ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Επισκόπηση και διερεύνηση των μεταλλοπρωτεϊνασών της εξωκυττάριας ουσίας (Matrix.

Παρουσίαση με θέμα: "ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Επισκόπηση και διερεύνηση των μεταλλοπρωτεϊνασών της εξωκυττάριας ουσίας (Matrix."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Επισκόπηση και διερεύνηση των μεταλλοπρωτεϊνασών της εξωκυττάριας ουσίας (Matrix metalloproteinases-MMPs). Η ιδιαίτερη σημασία τους στο μυοκάρδιο. ΠΜΣ: ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ-ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 27 / 11 / 2009 Ι.Κ. ΑΓΓΕΛΗ

2 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Εξωκυττάρια ουσία (Extracellular Matrix) ΣΥΝΘΕΤΕΣ ΔΟΜΕΣ ΣΕ ΠΟΛΥΠΛΟΚΑ ΔΙΚΤΥΑ  ΟΡΙΟΘΕΤΗΣΗ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗΣ ΙΣΤΩΝ  ΜΕΤΑΓΩΓΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ  ΣΤΗΡΙΚΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΙΝΕΣ [ ΚΟΛΛΑΓΟΝΕΣ, ΕΛΑΣΤΙΚΕΣ, ΔΙΚΤΥΩΤΕΣ ] & ΘΕΜΕΛΙΑ ΟΥΣΙΑ

3 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

4 ΔΙΚΤΥΩΤΕΣ ΙΝΕΣ : ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΟ ΔΙΚΤΥΟ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (ΚΟΛΛΑΓΟΝΟ ιιι) ΕΛΑΣΤΙΚΕΣ ΙΝΕΣ : ~ «ΑΠΑΝΤΗΣΗ» ΣΕ ΣΥΜΠΙΕΣΗ, ΔΙΑΤΑΣΗ

5 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΜΟΡΙΑ ΕΞ/ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ : ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΤΙΚΕΣ ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ + ΠΡΩΤΕΟΓΛΥΚΑΝΕΣ

6 ΘΕΜΕΛΙΑ ΟΥΣΙΑ : ΑΜΟΡΦΟ ΖΕΛΑΤΙΝΩΔΕΣ ΥΛΙΚΟ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΤΙΚΕΣ  ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΕΞ/ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ + ΣΥΝΔΕΣΗ ΚΥΤ. ΕΠΙΦΑΝΕΙΕΣ (ΘΕΣΕΙΣ ΔΕΣΜΕΥΣΗΣ : ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ+ΠΡ/ΝΕΣ+ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ) ΠΡΩΤΕΟΓΛΥΚΑΝΕΣ  ΠΟΛΥΜΕΡΗ ΔΙΣΑΚΧΑΡΙΤΩΝ ΓΛΥΚΟΖΑΜΙΝΟΓΛΥΚΑΝΕΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

7

8  ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ, ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗ ΙΣΤΩΝ  ΣΤΗΡΙΚΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ  ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ, ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗ, ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ, ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ, ΑΠΟΠΤΩΣΗ  «ΔΕΞΑΜΕΝΗ» ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΡΟΛΟ ΣΤΗ ΔΟΜΗ ΤΗΣ ΕΞ/ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ : ΠΡΩΤΕΟΛΥΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ – ΜΕΤΑΛΛΟΠΡΩΤΕΪΝΑΣΕΣ

9 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

10  Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες της εξωκυττάριας ουσίας (MMPs) αποτελούν μία ομάδα σχετιζόμενων αλλά και δομικα διακριτών ενδοπεπτιδασών με κύριο χαρακτηριστικό την ύπαρξη ιόντος Zn 2+ στην καταλύτικη τους περιοχή.  Συνιστούν μία πολυγονιδιακή οικογένεια και αριθμούν 28 μέλη (ονοματολογία).  Εκφράζονται σε πληθώρα ιστών και κυτ. τύπων ενώ η δράση τους σχετίζεται με διάφορες φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διαδικασίες (αύξηση, διαφοροποίηση, μετανάστευση κυττάρων κ.α)

11 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Κολλαγενάσες (MMP-1, 8, 13, 18) Zελατινάσες (ΜΜP-2, 9) Λυσίνες του στρώματος (MMP-3, 10, 11) Λυσίνες της ουσίας (MMP-7, 26) ~ δομική οργάνωση + υπόστρωμα

12  ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ + ΑΝΑΔΙΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΞ/ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΜΕ ΖΕΛΑΤΙΝΗ PRCGVPD ΠΡΟΣΔΕΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ- ΡΥΘΜΙΣΤΩΝ ΕΝΕΡΓΟΤΗΤΑΣ

13 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

14 ! ΔΟΜΗ – ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ MMPs

15 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ MMPs ΠΟΛΛΑΠΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΕΛΕΓΧΟΥ : 1] ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟ: Μεταβολές στην έκφραση επάγονται από κυτταροκίνες, αυξητικούς παράγοντες, ορμόνες, στρεσογόνες συνθήκες κ.α. 2] ΜΕΤΑ-ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟ: Ενδογενείς ή εξωγενείς παράγοντες μέσω σταθεροποίησης / αποσταθεροποίησης των μεταγράφων.

16 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ 3] ΜΕΤΑ-ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΟ: α) Δράση των TIMPs β) Ενεργοποίηση μέσω : MT-MMPs (ενδογενείς πρωτεάσες) Τροποποιήσεων: γλουταθειονυλίωση, φωσφορυλίωση

17 γ) Ενδοκυτταρικός εντοπισμός (ενδο- ή εξω-κυτταρικός) ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ MMP2 ΔΙΑΘΕΤΕΙ NLS PARP (ΑΠΟΠΤΩΣΗ) α-actinin desmin

18 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Αποικοδόμηση/καταβολισμός συστατικών της εξ/ας ουσίας (π.χ. κολλαγόνου)  κυτταρική μετανάστευση, αναδόμηση / αναδιοργάνωση ιστών. Απελευθέρωση και ρύθμιση της δραστικότητας αυξητικών παραγόντων που βρίσκονται δεσμευμένοι σε συστατικά της εξ/ας ουσίας  κυτταρικός πολλαπλασιασμός ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΑ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΑ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ

19 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΑΡΘΡΙΚΟΣ ΧΟΝΔΡΟΣ  ΣΥΝΕΧΩΣ ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΑΝΑΔΟΜΗΣΗΣ [ΧΟΝΔΡΟΚΥΤΤΑΡΟ: ~ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΑΡΑΓΕΙ ΕΙΤΕ ΠΡΩΤΕΟΛΥΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ : MMPs ΕΙΤΕ ΤΟΥΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥΣ: TIMPS]. ΟΙ ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΤΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΡΧΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΟΝΤΑΙ ΣΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤIMPS ΜΕ ΤΗ ΜΕΘΟΔΟ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΜΗΧΑΝΙΚΗΣ.

20 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΡΟΛΟΣ ΣΤΟ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: τραυματισμός-δυσλειτουργία  remodeling (αναδόμηση / αναδιαμόρφωση)  ανεπάρκεια μέγεθος, μορφή, συσταλτότητα καρδιακού μυοκυττάρου ΟΧΙ ΑΠΛΑ διαταραχή αιμοδυναμικών χαρακτηριστικών Πρωτοπαθείς καρδιαγγειακές διαταραχές π.χ. υπέρταση, μυοκαρδίτιδα, στεφανιαία αθηροσκλήρωση, σακχαρώδης διαβήτης, συγγενείς καρδιοπάθειες, διαταραχές βαλβίδων κ.α.

21 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΤΡΙΑ ΒΑΣΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ Βλάβη ή υψηλό φορτίο όγκου αίματος  μείωση χωρητικότητας και λειτουργικότητας μυοκαρδίου ως αντλίας. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Επιδείνωση στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας  υπερτροφία και διάταση  ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΜΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΤΕΛΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ : ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΥΨΗΛΗ  ΛΕΠΤΥΝΣΗ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ + ΔΙΑΤΑΣΗ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ. μοριακές + κυτταρικές μεταβολές  ΣΧΗΜΑ ΜΕΓΕΘΟΣ remodeling ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΠΙΒΙΩΣΗ-ΣΥΣΤΑΛΤΟΤΗΤΑ

22 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΜΑΖΑΣ ΧΩΡΙΣ ΔΙΑΤΑΣΗ (ΣΥΓΚΕΝΤΡΙΚΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ) ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΜΑΖΑΣ ΜΕ ΔΙΑΤΑΣΗ (ΕΚΚΕΝΤΡΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ) ~ ΝΟΜΟΣ LAPLACE: ΥΠΕΡΦΟΡΤΩΣΗ ΟΓΚΟΥ, ΔΙΑΤΑΣΗ ΚΟΙΛΙΩΝ  ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΤΑΣΗ ΣΤΟ ΤΟΙΧΩΜΑ  ΜΕΙΩΣΗ ΣΥΣΤΑΛΤΟΤΗΤΑΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ  ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

23 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ : αναδόμηση / αναδιαμόρφωση ΝΕΥΡΟΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΗΣ: ΜΗΧΑΝΙΚΗ ΤΑΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ [ ΜΕΡΙΚΗ ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΛΟΓΩ ΑΜΕΑ ] ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ [ β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ] ΔΡΑΣΗ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ [TNFα] ΡΥΘΜΙΣΗ remodeling

24 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΑ ΜΥΟΚΥΤΤΑΡΑ : 33% πλήθους ΑΛΛΑ 66% όγκου. Πολυπληθέστεροι : ινοβλάστες  σύνθεση εξ/ας ουσίας [κολλαγόνο Ι & ΙΙΙ, φιμπρονεκτίνη]. Δυναμική ρύθμιση+θεμελιώδεις φυσιολογικές δράσεις [ΕΞΚ] ΣΥΝΘΕΣΗ Κ’ ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΕΞΚ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΠΟΛΥΠΛΟΚΟ ΔΙΚΤΥΟ ΙΝΩΔΟΥΣ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ  ΣΤΟΙΒΑΔΕΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΥΝ ΚΑΙ ΔΙΑΣΥΝΔΕΟΥΝ ΤΑ ΜΥΟΚΥΤΤΑΡΑ Υπόστρωμα προσκόλλησης, σύνδεσης, στήριξης κυττάρων Συντονισμός συσταλτικών μηχανισμών Πρόληψη υπερέκτασης Μεταγωγή δύναμης / τάσης Δεξαμενή αυξ. παραγόντων και σημάτων επιβίωσης

25 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ αναδόμηση / αναδιαμόρφωση μυοκαρδίου ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΔΡΑΣΗΣ MMPs & TIMPs ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ : έμφραγμα μυοκαρδίου, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια ~ μεταβολές στην ποσότητα, τον τύπο, τη σταθερότητα και την οργάνωση του κολλαγόνου Περιοχή τραυματισμού (π.χ. μετά από έμφραγμα) = εναπόθεση κολλαγόνου  αποφυγή ρήξης

26 Μεταβολή στον τύπο του κολλαγόνου ΤΥΠΟΣ Ι  μεγάλη ισχύ (85%) ΤΥΠΟΣ ΙΙΙ  προσδίδει ελαστικότητα ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΗΜΕΡΗΣΙΟΣ ΡΥΘΜΟΣ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ κολλαγόνου 0,6% Πρωτεάσες σερίνης  MMPs ανάπτυξη, μορφογένεση, φλεγμονή καρκίνος, αρθρίτιδα, καρδιοαγγειακές διαταραχές μηχανική πίεση, κυτοκίνες, αυξ. παράγοντες

27 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ινοβλάστες & μαστοκύτταρα  σύνθεση + έκκριση MMPs αυξημένη δραστηριότητα σε περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας ή εμφράγματος  τροποίηση στα επίπεδα και την αρχιτεκτονική διάρθρωση του κολλαγόνου (MMP-9) Knock out MMP-9: μετά από έμφραγμα  μειωμένη διάταση αριστερής κοιλίας / μειωμένη συσσώρευση κολλαγόνου / μειωμένη βλάβη μετά από επαναιμάτωση Θεραπευτική μέθοδος : αναστολείς της MMP-9

28 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Κυτοκίνες, αυξ. Παράγοντες (παθογένεια καρδιακής ανεπάρκειας)  γονιδιακή επαγωγή MMPs, έκφραση, έκκριση, μείωση ενδογενών ανστολέων (TIMPs) π.χ. TNFα TIMPs : πολυλειτουργικές πρωτεϊνες  κυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό, απόπτωση Αρχικά στάδια του remodeling Μείωση  καρδιακή δυσλειτουργία (ισχαιμική βλάβη, διατατική μυοκαρδιοπάθεια) Επίπεδα TIMP-4 αυξημένα σε καρδιακή υπερτροφία

29 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΔΙΑΤΑΣΗ ΑΡΙΣΤΕΡΗΣ ΚΟΙΛΙΑΣ ΕΞΑΣΘΕΝΗΣΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ

30 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ: ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ ΕΞ/ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ, ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗ ΔΙΚΤΥΟΥ ΙΝΩΔΟΥΣ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ, ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΠΟ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ ΝΕΚΡΩΝ ΜΥΟΚΥΤΤΑΡΩΝ MMPs ΔΡΑΣΤΙΚΕΣ ΑΜΕΣΑ ΑΛΛΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΔΡΑΣΗ  LV remodeling

31 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

32 ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΜΑΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΕΞΙΣΟΡΡΟΠΗΣΗ ΠΡΟ- ΚΑΙ ΑΝΤΙ- ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΜΥΟΚΥΤΤΑΡΩΝ. ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΑ ΕΥΝΟΕΙΤΑΙ Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΩΝ (ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ)

33 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΜΜΡ-2 ΚΑΤΩ ΑΠΟ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ ΣΤΡΕΣ (ROS, RNS)

34 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ~ ΥΠΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ, ΕΠΙΠΕΔΑ, ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ROS  cell signaling (μηχανισμούς κυτταρικής σηματοδότησης) + φυσιολογική λειτουργία οργάνων ROS – ΔΙΣΟΥΛΦΙΔΙΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ: ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΜΗΝΥΤΟΡΕΣ (π.χ. κινάσες), ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ -ΝΙΤΡΟΣΥΛΙΩΣΗ ΚΥΣΤΕΪΝΙΚΩΝ ΚΑΤΑΛΟΙΠΩΝ ΝΟ: πρόσδεση και ενεργοποίηση της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης  παραγωγή cGMP  PKG … ρύθμιση συσταλτότητας και καρδιακού ρυθμού Και μέσω νιτροσυλίωσης θειικών ομάδων ΒΛΑΒΕΣ ΣΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΟΦΕΙΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΕΠΑΓΟΜΕΝΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ (λιπίδια), ΣΕ ΔΙΣΟΥΛΦΙΔΙΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ + ΚΑΤΑΛΟΙΠΑ ΤΥΡΟΣΙΝΗΣ, ΘΡΑΥΣΗ ΤΟΥ DNA, ΕΠΑΓΩΓΗ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ (cyt c)

35 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

36 ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΟΣΧΕΥΜΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ BYPASS ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ Η ΕΠΑΝΑΙΜΑΤΩΣΗ ΕΠΑΓΕΙ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ MMP2 ΚΑΙ MMP9 (ΑΥΞ. ΕΠΙΠΕΔΑ ΣΤΟΝ ΟΡΟ)  ΠΡΩΤΕΟΛΥΣΗ  ΒΛΑΒΕΣ ΛΟΓΩ ΜΕΙΩΣΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΣΤΑΛΤΟΤΗΤΑΣ (reversible myocardial stunning) ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

37 Trends Cardiovasc Med. 2009; 19(1):21-6. ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ ΑΝΑΔΟΜΗΣΗ ΤΟΥ ΙΣΤΟΥ. ΟΙ MMPs ΣΥΜΒΑΛΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΠΑΓΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗ ΑΠΟΔΟΜΩΝΤΑΣ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΗΣ ΕΞ/ΑΣ ΟΥΣΙΑΣ  ΚΕΝΤΡΟ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑΣ και ΔΙΑΤΑΤΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ

38 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

39 MMP-12 KO  ΥΨΗΛΗ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ 3 ΜΕΡΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΟΛΥΝΣΗ ΙΣΩΣ ΛΟΓΩ ΕΛΛΕΙΨΗΣ ΚΑΠΟΙΑΣ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗΣ

40 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

41

42

43

44 ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ

45 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Roy R. et al. (2006). Exp. Cell. Res. 312: 608-622. Sawicki G. et al. (2005). Circulation 112: 544-552. Dhingra RDhingra R. et al. (2009). Circulation (in press) Gross J. et al. (1962). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48: 1014-1022. Mohammed F.F. et al. (2003). Ann. Rheum. Dis. 62: (suppl 2) ii43-ii47. Hooper N.M. (1994). FEBS Lett. 354: 1-6. Van Wart H.E. et al. (1990). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 5578-5582. Jones C.B. et al. (2003). Cardiovasc. Res. 59: 812-823. Delany A.M. et al. (1995). J. Biol. Chem. 270: 26607-26612. Okamoto T. et al. (2001). J. Biol. Chem. 276, 29596-29602. Sariahmetoglu M. et al. (2007). FASEB J (in press). Brew K. et al. (2000). Biochim. Biophys. Acta 1477: 267-283. Wang W. et al. (2002). Circulation 106: 1543-1549. Spallarossa P. et al. (2006). Cardiovasc. Res. 69: 736-745. Ben Yosef Y. et al. (2002). Circ Res. 90: 784-791. Mountain D.J. et al. (2007). Am J. Physiol. Cell. Physiol. 292: C867-875. Kyriakis J. M. and Avruch J. (2001). Physiol Rev. 81: 807-869. Bogoyevitch M.A. (2000). Cardiovasc. Res. 45: 826-842. Cox M.J. et al. (2004). Circulation 109: 2123-2128. Roy SRoy S. et al. (2009) Cardiovasc. Res. (in press). Golub L.M. et al. (1987). J. Dent. Res. 66: 1310-1314.