκθεσης ή δηλητηρίασης (δοσολογία, οδός εισόδου στον οργανισμό, χρονική διάρκεια της έκθεσης). Τους ατομικούς παράγοντες ( φύλο, ηλικία, το βάρος του σώματος, η διατροφή, φυσική κατάσταση). Τους περιβαλλοντικούς παράγοντες (μετεωρολογικοί παράμετροι περιβάλλοντος, χημικοί παράγοντες).

33 Τοξικότητα Δηλητηρίων
Η LD50 (μέση θανατηφόρος δόση) είναι δείκτης μόνο της οξείας τοξικότητας και δεν έχει χρήση στις χρόνιες τοξικότητες. Μερικές ουσίες σε ποσότητες μικρότερες της LD50 μπορούν να δρουν σαν καρκινογόνα, τερατογόνα ή αλλεργιογόνα.

34 Προκειμένου να καθοριστεί η τοξικότητα των χημικών ουσιών χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες έννοιες:
Ελάχιστη θανατηφόρα δόση (MLD) : η δόση (σε mg / Kg βάρους πειραματόζωου) που αν χορηγηθεί σε μια ομάδα πειραματόζωων βάρους 1 Kg προκαλεί το θάνατο ενός πειραματόζωου. Μέση θανατηφόρα δόση (LD50) : η μοναδική δόση (σε mg / Kg βάρους πειραματόζωου) που αναμένεται να προκαλέσει το θάνατο του 50 % των εκτιθέντων πειραματόζωων. Μέση θανατηφόρα συγκέντρωση (LC50) : η συγκέντρωση της ουσίας η οποία αναμένεται να προκαλέσει το θάνατο κατά την έκθεση σε 50 % των εκτεθέντων πειραματόζωων. Μέση τοξική δόση (TD50) : η μέση δόση η οποία προκαλεί τοξικά φαινόμενα και ανεπιθύμητες ενέργειες στο 50 % των ελεγχόμενων ατόμων ή πειραματόζωων. 

35 Επίδραση της δόσης στην απόκριση
Επίδραση της δόσης στην απόκριση

36 Επίδραση του μεγέθους στην απόκριση

37 % Difficulty Walking Glasses of Wine 100 75 50 25 1 2 3 4 5 6 7 8
All Effected 100 75 % Difficulty Walking 50 Amount half are effected 25 NO Effect 1 2 3 4 5 6 7 8 Glasses of Wine

38 Δοσοεξαρτώμενη επίδραση
All Effected 100 75 % Response 50 Half Effected 25 NO Effect 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Dose (mg/kg body weight) Increasing dose

39 Οδοί Εισόδου και Τόπος Δράσης
Οι τοξικές ουσίες εισέρχονται από το ΓΕΣ (κύρια το στόμα), δέρμα, πνεύμονες ή παρεντερικά. Η παρεντερική είσοδος προκαλεί ταχύτερη και αποτελεσματικότερη δράση.

40 Οδοί Εισόδου και Τόπος Δράσης
Η τοξικότητα εξαρτάται επίσης και από το φορέα μεταφοράς της τοξικής ουσίας, π.χ. αν ο φορέας είναι λιπόφιλος ή υδρόφιλος που μπορεί να αυξήσει ή να διευκολύνει την απορρόφηση της τοξικής ουσίας.

41 Διάρκεια και Συχνότητα Έκθεσης
Η τοξικότητα εξαρτάται όχι μόνο από τη διάρκεια έκθεσης αλλά και από τη συχνότητα έκθεσης στην τοξική ουσία. Οξείες δηλητηριάσεις παρατηρούνται μέσα σε 24 ώρες ή και νωρίτερα συνήθως από εφάπαξ χορήγηση της τοξικής ουσίας. Χρόνιες δηλητηριάσεις μπορεί να εμφανισθούν μετά από ημέρες, μήνες ή έτη, μετά την έκθεση.

42 Εκλεκτική Τοξικότητα Η εκλεκτική τοξικότητα μπορεί να οφείλεται σε τοξικοκινητικούς λόγους (διαφορές στην απορρόφηση, κατανομή – εκλεκτική συσσώρευση σε ένα όργανο ή ιστό -, μεταβολισμό και απέκκριση) ή στην εξειδικευμένη δράση της στο όργανο-στόχο.

43 Στην χρόνια τοξικότητα παίζει ρόλο η διάρκεια και συχνότητα έκθεσης καθώς και ο βαθμός συσσώρευσης της τοξικής ουσίας από τον οργανισμό.

44 Είδη Τοξικών Ενεργειών
Αλλεργικές Αντιδράσεις: Ανοσολογικές αντιδράσεις του οργανισμού λόγω προηγούμενης ευαισθητοποίησης στην τοξική ουσία (υπερευαισθησία). Δοσο-εξαρτώμενες αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να προκαλέσουν ακόμη και θάνατο. Το ανοσοποιητικό σύστημα διεγείρεται και παράγονται αντισώματα. Η εκ νέου έκθεση του οργανισμού στις ίδιες ουσίες οδηγεί σε αλλεργικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας που μπορούν να καταλήξουν και σε αναφυλακτικό σοκ. Οι αλλεργικές αντιδράσεις εκδηλώνονται με δερματίτιδα, εξάνθημα, κνησμό ή ερύθημα ματιών και μερικές φορές με βρογχόσπασμο.

45

46 Είδη Τοξικών Ενεργειών
Αντιδράσεις Ιδιοσυγκρασίας: Ανώμαλη αντίδραση του οργανισμού σε μια ουσία που καθορίζεται γενετικά (π.χ. η σουκινυλοχολίνη προκαλεί μυοχαλάρωση και άπνοια για αρκετές ώρες, λόγω άτυπης ψευδοχολινεστεράσης). Άμεσες και Χρόνιες Τοξικές Επιδράσεις: Π.χ. η διαιθυλοστιλβεστρόλη οδηγεί σε αποβολές εμβρύων και ανάπτυξη καρκίνου του μαστού.

47 Είδη Τοξικών Ενεργειών
Τοπικές και Συστηματικές Τοξικές Δράσεις: Π.χ. ισχυρά οξέα, βάσεις, οξειδωτικά προκαλούν τοπικές δράσεις στα σημεία του σώματος με τα οποία έρχονται σε επαφή. Ο τετρααιθυλιούχος μόλυβδος εκτός από τοπικές δράσεις προκαλεί και συστηματική δράση στο ΚΝΣ και τους νεφρούς. Η τοξική δράση μπορεί να εκδηλώνεται σε ένα ή περισσότερα όργανα, π.χ. ήπαρ, νεφροί, μυελό οστών (όργανα-στόχοι).

48 Είδη Τοξικών Ενεργειών
Αλληλεπιδράσεις Τοξικών Ουσιών: Όπως και με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, οι τοξικές ουσίες μπορούν να αλληλεπιδράσουν με φάρμακα, άλλες τοξικές ουσίες ή τρόφιμα με αποτέλεσμα να επηρεασθεί η απορρόφησή τους, ο βαθμός σύνδεσής τους με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ο μεταβολισμός τους και η απέκκρισή τους (φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις), με αποτέλεσμα την αύξηση ή μείωση της τοξικότητάς τους. Υπάρχουν και οι φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (άθροιση ή μείωση τοξικής δράσης ή συνέργια). Παράδειγμα συνέργιας όσον αφορά την ηπατοτοξικότητα αποτελεί ο συνδυασμός αιθανόλης και τετραχλωράνθρακα. Παραδείγματα εξουδετέρωσης (αποτοξίνωσης) της τοξικής δράσης αποτελούν τα διάφορα αντίδοτα (ειδικά ή γενικά).

49 Είδη Τοξικών Ενεργειών
Ανοχή στις Τοξικές Ουσίες: Μερικές φορές παρατηρείται μειωμένη ευαισθησία σε μια τοξική ουσία, στην οποία τα άτομα έχουν εκτεθεί για κάποιο χρονικό διάστημα (ανάπτυξη αντοχής ή ανοχής, π.χ. εξαρτησιογόνες ουσίες). Αυτό μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη ευαισθησία του ιστού ή του οργάνου, ή σε ανεπαρκές ποσό της τοξικής ουσίας που φθάνει στον τόπο δράσης. Μερικές φορές η αντοχή μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή πρωτεϊνών που δεσμεύουν το δηλητήριο (π.χ. οι μεταλλοθειονίνες δεσμεύουν το κάδμιο και το αδρανοποιούν).

50

51 Μέση Θανατηφόρος Δόση (LD50)
Αποτελεί την εφάπαξ δόση μιας τοξικής ουσίας που προκαλεί θάνατο στο 50% των πειραματόζωων. Αποτελεί την πρώτη πειραματική διαδικασία της τοξικότητας μιας χημικής ουσίας.

52 Για τον προσδιορισμό της χορηγούμε διαφορετικές δόσεις της ουσίας σε ομάδες πειραματόζωων και προσδιορίζεται η θνησιμότητα για κάθε δόση. Προκύπτει μια σιγμοειδής καμπύλη η οποία στον άξονα των Υ έχει τη θνησιμότητα (%) και στον άξονα των Χ τις δόσεις (mg/kg) σε λογαριθμική κλίμακα. Τα όρια της καμπύλης αρχίζουν από μηδέν (0) θνησιμότητα και φθάνουν το 100% σε πολύ υψηλές δόσεις.

53 Προσδιορισμός της DL50

54 Μέση Θανατηφόρος Δόση (LD50)
Σπάνια είναι δυνατή μια γραμμική συσχέτιση των δεδομένων των πειραματόζωων και του ανθρώπου που να επιτρέπει μια αξιόπιστη προβολή των δεδομένων των πειραματόζωων στον άνθρωπο. Υπάρχει μια ελάχιστη αποτελεσματική δόση για κάθε ουσία πέρα από την οποία αρχίζει να εμφανίζεται η τοξική δράση.

55 Μέση Θανατηφόρος Δόση (LD50)
1) Οδό εισόδου της τοξικής ουσίας (διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα), 2) είδος πειραματόζωου, 3) φυλή, 4) φύλο, 5) ηλικία, 6) βάρος, 7) διαλύτη στον οποίο διαλύθηκε η ουσία, 8) μεταβολισμό, 9) ταυτόχρονη λήψη άλλων φαρμάκων και 10) φυσιολογία του πειραματόζωου. Έτσι η LD50 θα πρέπει να εκφράζεται με κάποια όρια. (95% όρια εμπιστοσύνης).

56 Ο προσδιορισμός της LD50 γίνεται σύμφωνα με τις μεθόδους των Litchfield και Wilcoxon, καθώς και των Bliss και Finney που απαιτούν στατιστική επεξεργασία με Η/Υ και σχετικά μεγάλο αριθμό πειραματόζωων (40-50). Σήμερα υπάρχουν μέθοδοι που χρησιμοποιούν λιγότερα πειραματόζωα και δίνουν αξιόπιστα αποτελέσματα.

57 Τοξικότητα και Θεραπευτικός Δείκτης
Για κάθε χημική ουσία (π.χ. φάρμακο) διακρίνουμε διάφορες δόσεις στις οποίες προκαλείται είτε επιθυμητή θεραπευτική δράση, ή τοξικότητα ή θάνατος. Την έννοια του θεραπευτικού δείκτη εισήγαγε ο Paul Ehrlich το 1913. Θεραπευτικός δείκτης ορίζεται ο λόγος της μέσης δόσης της ουσίας που απαιτείται για να προκαλέσει τοξικότητα ή θάνατο στο 50% των πειραματόζωων προς τη μέση δόση που απαιτείται για να επιφέρει το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα.

58 Τοξικότητα και Θεραπευτικός Δείκτης
Θεραπευτικός Δείκτης: TI = LD50/ ED50 ή ΤD50/ΕD50 Όπου ED50 η μέση αποτελεσματική δόση και ΤD50 η μέση τοξική δόση. Όσο μεγαλύτερος είναι ο θεραπευτικός δείκτης τόσο μεγαλύτερο είναι το εύρος ασφαλείας της τοξικής ή φαρμακευτικής ουσίας.

59 Εκλεκτική Τοξικότητα Υπάρχουν τοξικές ουσίες που προκαλούν γενικευμένη τοξικότητα (σε πολλά όργανα και ιστούς) και άλλες που προκαλούν τοξικότητα σε ένα όργανο ή ιστό. Έτσι, οι τοξικές ουσίες ή τα φάρμακα εμφανίζουν εκλεκτική δράση σε κάποιο συγκεκριμένο όργανο ή ιστό ή οργανισμό (π.χ. αντιβιοτικά).

60 Επίπεδο Pb στο αίμα (µg/dL)
% αύξηση θνησιμότητας Επίπεδο Pb στο αίμα (µg/dL) Ref: Lustberg, Mark and Silbergeld, Ellen. Blood lead levels and mortality. Arch Intern Med, 2002, 162:

61 Εκλεκτική Τοξικότητα Η εκλεκτική τοξικότητα χημικών ουσιών που παρατηρείται μεταξύ των διαφόρων ειδών συχνά οφείλεται σε διαφορές που παρουσιάζουν τα ζωικά και φυτικά κύτταρα ή μικρόβια.

62 Μηχανισμοί Δράσης Τοξικών Ουσιών
Οι χημικές ουσίες προκαλούν τοξικές δράσεις μέσω μεταβολών που επιφέρουν στη βιοχημεία και φυσιολογία των οργανισμών.

63 Αντιδράσεις Τοξικών Ουσιών-Υποδοχέων (Στερεοεκλεκτικότητα)
Πολλές τοξικές ουσίες ή φάρμακα δρουν μέσω υποδοχέων σε ιστούς-στόχους. Η αντίδραση με τον υποδοχέα συνήθως είναι αντιστρεπτή και περιγράφεται από την εξίσωση: R + T → [R.T]. Η αντίδραση αυτή χαρακτηρίζεται από κάποια συγγένεια : Kd = [T][R]/[RT]. Η τοξική ουσία μπορεί να είναι ενδογενής ή εξωγενής που διεγείρει ή αναστέλλει μια φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού. Συχνά οι τοξικές ουσίες δρουν ως αναστολείς και παρεμποδίζουν τη λειτουργία ενζύμων. Πολλές φορές οι αντιδράσεις τοξικών ουσιών και υποδοχέων είναι στερεοεκλεκτικές.

64 Αναστολή Λειτουργίας Κυτταρικών Μεμβρανών
Η διατήρηση του ηλεκτροχημικού δυναμικού και γενικά η δομική και λειτουργική σταθερότητα των κυτταρικών μεμβρανών αποτελούν βασικά στοιχεία στη φυσιολογία των ιστών. Μερικές χημικές ουσίες μπορούν να επηρεάσουν την κατάσταση πόλωσης των κυτταρικών μεμβρανών. Συχνά επηρεάζουν τη ροή ιόντων αναστέλλοντας τους διαύλους τους (π.χ. η τετραδοτοξίνη δρα αναστέλλοντας την μεταφορά ιόντων Na+ και προκαλεί νευροτοξική δράση επηρεάζοντας την επαναπόλωση των μεμβρανών). Ορισμένοι οργανικοί διαλύτες επηρεάζουν τη ρευστότητα της κυτταρικής μεμβράνης.

65 Αναστολή Παραγωγής Κυτταρικής Ενέργειας
Πολλές τοξικές ουσίες αναστέλλουν την οξείδωση των υδατανθράκων που οδηγεί στην παραγωγή ATP. Η παροχή οξυγόνου στους ιστούς επηρεάζεται από τα κυανιούχα, τα οξειδωτικά δηλητήρια και τα αζίδια. Οι νιτροφαινόλες προκαλούν εξάντληση των ενεργειακών αποθεμάτων (ATP) (αποσύζευξη οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και αναπνευστικής αλυσίδας).

66 Σύνδεση με Βιομόρια Διάφορες τοξικές ουσίες συνδέονται με τα ενεργά κέντρα για το μεταβολισμό του κυττάρου. Π.χ. το HCN συνδέεται με το σίδηρο του ενζύμου οξειδάση του κυτοχρώματος C, αναστέλλοντας έτσι το τελικό στάδιο στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Το CO συνδέεται ισχυρά με την αιμοσφαιρίνη και σχηματίζει ανθρακυλαιμοσφαιρίνη και μειώνοντας έτσι την μεταφορά οξυγόνου στους ιστούς. Πολλά βαρέα μέταλλα (Pb, Hg, Cd, As) συνδέονται με τις ομάδες –SH διαφόρων ενζύμων. Διάφορες τοξικές ουσίες σχηματίζουν ελεύθερες ρίζες με αποτέλεσμα τη νέκρωση των ιστών (λιπιδική υπεροξείδωση).

67 Σύνδεση με Βιομόρια Μερικές τοξικές ουσίες δρουν ως ηλεκτρονιόφιλα και αντιδρούν με διάφορες πυρηνόφιλες ομάδες (-SH, -OH, -NH2) διαφόρων ενζύμων ή πρωτεϊνών και της γλουταθειόνης (GSH), με αποτέλεσμα την καταστολή της δράσης πολλών ζωτικών ενζύμων ή την εξάντληση των αποθεμάτων της GSH και οξειδωτικό stress. Μερικές τοξικές ουσίες εισέρχονται στον ενδοκυττάριο χώρο, συσσωρεύονται στον πυρήνα και αντιδρούν ομοιοπολικά με πυρηνόφιλες θέσεις στο DNA. Π.χ. αλκυλίωση του οξυγόνου της 6-θέσης της γουανίνης οδηγεί σε μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση (νιτροζαμίνες).

68 Άλατα βαρέων μετάλλων μετουσιώνουν τις πρωτεΐνες με τον ίδιο σχεδόν τρόπο με τα οξέα και τις βάσεις.
Άλατα βαρέων μετάλλων συνήθως Hg+2, Pb+2, Ag+1 Tl+1, Cd+2 (δεδομένου ότι είναι ιοντικά) αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες, με αποτέλεσμα τη δημιουργία αδιάλυτου πρωτεϊνικού άλατος μετάλλων.

69 Τα βαρέα μέταλλα διαρρηγνύουν δισουλφυδικές γέφυρες λόγω της υψηλών συγγένειας και της έλξης τους για το θείο με αποτέλεσμα δομικές και λειτουργικές μεταβολές των πρωτεϊνών, τελικά αλληλεπιδρούν με τις ελεύθερες –SH ομάδες

70 Διαταραχές της Ομοιόστασης του Ασβεστίου
Κατά τη νέκρωση των κυττάρων παρατηρείται είσοδος ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο. Διαταραχή της ομοιόστασης του ενδοκυττάριου Ca++ μπορεί να προέλθει από διάφορες τοξικές ουσίες που δρουν στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης και των μηχανισμών μεταφοράς ασβεστίου (νιτροφαινόλες, κινόνες, υπεροξείδια, διοξάνιο, μερικά μεταλλικά ιόντα). Αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του Ca++ οδηγεί σε ενεργοποίηση μη λυσσοσωμικών ενζύμων ή διεγείρει ενδονουκλεάσες που προκαλούν διάσπαση του DNA και συμπύκνωση της χρωματίνης.

71 Εκλεκτική Καταστροφή Κυττάρων στους Ιστούς
Μεγάλες δόσεις μαγγανίου προκαλούν εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων στα βασικά γάγγλια του εγκεφάλου. Επίσης συσσώρευση μεγάλης ποσότητας ραδιενεργού ιωδίου στο θυρεοειδή αδένα επιφέρει εκφυλισμό των κυττάρων του θυρεοειδή.

72 Τοξικότητα λόγω Μεταλλάξεων στα Σωματικά Κύτταρα
Τις περισσότερες φορές οι τοξικές ουσίες που αντιδρούν με το DNA προκαλούν καταστροφή του κυττάρου. Ορισμένες φορές προκαλούν γενετικές αλλοιώσεις (μεταλλάξεις) που οδηγούν σε καρκινογένεση (γενοτοξικά καρκινογόνα). Αρκετές μεταλλάξεις διορθώνονται μέσω του συστήματος επιδιορθώσεως του DNA, ορισμένες όμως κληρονομούνται και οδηγούν σταδιακά στην ανάπτυξη νεοπλασμάτων.

73 Τοξικότητα λόγω Μεταλλάξεων στα Σωματικά Κύτταρα
Υποστηρίζεται ότι τα καρκινογόνα διεγείρουν (ενεργοποιούν) τα πρωτοογκογονίδια ή προκαλούν μεταλλάξεις σε ογκοκατασταλτικά γονίδια, με αποτέλεσμα την έναρξη καρκινογένεσης (θεωρούνται τα πρώτα στάδια της ανάπτυξης νεοπλασίας). Μερικές ουσίες δεν προκαλούν μεταλλάξεις όμως διεγείρουν τη νεοπλασία μετά το στάδιο της έναρξης. Οι ουσίες αυτές δρουν ως προαγωγείς της νεοπλασίας (αναστέλλουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων) ή ως μιτογόνα (διεγείρουν τον κυτταρικό κύκλο) ή αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς των αναπτυξιακών παραγόντων.

74 Έλεγχος Τοξικότητας σε Πειραματόζωα
Προσδιορισμός LD50 Αποτελεί δοκιμασία οξείας τοξικότητας σε πειραματόζωα (ποντίκια, αρουραίοι, ή κουνέλια και σκύλοι), με διάφορους οδούς χορήγησης της τοξικής ουσίας. Δίδονται διάφορες δόσεις και προσδιορίζεται η LD50 (mg/kg). Επίσης καταγράφεται η γενικότερη εικόνα των πειραματόζωων (συμπεριφορά, λήθαργος διούρηση, λήψη τροφής). Επιπλέον συμπληρώνεται με ιστοπαθολογική εξέταση των νεκροτομικών ευρημάτων.