Ενδοκρινολογία Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος C.D.A. College Limassol 2015/2016 Ρύθμιση του ισοζυγίου του ασβεστίου.

Παρουσίαση με θέμα: "Ενδοκρινολογία Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος C.D.A. College Limassol 2015/2016 Ρύθμιση του ισοζυγίου του ασβεστίου."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ενδοκρινολογία Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος C.D.A. College Limassol 2015/2016 Ρύθμιση του ισοζυγίου του ασβεστίου

2 ΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Το ασβέστιο είναι ένα σημαντικό ενδοκυττάριο και εξωκυττάριο ιόν, αποτελεί βασικό συστατικό του ερειστικού συστήματος και είναι απαραίτητο για την πήξη του αίματος και την καλή λειτουργία διαφόρων ενζύμων. Η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του ποικίλλει από 0,1 – 1 μ M, αν και παρατηρούνται σύντομα χρονικά διαστήματα εντυπωσιακά υψηλών συγκεντρώσεων ( π. χ μετά από τη διείσδυση ενός σπερματοζωαρίου στο ωάριο ).

3 Στο μεσοκυττάριο υγρό η συγκέντρωση ασβεστίου είναι πολύ μεγαλύτερη, π. χ 1,5 mM και στο αίμα ακόμα μεγαλύτερη, π. χ 2,5 mM. Η διακίνηση ιόντων συνεχής, αλλά και η αύξηση ή η μείωση της ροής του έχει σημασία από πλευράς φυσιολογίας. Η αλλαγή της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου ασβεστίου λειτουργεί σαν δεύτερος αγγελιαφόρος για διάφορες ορμόνες.

4 Η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου συχνά αποτελεί ένα σημαντικό ενδοκυττάριο σήμα – διεγείροντας π. χ την έκκριση μίας ουσίας ή τη μυϊκή συστολή. Η διεγερσιμότητα των κυττάρων επηρεάζεται ακόμη και από μικρές αλλαγές της εξωκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου. Η χαμηλή συγκέντρωση ασβεστίου – υπασβεστιαιμία – μπορεί να οδηγήσει σε εκδήλωση επεισοδίου επιληψίας ή τετανία.

5 Για τους λόγους αυτούς η εξωκυττάρια συγκέντρωση ασβεστίου διατηρείται εντός συγκεκριμένων ορίων. Η συγκέντρωση του ασβεστίου στο ορό φυσιολογικά κυμαίνεται από 2,2 εώς 2,5 mmol/L. Τα ιόντα ασβεστίου συναντώνται στην κυκλοφορία με τρεις κυρίως μορφές : ένα ποσοστό 44% είναι συνδεδεμένο με την αλβουμίνη και συνεπώς δεν διαχέεται εύκολα, το 9% είναι συνδεδεμένο με κιτρικά ιόντα και το υπόλοιπο ( περίπου 1,3 mmoL/L) κυκλοφορεί με τη μορφή ελεύθερων ιόντων ασβεστίου, αποτελώντας τη σημαντικότερη από τις τρεις αυτές μορφές.

6 Η σημασία των ιόντων ασβεστίου της κυκλοφορίας φαίνεται αν εξετάσουμε τα αποτελέσματα του υπεραερισμού. Ο υπεραερισμός μπορεί να οδηγήσει σε τετανία, λόγω μείωσης των ιόντων ασβεστίου του ορού.

7 Αυτό προκύπτει απο την επίδραση του υπεραερισμού στις ακόλουθες αντιδράσεις χημικής ισορροπίας : CO 2 + H 2 O ↔ H 2 CO 2 H 2 CO 3 ↔ H + + HCO 3 - Protein – H ↔ Protein + H + Protein + Ca +2 ↔ Protein - Ca

8 Ο υπεραερισμός προκαλεί μείωση της μερικής πίεσης του διοξειδίου του άνθρακα (P CO2 ), με αποτέλεσμα τη μείωση των H 2 CO 3 και τη μειωμένη παραγωγή H +, δηλαδή την αλκάλωση. Σε μία προσπάθεια του οργανισμού να αντιμετωπίσει την αλκάλωση απελευθερώνονται ιόντα υδρογόνου από την αλβουμίνη. Αυτό οδηγεί σε δέσμευση περισσότερων ιόντων ασβεστίου από την αλβουμίνη, με αποτέλεσμα τη μείωση των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου.

9 Η μείωση μπορεί να είναι αρκετά μεγάλη ώστε να προκαλέσει κλινικές εκδηλώσεις υπασβεστιαιμίας, όπως τετανία. Αρχικά η ολική συγκέντρωση του ασβεστίου δεν επηρεάζεται, αλλά όταν η αλκάλωση είναι χρόνια, η συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα χάρη σε διάφορους ομοιοστατικούς μηχανισμούς, με αποτέλεσμα την αύξηση της ολικής συγκέντρωσης ασβεστίου. Αν και ενδιαφερόμαστε κυρίως για τα ιόντα ασβεστίου, συνήθως προσδιορίζεται το ολικό ασβέστιο του ορού γιατί ο προσδιορισμός των ιόντων είναι τεχνικά δύσκολος.

10 Το ισοζύγιο του ασβεστίου Στον ανθρώπινο οργανισμό παρατηρείται μία συνεχής διακίνηση ιόντων ασβεστίου μεταξύ διαφόρων θέσεων, « δεξαμενών ασβεστίου ». Οι δεξαμενές αυτές βρίσκονται σε μία κατάσταση δυναμικής ισορροπίας μεταξύ τους. Στο σώμα του ενήλικα περιέχεται περίπου 1Kg ασβεστίου και το 99% αυτού εντοπίζεται στα οστά με τη μορφή κρυστάλλων υδροξυαπατίτη, 3Ca 3 (PO 4 ) 2 Ca- (OH) 2. Αυτό σημαίνει ότι στο υπόλοιπο σώμα υπάρχουν μόνο 10 g ασβεστίου, από τα οποία εξαρτώνται διάφορες κυτταρικές λειτουργίες.

11 Στον ενήλικα υπάρχει μία ισορροπία μεταξύ της πρόσληψης και της απόβολής του ασβεστίου. Η τροφή παρέχει περίπου 25mmol ( δηλαδή 1g) ασβεστίου ημερησίως στα οποία προστίθενται 7 mmol ασβεστίου από τις εκκρίσεις του γαστρεντερικού σωλήνα. Ωστόσο ένα μέρος μόνο αυτών απορροφάται προς την κυκλοφορία. Η απορρόφηση εξισορροπεί τη νεφρική αποβολή του ασβεστίου, η οποία κυμαίνεται μεταξύ 3 και 7 mmol/24h.

12 Η ποσότητα του ασβεστίου που τελικά απεκκρίνεται στα ούρα είναι ένα μικρό μόνο κλάσμα ( περίπου 2-3%) της ποσότητας που διηθείται στα σπειράματα, αφού το υπόλοιπο επαναρροφάται από τα νεφρικά σωληνάρια. Στα παιδιά, κατά τη φάση της ανάπτυξης, παρατηρείται θετικό ισοζύγιο, με αποτέλεσμα η ποσότητα που απορροφάται από το γαστρεντερικό να υπερβαίνει κατά 10 mmol/ ημέρα περίπου το αποβαλλόμενο με τα ούρα ασβέστιο.

13 Το ισοζύγιο του ασβεστίου συνδέεται στενά με αυτό του φωσφόρου, αν και η ρύθμιση του τελευταίου δεν είναι τόσο ακριβής. Τα φυσιολογικά επίπεδα φωσφόρου στον ορό κυμαίνονται από 0,6-1,3 mmol/L, και είναι κάπως υψηλότερα στα παιδιά. Ο φωσφόρος των τροφών απορροφάται πολύ αποτελεσματικότερα απ ’ ότι το ασβέστιο, με αποτέλεσμα η νεφρική απέκκριση του φωσφόρου να εξαρτάται από την προσλαμβανόμενη ποσότητα ( ειδικά κρέατος ) και να κυμαίνεται από 15 έως 50 mmol/24h. Ένα γονίδιο εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του X χρωμοσώματος φαίνεται να ευθύνεται για τυ ρύθμιση της νεφρικής αποβολής φωσφόρου.

14 Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Το ισοζύγιο των ανόργανων αυτών ιόντων ρυθμίζεται από την παραγωγή οστίτη οστού, την απορρόφηση τους από το γαστρεντερικό σωλήνα και τη νεφρική τους απέκκριση. Οι λειτουργίες αυτές βρίσκονται υπό τον έλεγχο της PTH και της βιταμίνης D.

15 Οστά Λειτουργία, σύσταση και μορφολογία των οστών : Τα οστά στηρίζουν τον ανθρώπινο οργανισμό και προστατεύουν ζωτικά όργανα, όπως ο εγκέφαλος και ο μυελός των οστών. Αποτελούν αποθήκες ασβεστίου και φωσφόρου και συμμετέχουν στη ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας ( ελέγχοντας τα ρυθμιστικά συστήματα των φωσφορικών και των διττανθρακικών ). Κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας και της αρχικής ενήλικης ζωής του ατόμου παρατηρείται αύξηση των οστών ενώ αργότερα, ιδιαίτερα μετά την εμμηνόπαυση, αρχίζει η απώλεια της οστικής μάζας.

16 Εκτός από ασβέστιο, ο σκελέτος περιέχει το 90% περίπου του συνολικού ποσού φωσφόρου του σώματος, το 50% του μαγνησίου και το 33% του νατρίου. Τα οστά αποτελούνται από σκληρό ασβεστοποιημένο συνδετικό ιστό, ο οποίος συνιστάται σε κύτταρα ( πρόδρομα οστικά κύτταρα, οστεοβλάστες, οστεοκύτταρα και οστεοκλάστες ) και ασβεστοποιημένη θεμέλια ουσία.

17 Η αναλογία των συστατικών της θεμέλιας ουσίας ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του οστού, την ηλικία, το φύλο και το ζωικό είδος. Συνήθως το 65% του βάρους των οστών οφείλεται σε ανόργανα συστατικά και το υπόλοιπο σε οργανικά συστατικά, όπως οι ίνες κολλαγόνου. Τα κύτταρα είναι σχετικά λίγα σε σύγκριση με τη θεμέλια ουσία, οπότε δεν συνεισφέρουν ιδιαίτερα στην οστική μάζα.

18 Οι ίνες κολλαγόνου αποτελούν το 90-95% των οργανικών συστατικών, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό είναι πρωτεογλυκάνες, γλυκοπρωτεΐνες, σιαλοπρωτεΐνες καθώς και μικρές ποσότητες λιπιδίων. Η οστεοκαλσίνη αντιπροσωπεύει το 1-2% των πρωτεϊνών των οστών. Είναι γνωστή και ως Gla- πρωτεΐνη των οστών επειδή περιέχει γ - καρβοξυγλουταμικό οξύ (Gla). H οστεκαλσίνη συνδέεται ισχυρά με κρυστάλλους υδροξυαπατίτη (1mg οστεοκαλσίνης συνδέεται με 17mg υδροξυαπατίτη. Η οστεοκαλσίνη του πλάσματος προέρχεται από πρόσφατα σχηματισμένο οστίτη ιστό, γι ’ αυτό και χρησιμοποιείται ως δείκτης οστεοβλαστικής δραστηριότητας.

19 Η οστεονεκτίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας των οστών. Συνδέεται με ίνες κολλαγόνου και κρυστάλλους υδροξυαπατίτη, και έχει βρεθεί ότι in vitro προάγει την ασβεστοποίηση των ινών κολαγόνου τύπου I. Αυτό σημαίνει ότι in vivo μπορεί να βοηθά στη δημιουργία πυρήνων οστεοποίησης.

20 Οστεοβλάστες : Οι οστεοβλάστες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση του ασβεστίου. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο οι οστεοβλάστες έχουν δομές που χαρακτηρίζουν κύτταρα με έντονη πρωτεϊνοσύνθεση ( δηλαδή πολυάριθμα πολυριβοσώματα, εκτεταμένο αδρο ενδοπλασματικό δίκτυο και ευμέγεθες σύμπλεγμα Golgi). Οι οστεοβλάστες παράγουν το οργανικά συστατικά της θεμέλιας ουσίας ( οστεοειδές ) και στη συνέχεια συμμετέχουν στην οστεποίηση ( ασβεστοποίηση ) του νέου οστεοειδούς.

21 Οι οστεοβλάστες προέρχονται από κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες και ονομάζονται « πρόδρομα οστικά κύτταρα ». Τα πρόδρομα οστικά κύτταρα εντοπίζονται στην επιφάνεια του οστίτη ιστού και αν παραστεί ανάγκη πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε οστεοβλάστες. Η ασβεστοποίηση του οστεοειδούς αρχικά προχωρά γρήγορα (60-70% αυτής ολοκληρώνεται τις πρώτες 6- 12 ώρες ) ενώ η δευτερογενής ασβεστοποίηση διαρκεί 1-2 μήνες.

22 Όταν οι οστεοβλάστες ολοκληρώσουν την παραγωγή της θεμέλιας ουσίας, περιβάλλονται από οστίτη ιστό και μετατρέπονται σε σχετικώς ανενεργά κύτταρα, τα οστεοκύτταρα. Τα οστεοκύτταρα εφάπτονται μεταξύ τους χάρη σε φυλλοειδείς προσεκβολές του κυτταροπλάσματος, οι οποίες βρίσκονται μέσα σε κοιλότητες της θεμέλιας ουσίας, τους σωληνίσκους. Οι σωληνίσκοι επικοινωνούν με τους σωλήνες του Havers, όπου βρίσκονται τα αιμοφόρα αγγεία του οστού.

23 Μέσω των σωληνίσκων λοιπόν τα οστεοκύτταρα αποκτούν θρεπτικές ουσίες, αποβάλλουν τα άχρηστα προϊόντα του μεταβολισμού και δέχονται διάφορα ορμονικά ερεθίσματα. Οι οστεοβλάστες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιοστάση του ασβεστίου.

24 Κολλαγόνο : Το κολλαγόνο συντίθεται στο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο των οστεοβλαστών, όπου αρχικά σχηματίζεται ένα μεγάλο μόριο, το προκολλαγόνο. Το προκολλαγόνο αποτελείται από τρεις πολυπεπτιδικές αλυσίδες σε διαμόρφωση α - έλικας. Η μεταμεταφραστική τροποποίηση του μορίου αυτού οδηγεί στο σχηματισμό των μικρότερων μορίων του κολλαγόνου, τα οποία αποβάλλονται προς τον εξωκυττάριο χώρο με εξωκυττάρωση.

25 Το κολλαγόνο περιέχει μεγάλες ποσότητες γλυκίνης, προλίνης και υδροξυπρολίνης. Ο γενικός τύπος του μορίου είναι ( γλυκίνη - προλίνη - Χ ) 333, όπου Χ είναι ένα άλλο αμινοξύ. Τα εξωκυττάρια μόρια κολλαγόνου έχουν μοριακό βάρος περίπου 30000. Τα μόρια είναι ραβδόμορφα με μήκος περίπου 300 nm και διάμετρο περίπου 1,5 nm. Στον εξωκυττάριο χώρο, τα ραβδόμορφα αυτά μόρια πολυμερίζονται με έναν πολύ συγκεκριμένο τρόπο, έτσι ώστε να έχουν τον ίδιο προσανατολισμό, και σχηματίζουν επιμηκείς δομές.

26 Οι επιμηκείς αυτές δομές ( πολυμερισμένων μορίων κολλαγόνου ) τοποθετούνται παράλληλα η μία στην άλλη, κατά κλιμακωτό τρόπο, ώστε η μεταξύ τους μετατόπιση να είναι σταθερά από ¼ έως 1/5 του μήκους ενός μορίου κολλαγόνου, και συνδέονται με διασταυρούμενους δεσμούς. Έτσι σχηματίζονται τα μικροϊνίδια κολλαγόνου, ενώ πολλά μικροϊνίδια μαζί σχηματίζουν ένα ινίδιο κολλαγόνου. Κατά την οστεποίηση, το διάκενο μεταξύ των μορίων κολλαγόνου και μεταξύ των μικροϊνιδίων κολλαγόνου πληρούται με άλατα ασβεστίου.

27 Το κολλαγόνο και οι πρωτεογλυκάνες πιθανώς συμμετέχουν στην έναρξη κρυσταλλοποίησης του υδροξυαπατίτη, κρατώντας σταθερά τα συστατικά του απατίτη στη θέση τους. Κατά το σχηματισμό οστίτη ιστού, η ασβεστοποιημένη θεμέλια ουσία και οι ίνες κολλαγόνου τοποθετούνται κατά τέτοιο τρόπο ώστε να σχηματίζεται είτε συμπαγές είτε σπογγώδες οστούν.

28 1. Στο συμπαγές οστούν παρατηρούνται συγκεντρικά πετάλια οστίτη ιστού, τα οποία μαζί με ένα κεντρικό αιμοφόρο αγγείο σχηματίζουν ένα σύστημα του Havers ή οστεώνα. Το συμπαγές οστούν είναι μεταβολικά αδρανές και βρίσκεται στο φλοιό των μακρών οστών των ενηλίκων. 1. Στο σπογγώδες οστούν, οι ίνες κολλαγόνου παίρνουν τη μορφή χαλαρά συνδεδεμένων δεσμίδων κολλαγόνου.

29 Σπογγώδες ή δοκιδωτό οστούν συναντούμε π. χ σε νέα άτομα και σε κατάγματα. Σπογγώδες οστούν παρατηρείται και στην εσωτερική επιφάνεια των μακρών οστών, γύρω από το μυελό, καθώς και σε ορισμένες οστικές παθήσεις, π. χ στον υπερπαραθυρεοειδισμό. Στο σπογγώδη οστίτη ιστό ανευρίσκεται μεγάλος αριθμός οστεοκυττάρων, ο οποίος είναι ενδεικτικός έντονης οστεογένεσης.

30 Οστεοκλάστες. Ένας άλλος σημαντικός πληθυσμός κυττάρων στο οστό είναι οι οστεοκλάστες. Πρόκειται για μεγάλα πολυπύρηνα κύτταρα που σχηματίζονται από τη συνένωση μονοπύρηνων φαγοκυττάρων του μυελού των οστών. Οι οστεκλάστες εντοπίζονται στην επιφάνεια περιοχών του οστίτη ιστού που υφίστανται απορρόφηση, ειδικά υπό την επίδραση της PTH.

31 Αύξηση και ανακατασκευή (remodelling) των οστών Στα νέα άτομα παρατηρείται αύξηση των οστών, ειδικά όσον αφορά το μήκος. Ο οργανισμός εκτός απότ ην κατασκευή νέου οστού έχει και τη δυνατότητα ανακατασκευής (remodelling) των οστών, κατά την οποία η σύνθεση νέου οστού συνδυάζεται με αντίστοιχη απορρόφηση άλλων περιοχών του οσοτύ. Στους ενήλικες, οι διεργασίες αύξησης και ανακατασκευής των οστών συνεχίζονται, αλλά με βραδύτερους ρυθμούς.

32 Στις γυναίκες, ειδικά μετα την εμμηνόπαυση, η απορρόφηση υπερκερνά τις δυνατότητες σύνθεσης νέου οστού, με αποτέλεσμα τη μείωση της οστικής μάζας. Η δυναμικη αυτή ισορροπία μεταξύ σύνθεσης και απορρόφησης των οστών ελέγχεται από διάφορους παράγοντες, στους οποίους περιλαμβάνονται τοπικοί ( χημικοί ή μηχανικοί ) και ορμονικοί παράγοντες. Π. χ η PTH υποκινεί τους οατεοβλάστες να παράγουν αυξητικούς παράγοντες, όπως ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας II(IGF-II), οι οποίοι δρώντας ως παρακρινείς ορμόνες διεγείρουν γειτονικούς οστεβλάστες.

33 Οι αυξητικοί παράγοντες μπορούν επίσης να ενσωματωθούν στη θεμέλια ουσία και να ελευθερωθούν αργότερα, στη φάση απορρόφησης αυτής της περιοχής του οστού. Το γεγονός ότι τα οστά λειτουργούν ως αποθήκες αυξητικών παραγόντων, υποδεικνύει ότι οι τελευταίοι παίζουν βασικό ρόλο στο σχηματισμό νέου οστίτη ιστού. Οι οστεοβλάστες παράγουν και παράγοντες που διεγείρουν τους οστεοκλάστες.

34 Έτσι φαίνεται ότι η PTH, η οποία προκαλεί απορρόφηση των οστών, δρα έμμεσα διεγείροντας αρχικά τους οστεοβλάστες. Φαίνεται ότι υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που παράγονται υπό την επίδραση της PTH και διεγείρουν τους οστεοβλάστες ( π. χ ιντερλευκίνη -1). Ο έλεγχος της σύνθεσης και της απορρόφησης του οστίτη ιστού είναι σημαντικός για την ομοιόσταση του ασβεστίου, σε όλα τα άτομα ανεξαρτήτως ηλικίας.

35 Έτσι, η αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων ενός ενήλικα, προκαλεί πτώση της συγκέντρωσης ασβεστίου στον ορό μέσα σε 48 ώρες. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στη μείωση του ασβεστίου που επιστρέφει στην κυκλοφορία, λόγω της αναστολής της απορρόφησης των οστών.

36 Οι παραθυρεοειδείς αδένες Διάπλαση και μορφολογία. Ο ανθρώπινος οργανισμός διαθέτει συνήθως τέσσερις παραθυρεοειδείς αδένες, αν και μερικές φορές υπάρχουν και άλλοι αναπληρωματικοί παραθυρεοειδείς αδένες. Είναι μικροί, μεγέθους φακής, βάρους 40-60mg και συνήθως μεγαλύτεροι στις γυναίκες. Εντοπίζονται στην οπίσθια επιφάνεια του θυρεοειδούς, μεταξύ της ινώδους κάψας του αδένα και του περιβάλλοντος τραχηλικού ελύτρου.

37 Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι συναντώνται παραλλαγές στον αριθμό, το μέγεθος και την εντόπιση των παραθυρεοειδών αδένων. Αυτό οφείλεται στην εμβρυολογική διάπλαση τους. Οι τέσσερις κύριοι και οι όποιοι αναπληρωματικοί παραθυρεοειδείς αδένες μπορεί να μην βρίσκονται ακριβώς στην αναμενόμενη θέση τους αλλά να απέχουν κάπως απ ’ αυτήν. Εκτιμάται ότι τέτοιες ανώμαλες εντοπίσεις εμφανίζονται στο 10% του πληθυσμού.

38 Παραθυρεοειδείς αδένες έχουν βρεθεί χαμηλά στο μεσοθωράκιο, ψηλά στον τράχηλο, στο εσωτερικό του θυρεοειδούς ή μερικές φορές και όπισθεν του οισοφάγου. Οι ανατομικές αυτές παραλλαγές έχουν μεγάλη σημασία στις περιπτώσεις χειρουργικής αφαίρεσης υπερλειτουργούντος παραθυρεοειδικού ιστού. Οι αδένες δέχονται πλούσια αιμάτωση από τις κάτω ( ενίοτε και τις άνω ) θυρεοειδικές αρτηρίες. Το φλεβικό αίμα παροχετεύεται από τις άνω, μέσες και κάτω θυρεοειδικές φλέβες.

39 Οι αδένες διαθέτουν πλούσιο λεμφαγγειακό δίκτυο και δέχονται συμπαθητική νεύρωση από το άνω και μέσο τραχηλικό γάγγλιο, αν και η έκκριση τους δεν ελέγχεται από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Στον άνθρωπο, κάθε παραθυρεοειδής περιβάλλεται από ένα λεπτό έλυτρο συνδετικού ιστού, από το οποίο ξεκινούν διαγράμματα που διασχίζουν του παρέγχυμα του αδένα. Ο βασικός τύπος κυττάρων στο εσωτερικό του αδένα είναι τα « κυρία » κύτταρα, τα οποία είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση και την έκκριση της PTH.

40 Τα κύτταρα διατάσσονται σε ακανόνιστες, αναστομούμενες μεταξύ τους ταινίες ή φύλλα ή μερικές φορές σχηματίζουν λοβία. Οι κυτταρικές αθροίσεις διαχωριζονται από αιμοφόρα αγγεία. Μετά την εφηβεία, λιπώδη κύτταρα αρχίζουν να αθροίζονται στο παρέγχυμα και σε μεγαλύτερες ηλικίες μπορεί να καταλαμβάνουν ακόμη και το 60- 70% του όγκου του αδένα.

41 Παραθορμόνη Αποτελείται από μονή άλυσο 84 αμινοξέων. Η βιολογική δραστικότητα του μορίου περιορίζεται στο αμινοτελικό άκρο. Έχει παρασκευαστεί συνθετικά ένα πεπτίδιο που αποτελείται από τα πρώτα 34 αμινοξέα πλήρη βιολογική δράση παραθορμόνης παρά το γεγονός ότι το μήκος του είναι 1/3 μόνο του μήκους του κανονικού μορίου. Το συνθετικό πεπτίδιο αυξάνει τη συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό και προάγει την αποβολή του φωσφόρου στα ούρα, δηλαδή προκαλεί φωσφατουρία.

42 Το προϊόν της μετάδρασης είναι ένα μεγαλύτερο μόριο, η προ - προ -PTH, που μετατρέπεται σε μία πρόδρομη μορφή της PTH, την προ -PTH ( προπαραθορμόνη ). Η προπαραθορμόνη έχει εντοπιστεί σε εκχυλίσματα παραθυρεοειδών, αλλά δεν φάινεται να εκκρίνεται υπό φυσιολογικές συνθήκες. Η παρουσία της αποδεικνύει το γενικότερο φαινόμενο ότι οι προς έκκριση πρωτεΐνες ( στις οποίες ανήκουν και οι ορμόνες ) συντίθενται αρχικά ως μεγαλύτερα πρόδρομα μόρια. Η PTH προσδιορίζεται με ανοσολογικές μεθόδους.

43 Η έκκριση της PTH μπορεί να παρουσιάζει αιφνίδιες αυξομειώσεις, γεγονός που δείχνει ότι δεν εξαρτάται από την de novo σύνθεση της ορμόνης αλλά από την απελευθέρωση αποθηκευμένων ποσοτήτων στην κυκλοφορία ή την άμεση τροποποίηση έτοιμων πρόδρομων μορίων. Στην τελευταία περίπτωση η έκκριση της ορμόνης ελέγχεται με μηχανισμούς οι οποίοι διεγείρουν ή αναστέλλουν τα ένζυμα που τροποποιούν τα πρόδρομα μόρια της PTH.

44 Δράση της παραθορμόνης. Η παραθορμόνη ρυθμίζει τη συγκέντρωση του ασβεστίου και του φωσφόρου στο αίμα. Η αύξηση του ασβεστίου του ορού που παρατηρείται μετά από χορήγηση PTH, εν μέρει οφείλεται στην άμεση διέγερση της απορρόφησης των οστών. Η PTH επιδρά επίσης στη νεφρική αποβολή ασβεστίου, αλλά το τελικό αποτέλεσμα εξαρτάται από την αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων.

45 Από τη μία πλευρά η προκληθείσα υπερασβεστιαιμία αυξανει την ποσότητα του ασβεστίου που διηθείται στα σπειράματα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη απέκκριση ασβεστίου. Από την άλλη πλευρά η PTH διεγείρει άμεσα την επαναρρόφηση ασβεστίου στα νεφρικά σωληνάρια, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απέκκριση ασβεστίου. Το τελικό αποτέλεσμα από τη δράση της PTH ποικίλλει και εξαρτάται απότο μέγεθος της κάθε συνιστώσας.

46 Επιπλέον, η PTH προκαλεί φωσφατουρία, η οποία οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης του φωσφόρου στον ορό και συνεπώς αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου. Η PTH διεγείρει υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης που συνδέονται με G πρωτεΐνες (GPCRs). Ακολουθεί διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης και σχηματισμός κυκλικής 5’ μονοφωφορικής αδενοσίνης (cAMP), η οποία δρα ως δεύτερος αγγελιαφόρος.

47 Στα οστά η PTH δρά στους οστεοβλάστες, ενώ η καλσιτονίνη δρα στους οστεοκλάστες. Η καλσιτριόλη φαίνεται να ευοδώνει τη δράση της PTH στους οστεοβλάστες. Στους νεφρούς, η PTH συνδέεται με διάφορους τύπους κυττάρων. Ωστόσο έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται συγκεκριμένα με υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης των πρωτογενών προσεκβολών των ποδοκυττάρων των νεφρικών σπειραμάτων και με υποδοχείς της βασικής πλευράς της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων και των τριών τμημάτων του εγγύς σωληναρίου.

48 Η διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης των νεφρικών σωληναρίων από την PTH χρησιμοποιείται σε μία in vitro βιολογική μέθοδο προσδιορισμού της ορμόνης : στη μέθοδο αυτή χρησιμοποιούνται μεμονωμένα τμήματα της κυτταρικής μεμβράνης κυττάρων από το φλοιό του νεφρού. Τα κύτταρα που διεγείρονται in vivo από την PTH, παράγουν cAMP, μέρος του οποίου διαφεύγει και εμφανίζεται στα ούρα και το αίμα.

49 Η αύξηση του cAMP στο αίμα οφείλεται κυρίως στη διέγερση των νεφρικών κυττάρων, όπως αποδεικνύεται από την ταχεία και μεγάλη αύξηση του cAMP στις νεφρικές φλέβες. Η αύξηση του cAMP στα ούρα οφείλεται κυρίως σε άμεση απελευθέρωση της ουσίας στα νεφρικά σωληνάρια και κατά ένα πολύ μικρό μέρος στην αυξημένη συγκέντρωση των ιόντων στο αίμα. Δεν γνωρίζουμε αν η ύπαρξη του cAMP στα ούρα και το αίμα έχει κάποια φυσιολογική σημασία, δεδομένου ότι η μόνη γνωστή δράση του μορίου είναι ως ενδοκυττάριου δεύτερου αγγελιαφόρου.

50 Ωστόσο, το εξωκυττάριο cAMP αποτελεί δείκτη διαφόρων ενδοκυττάριων λειτουργιών. Η αύξηση του εξωκυττάριου cAMP αποτελεί την πρωιμότερη απάντηση του οργανισμού στη χορήγηση παραθορμόνης. Στον άνθρωπο η αύξηση του cAMP στο αίμα και τα ούρα εμφανίζεται εντός λεπτών, ενώ η νεφρική αποβολή φωσφόρου εμφανίζεται λίγες ώρες αργότερα και ίσως χρειαστούν επανειλημμένες εγχύσεις PTH για 2-3 ημέρες μέχρι να εμφανιστεί κάποια σημαντική αλλαγή στη συγκέντρωση ασβεστίου του ορού.

51 Έλεγχος της έκκρισης της παραθορμόνης. Η PTH εκκρίνεται συνεχώς προκειμένου να διατηρείται σταθερή η συγκέντρωση της στην κυκλοφορία, δεδομένου ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής της ορμόνης στο αίμα είναι μόλις 5 λεπτά. Η PTH παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του ισοζυγίου του ασβεστίου και του φωσφόρου, οπότε είναι λογικό να υποθέσουμε ότι τα δύο αυτά ιόντα ελέγχουν την έκκριση των παραθυρεοειδών αδένων με μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης.

52 Πράγματι η απελευθέρωση της PTH ελέγχεται κυρίως από τη συγκέντρωση ασβεστίου στον όρο. Ο υποδοχέας του ασβεστίου ανήκει στους GPCRs, διασχίζει επτά φορές την κυτταρική μεμβράνη των κυρίων κυττάρων του παραθυρεοειδούς και διεγείρει τη φωσφολιπάση C. Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα είναι εξαιρετικά μεγάλο. Η υπερασβεστιαιμία καταστέλλει την έκκριση της PTH, ενώ η υπασβεστιαιμία ( η οποία μπορεί να προκληθεί με παράγοντες που δεσμεύουν τα ιόντα ασβεστίου, όπως το αιθυλενοδιαμινο - τετρα - οξεικό οξύ - EDTA) διεγείρει την έκκριση PTH.

53 Η έκκριση της PTH αυξάνεται ευθέως ανάλογα με το βαθμό της υπασβεστιαιμίας. Το μαγνήσιο είναι απαραίτητο για την απελευθέρωση της PTH, και αυτός είναι ένας από τους λόγους που τα πρόωρα νεογνά ( τα οποία συχνά παρουσιάζουν υπομαγνησιαιμία ) εμφανιζούν υπασβεστιαιμία.

54 Συνέπειες της περίσσειας παραθορμόνης. Η υπερβολική έκκριση PTH προκαλεί υπερασβεστιαιμία και φωσφατουρία. Αυτή συνήθως οφείλεται στην ανάπτυξη καλοήθους όγκου σε ένα από τους παραθυρεοειδείς αδένες αν και μερικές φορές παρατηρείται υπερπλασία και των τεσσάρων. Η κατάσταση αυτή καλείται πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και διαφέρει από τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, στον οποίο η υπερλειτουργία των αδένων εμφανίζεται δευτεροπαθώς στην προσπάθεια του οργανισμού να αντιμετωπίσει μία παρατεταμένη υπασβεστιαιμία, όπως αυτή που αναπτύσσεται στη δυσαπορρόφηση ασβεστίου.

55 Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός αναπτύσσεται και στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, όπου παρατηρείται μειωμένη σύνθεση καλσιτριόλης. Οι ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα μπορεί να εμφανίσουν τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Σε ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική ανεπάρκεια μερικές φορές λόγω της χρόνιας υπασβεστιαιμίας αναπτύσσεται αυτόνομη έκκριση παραθορμόνης, με αποτέλεσμα να παρουσιάζεται υπερασβεστιαιμία.

56 Στους ασθενείς αυτούς, η υπερέκκριση της PTH συνεχίζεται και μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και την αποκατάσταση της νεφρικής παραγωγής καλσιτριόλης. Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός προκαλεί υποπεριοριστική απορρόφηση των οστών. Ενίοτε το φαινόμενο είναι τόσο εκτεταμένο που οδηγεί σε σχηματισμό κύστεων, με αποτέλεσμα τη ανάπτυξη των λεγόμενων « φαιών όγκων » στην περιοχή του κρανίου ή της πυέλου.

57 Το 15% των ασθενών με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό εμφανίζουν οστική νόσο με οστικά άλγη και δυσκολία στη βάδιση. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού παρατηρούνται παθολογικά ιστολογικά ευρήματα στη βιοψία οστού. Η νεφρολιθίαση είναι συχνότερη από την οστική νόσο στους ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και εμφανίζει στο 50% αυτών.

58 Σχηματίζονται ακτινοσκιεροί λίθοι φωσφορικού ασβεστίου, πιθανώς λόγω της παρατεταμένης υπερασβεστιαιμίας και υπερασβεστιουρίας, αν και η τελευταία δεν παρουσιάζεται σε όλους τους ασθενείς. Οι λίθοι αναπτύσσονται στο πυελοκαλυκικό σύστημα του νεφρού και μπορεί να μετακινηθούν προς τον ουρητήρα προκαλώντας κολικό του νεφρού. Οι λίθοι μπορεί να προκαλέσουν αιματουρία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις τον ουροποιητικού ( πυελονεφρίτιδα ).

59 Η παρουσία λίθων, χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει ακόμα και σε καταστροφή των νεφρών και νεφρική ανεπάρκεια. Η υπερασβεστιαιμία επίσης διαταράσσει τη νεφρική λειτουργία και προκαλεί δίψα και πολυουρία. Η αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού είναι χειρουργική και συνίσταται στην αφαίρεση του υπερλειτουργούντος αδένα.

60 Οι ασθενείς με ελάχιστα αυξημένο ασβέστιο, χωρίς συμπτώματα υπερασβεστιαιμίας και απουσία νεφρικής δυσλειτουργίας παραμένουν υγιείς για πολλά έτη χωρίς χειρουργική επέμβαση. Στις περιπτώσεις αυτές συστήνεται αυξημένη πρόσληψη υγρών για την αποφυγή της νεφρολιθίασης. Ο παραθυρεοειδής αδένας που υπερλειτουργεί είναι χρήσιμα να εντοπίζεται προεγχειρητικά, δεδομένου ότι μπορεί να βρίσκεται μέσα το θυρεοειδή, πίσω από τον οισοφάγο, ή μέσα στο θυμό αδένα στο μεσοθωράκιο.

61 Ο όγκος μπορεί να εντοπιστεί με σπινθηρογράφημα, δεδομένου ότι το 201 TI αθροίζεται εκλεκτικά στον παραθυρεοειδικό ιστό. Ωστόσο η καλύτερη μέθοδος εντοπισμού του όγκου είναι η δειγματοληψία φλεβικού αίματος από διάφορα σημεία του παροχετευτικού φλεβικού συστήματος των παραθυρεοειδών. Η τεχνική αυτή συνιστάται στον καθετηριασμό των τραχηλικών φλεβών και τη λήψη δειγμάτων από διάφορα σημεία. Οι διαφορές της συγκέντρωσης της PTH μεταξύ των διαφόρων δειγμάτων υποδεικνύουν τη θέση του όγκου, ειδικά αν ληφθούν δείγματα από τις άνω, μέσες και κάτω θυρεοειδικές φλέβες.

62 Συνέπειες της έλλειψης παραθορμόνης. Η έλλειψη της PTH προκαλεί υπασβεστιαιμία και υπερφωσφαταιμία. Κλινικά οι ασθενείς παρουσιάζουν υπερδιεγερσιμότητα των νευρικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την εμφάνιση παραισθησίας ( αίσθημα νυγμών ) ή επεισοδίων τετανίας ή ακόμα και επιληψίας. Η χειρουργική αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων προκαλεί υπασβεστιαιμία, τα συμπτώματα της οποίας εμφανίζονται μέσα σε 24-48 ώρες.

63 Οι αδένες μπορεί να αφαιρεθούν τυχαία κατά τη διάρκεια μίας χειρουργικής επέμβασης στο θυρεοειδή, λόγω της γειτνίασης των δύο αυτών αδένων. Ωστόσο πολλές φορές δεν ανακαλύπτουμε συγκεκριμένη αιτία για την ανεπάρκεια των παραθυρεοειδών. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται « ιδιοπαθής υποπαραθυρεοειδισμός ».

64 Αντίσταση των ιστών - στόχων στην παραθορμόνη. Η αντίσταση των ιστών - στόχων στην παραθορμόνη οδηγεί επίσης σε υπασβεστιαιμία. Αυτό συμβαίνει στην περίπτωση του « ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμού », μίας πάθησης που μοιάζει με τον ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό. Στον ορό παρατηρείται υψηλή συγκέντρωση φωσφόρου και χαμηλή συγκέντρωση ασβεστίου, ενώ συνυπάρχει δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός με υψηλά επίπεδα της PTH στην κυκλοφορία.

65 Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν διανοητική καθυστέρηση ή αλλες διαμαρτίες της διάπλασης, όπως βράχυνση των μετακαρπίων, ιδιαίτερα του τέταρτου και πέμπτου, με αποτέλεσμα το τέταρτο και πέμπτο δάκτυλο να φαίνονται βραχύτερα, και μία χαρακτηριστική στογγυλότητα του προσώπου. Παραδόξως στους ασθενείς με ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό μπορεί να παρατηρείται έκτοπη ασβεστοποίηση, με εναπόθεση αλάτων ασβεστίου στον υποδόριο ιστό, τους μύες και τον εγκέφαλο.

66 Η παθογένεια του φαινομένου αυτού παραμένει άγνωστη. Η διάγνωση τίθεται διαπιστώνοντας την απουσία φυσιολογικής αντίδρασης του οργανισμού μετά από χορήγηση PTH: Στους ασθενείς με ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό, η χορήγηση PTH δεν προκαλεί αύξηση του cAMP του πλάσματος ή των ούρων, ενώ αντιθέτως οι ασθενείς με ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό ή υποπαραθυρεοειδισμό από τυχαία χειρουργική αφαίρεση των αδένων αντιδρούν στην PTH αυξάνοντας το cAMP στο πλάσμα και τα ούρα.

67 Η αντίσταση στη δράση της PTH οφείλεται σε δυσλειτουργία των νεφρικών και οστικών κυττάρων. Σε μερικούς ασθενείς παρατηρείται μείωση των G πρωτεϊνών, οι οποίες συνδέουν τον υποδοχέα της ορμόνης με την αδενυλική κυκλάση. Ο υποπαραθυρεοειδισμός και ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός αντιμετωπίζονται με χορήγηση per os ασβεστίου και καλσιτριόλης. Χρειάζεται προσοχή γιατί η χορήγηση υπερβολικών δόσεων βιταμίνης D μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη.

68 Καλσιτονίνη Είναι η μόνη ορμόνη που προκαλεί υπασβεστιαιμία. Στα θηλαστικά η καλσιτονίνη εκκρίνεται απότα παραθυλακικά κύτταρα (C- κύτταρα ) του θυρεοειδούς. Κατά την εμβρυογένεση του θυρεοειδούς αδένα, τα C- κύτταρα, τα οποία προέρχοναι από κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας, διασπείρονται μεταξύ των θυρεοειδικών θυλακίων. Τα θυλακικά κύτταρα και τα C- κύτταρα του θυρεοειδούς έχουν κοινή αιμάτωση. Τα C- κύτταρα των θηλαστικών δεν έχουν νεύρωση.

69 Τα κυτταροχημικά χαρακτηριστικά των C- κυττάρων τα κατατάσουν στην κατηγορία των κυττάρων APUD. Το ακρώνυμο αυτό προέρχεται από τις λέξεις amine, precursor uptake και decarboxylase, δηλαδή τα κύτταρα αυτά περιέχουν αμίνες, μπορούν να προσλάβουν πρόδρομες των αμινών ουσίες από τον εξωκυττάριο χώρο και διαθέτουν αποκαρβοξυλάσες. Η αμίνη μπορεί να είναι μία από τις κατεχολαμίνες ή η 5- υδροξυτρυπταμίνη ενώ η πρόδρομη ουσία μπορεί να είναι η 5- υδροξυτρυπτοφάνη (5-HTP) ή η 3,4- διϋδροξυφαινυλαλανίνη (dopa).

70 Ο χαρακτηρισμός APUD αναφέρεται στα κυτταροχημικά χαρακτηριστικά του κυττάρου. Εκτός από τα C- κύτταρα του θυρεοειδούς που εκκρίνουν καλσιτονίνη, το σύστημα APUD περιλαμβάνει τα χρωμόφιλα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων, και μερικούς άλλους τύπους κυττάρων που εκκρίνουν πεπτιδικές ορμόνες, όπως κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης, τα κύτταρα των νησιδίων του Langerhans του παγκρέατος και τα ορμονοεκκριτικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα.

71 Μόνο τα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων και τα C- κύτταρα προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία. Το σύστημα APUD παρουσιάζει κλινικό ενδιαφέρον γιατί τα κύτταρα που ανήκουν σε αυτό είναι υπεύθυνα για μία σειρά νεοπλασμάτων που διατηρούν αρκετά από τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των αρχικών κυττάρων. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν περισσότερα από ένα νεοπλάσματα, γι ’ αυτό και η πάθηση αυτή ονομάζεται σύνδρομο πολλαπλών ενδοκρινικών όγκων (multiple endocrine neoplasia - MEN).

72 Οι ασθενείς με MEN χωρίζονται σε δύο κατηγορίες. Στην κατηγορία MEN-I τα νεοπλάσματα εξορμώνται από τα κύτταρα APUD που δεν προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία ( π. χ παραθυρεοειδής, πρόσθια υπόφυση, παγκρεατικά νησίδια και ενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού ) Ενώ στην MEN-II εξορμώνται από τα κύτταρα που προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία ( π. χ C- κύτταρα του θυρεοειδούς και κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων ).

73 Όγκοι των παραθυρεοειδών συναντώνται σε ασθενείς και των δύο αυτών κατηγοριών (MEN-I και MEN-II). Η καλσιτονίνη είναι ένα πεπτίδιο, μήκους 32 αμινοξέων, στο αμινοτελικό άκρο του οποίου παρατηρείται μία δισουλφιδική γέφυρα μεταξύ των αμινοξέων 1 και 7. Στο καρβοξυτελικό άκρο υπάρχει μία χαρακτηρισιτκή αμιδική ομάδα σε μια προλίνη. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την καλσιτονίνη εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 11.

74 Το γονίδιο αποτελείται από 6 εξόνια και 5 ιντρόνια και κωδικοποιεί ένα μεγαλύτερο πρόδρομο πεπτίδιο μήκους 136 αμινοξέων. Το γονίδιο της καλσιτονίνης εκτός από τα παραθυλακικά κύτταρα του θυρεοειδούς μεταγράφεται και σε άλλους ιστούς, στους οποίους τα εξόνια ενώνονται με διαφορετικό τρόπο δίνοντας διαφορετικά μόρια. Ένα τέτοιο μόριο είναι το « πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης » (calcitonin gene related peptide - CGRP), το οποίο αποτελείται από 37 αμινοξέα.

75 Το CGRP συντίθεται και εκκρίνεται από κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα, όπως και η καλσιτονίνη. Ωστόσο η μεγαλύτερη ποσότητα του CGRP πρόερχεται από κύτταρα του κεντρικού νευρικού που εντοπίζονται κυρίως στην υπόφυση και τον υποθάλαμο. Το CGRP μπορεί να παίζει νευροδιαβιβαστικό ρόλο και είναι πολύ ισχυρή αγγειοδιασταλτική ουσία. Η υπασβεστιαιμική δράση της καλσιτονίνης οφείλεται κυρίως στην ικανότητα της ορμόνης αυτής να αναστέλλει την κινητοποίηση του ασβεστίου από τα οστά.

76 Η καλσιτονίνη καταστέλλει τη δραστηριοτητα των οστεκλαστών. Ίσως διεγείρει το σχηματισμό οστού, αυξάνοντας τη δέσμευση ασβεστίου από τα οστά, αλλά η δράση της αυτή φαίνεται να παίζει δευτερεύοντα ρόλο στο μεταβολισμό του ασβεστίου. Η υπερασβεστιαιμία διεγείρει την έκκριση καλσιτονίνης και συγχρόνως αναστέλλει την έκκριση παραθορμόνης. Η δράση της καλσιτονίνης αντιτίθεται στη δράση της παραθορμόνης.

77 Η ορμόνη αυτή προστατεύει τον οργανισμό από την ταχεία πρόσληψη μίας μεγάλης ποσότητας ασβεστίου, όπως συμβαίνει π. χ μετά από κατανάλωση 500ml γάλακτος που περιέχουν 25 mmol (1g) ασβεστίου. Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή, ενδοφλέβια έγχυση ασβεστίου προκαλεί μεγαλύτερη αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου στον ορό σε σύγκριση με φυσιολογικούς ασθενείς. Η φυσιολογική σημασία της καλσιτονίνης δεν έχει αποσαφηνιστεί.

78 Αποκτά σημασία σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, δεδομένου ότι η συγκέντρωση της αυξάνεται κατά την κύηση και τη γαλουχία. Κάποιοι πιστεύουν ότι πρόκειται για υπολειμματική ορμόνη, η οποία είναι απαραίτητη για την επιβίωση των σπονδυλωτών που ζουν στο θαλάσσιο περιβάλλον, το οποίο είναι πλούσιο σε ασβέστιο.

79 Συνέπειες της υπερβολικής παραγωγής καλσιτονίνης. Η ορμόνη αυτή υπερπαράγεται σε ασθενείς με όγκο των παραθυλακικών κυττάρων του θυρεοειδούς ( μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς ). Πρόκειται για οικογενή, κληρονομούμενο όγκο. Ωστόσο εμφανίζεται συχνά και σε ασθενείς με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό. Μερικές φορές το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς συνδυάζεται με την υπάρξη φαιοχρωμοκυττώματος, ενός όγκου των κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων, δηλαδή ο ασθενής παρουσιάζει MEN-II, αφου εμφανίζει νεοπλάσματα απο δυο διαφορετικούς τύπους κυττάρων του συστήματος APUD.

80 Κλινικά οι ασθενείς εμφανίζουν βρογχοκήλη ( διόγκωση του θυρεοειδούς ). Παρά τα υψηλα επίπεδα καλσιτονίνης στην κυκλοφορία, το ασβέστιο του ορού είναι φυσιολογικό και δεν παρατηρούνται διαταραχές της ομοιόστασης του ασβεστίου ή της αρχιτεκτονικής των οστών. Το φαινόμενο αυτό δεν έχει εξηγηθεί αλλά αποτελεί τη βάση της υπόθεσης ότι η καλσιτονίνη δεν παίζει σημαντικό ρόλο στον ομοιόσταση του ασβεστίου, τουλάχιστον όσον αφορά τον ανθρώπινο οργανισμό.

81 Μπορεί να είναι απαραίτητη κατά την ανάπτυξη στην παιδική ηλικία και κατά την κύηση, συμβάλλοντας στην αύξηση ή τη διατήρηση των οστών. Σε είδη που δεν ανήκουν στα θηλαστικά, η ορμόνη μπορεί να είναι περισσότερο χρήσιμη. Στα πτηνά φάινεται να ρυθμίζει την κατασκευή του κελύφους των αυγών.

82 Βιταμίνη D Δομή και μεταβολισμός της βιταμίνης D. Βιταμίνη ονομάζεται μία ουσία που ο οργανισμός δεν μπορεί να κατασκευάσει και συνεπώς πρέπει να περιέχεται στη διατροφή. Ωστόσο, η βιταμίνη D μπορεί να παρασκευαστεί στα κύτταρα του δέρματος, αφού η έκθεση στην υπεριώδη ακτινονοβολία προκαλεί μετατροπή της 7- δεϋδροχοληστερόλης σε βιταμίνη D 3 ( χοληκαλσιφερόλη ).

83 Η σύνθεση της βιταμίνης D 3 στο δέρμα είναι ζωτικής σημασίας για τον οργανισμό, δεδομένου ότι οι μόνες διατροφικές πηγές βιταμίνης D είναι τα αυγά και τα ψάρια. Η βιταμίνη D 2 ( εργοκαλσιφερόλη ) είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν φυτικής προέλευσης, το οποίο παρασκευάζεται με ακτινοβόληση της εργοστερόλης. Η εργοστερόλη λαμβάνεται από εκχυλίσματα φύτρων σιταριού.

84 Η βιταμίνη D 2 χρησιμοποιείται για τον εμπλουτισμό ορισμένων τροφών, π. χ της μαργαρίνης. Σε μερικές χώρες προστίθεται στο γάλα. Η δομή της είναι παρόμοια με αυτή της βιταμίνης D 3, διαφέροντας μόνο ως προς την ύπαρξη ενός διπλού δεσμού μεταξύ των C22 και C23 στην πλευρική άλυσο. Το 1965 βρέθηκε, χάρη στις μελέτες του Kodicek στο Cambridge και του DeLuca στις ΗΠΑ, ότι η βιταμίνη D υφίσταται περαιτέρω τροποποίηση στον οργανισμό προκειμένου να σχηματιστεί το βιολογικά δραστικό μόριο της ορμόνης.

85 Η τροποποίηση αυτή περιλαμβάνει την προσθήκη δύο υδροξυλομάδων. Η πρώτη αντίδραση λαμβάνει χώρα στο ήπαρ και αφορά την υδροξυλίωση της πλευρικής αλυσίδας, με αποτέλεσμα τη μετατροπή της χοληκαλσιφερόλης σε 25- υδροξυ - χοληκαλσιφερόλη (25- υδροξυβιταμίνη D 3 ), η οποία αποτελεί την κύρια μορφή της βιταμίνης D στην κυκλοφορία ( εκτός αν ο ασθενής καταναλώνει εργοκαλσιφερόλη, η οποία μετατρέπεται σε 25- υδροξυ - εργοκαλσιφερόλη, δηλ. 25- υδροξυβιταμίνη D 2 ).

86 Η δεύτερη αντίδραση λαμβάνει χώρα στο νεφρό και αφορά την υδροξυλίωση του Α δακτύλιου, με αποτέλεσμα το σχηματισμό της 1,25- διϋδροξυ - χοληκαλσιφερόλης. Το μόριο αυτό ονομάζεται και καλσιτριόλη, λόγω των τριών υδροξυλομάδων. Αποτελεί τη δραστικότερη μοορφή της βιταμίνης D. Η 24,25- διϋδροξυ - χοληκαλσιφερόλη είναι ένας άλλος μεταβολιτης της 25- υδροξυχοληκαλσιφερόλης, ο οποίος συναντάται στην κυκλοφορία και παρασκευάζεται με 24- υδροξυλίωση στους νεφρούς.

87 Η συγκέντρωση της 25- υδροξυ - χοληκαλσιφερόλης στο αίμα είναι αρκετά υψηλή (3-30 ng/mL) ενώ αντιθέτως η συγκέντρωση της καλσιτριόλης είναι πολύ μικρή (20-60 pg/mL). Στην κυκλοφορία του αίματος υπάρχει μία πρωτεΐνη που δεσμεύει ισχυρά την 25- υδροξυβιταμίνη D και την 24,25- διϋδροξυβιταμίνη D, αλλά ελάχιστα την καλσιτριόλη.

88 Δράση της βιταμίνης D. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η δράση της βιταμίνης D οφείλεται αποκλειστικά στην καλσιτριόλη. Δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί αν οι υπόλοιποι μεταβολιτες της βιταμίνης D έχουν φυσιολογική σημασία ή αποτελούν απλά διάμεσα προϊόντα του μεταβολισμού της καλσιτριόλης. Η κύρια δράση της βιταμίνης D είναι η διέγερση της απορρόφησης του ασβεστίου στο γαστρεντερικό σωλήνα.

89 Η ορμόνη δρα άμεσα στα κύτταρα του γαστρεντερικού, συνδεόμενη με υποδοχείς του πυρήνα. Οι υποδοχείς αυτοί ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων των στεροειδικών και των θυρεοειδικών ορμονών. Η καλσιτριόλη διεγείρει την παραγωγή mRNA, το οποίο μεταφράζεται σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες. Μεταξύ αυτών βρίσκεται μία πρωτεΐνη που δεσμεύει το ασβέστιο και διευκολύνει τη μεταφορά του διά των κυττάρων του εντέρου. Η καλσιτριόλη διεγείρει επίσης τους οστεοβλάστες σε παραγωγή παραγόντων που κινητοποιούν τους οστεοκλάστες.

90 Η βιταμίνη D ως ορμόνη - η ρύθμιση του μεταβολισμού της βιταμίνης D. Η καλσιτριόλη συντίθεται στο νεφρό και μέσω της κυκλοφορίας του αίματος μεταφέρεται και δρα σε απομακρυσμένους ιστούς, όπως το έντερο, δηλαδή δρα ως ορμόνη. Υπό την έννοια αυτή ο νεφρός μπορεί να θεωρηθεί ως άλλος ένας ενδοκρινής αδένας. Το ενδοκρινικό σύστημα βρίσκεται υπό τον έλεγχο μηχανισμών αρνητικής ανατροφοδότησης.

91 Η δραστηριότητα της μιτοχονδριακής 1 α - υδροξυλάσης στα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων εξαρτάται από τα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου στον ορό. Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου διεγείρουν την 1 α - υδροξυλάση ενώ τα υψηλά επίπεδα διεγείρουν την 24- υδροξυλάση, η οποία μετατρέπει την 25- υδροξυχοληκαλσιφερόλη σε 24,25- διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη, η οποία μάλλον είναι βιολογικά αδρανής.

92 Έτσι ο ρυθμός παραγωγής 24,25- διϋδροξυχοληκαλσιφερόλης είναι αντιστρόφως ανάλογος του ρυθμού παραγωγής καλσιτριόλης. Επιπλέον η παραθορμόνη και τα χαμηλά επίπεδα φωσφόρου στον ορό διεγείρουν το σύτημα της 1 α - υδροξυλάσης ενώ η καλσιτονίνη το καταστέλλει. Μπορεί να υπάρχουν και άλλες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των παραθυρεοειδών αδένων και της έκκρισης βιταμίνης D από τους νεφρούς. Ορισμένα παράγωγα π. χ της βιταμίνης D φαίνεται να επηρεάζουν την έκκριση PTH, παίζοντας έτσι κάποιο ρόλο στην ομοιόσταση του ασβεστίου.

93 Συνέπειες της έλλειψης βιταμίνης D Η έλλειψη της βιταμίνης D κατά την παιδική ηλικία οδηγεί σε ραχίτιδα ενώ κατά την ενήλικη ζωή σε οστεομαλακία. Αμφότερες χαρακτηρίζονται από αδυναμία οστεοποίησης του οστεοειδούς, της θεμέλιας ουσιας των οστών, ενώ οι κλινικές εκδηλώσεις εξαρτώνται από το αν τα οστά βρίσκονται σε φάση αύξησης. Στα παιδιά παρατηρείται ανεπάρκεια των μηχανισμών ανακατασκευής των οστών (remodelling), με αποτέλεσμα τη διόγκωση των επιφύσεων.

94 Το φαινόμενο είναι ιδιαίτερα εμφανές στον καρπό και τις στερνοπλευρικές αρθρώσεις, η διόγκωση των οποίων αντιστοιχεί στο « ραχιτιδικό κομβολόγιο ». Η αδυναμία ενδοχόνδριας οστεοποίησης ευθύνεται για τους μαλθακούς, ελάχιστα ασβεστοποιηθέντες, μεγάλου πάχους επιφυσιακούς χόνδρους. Η ασβεστοποίηση του υπόλοιπου οστού είναι επίσης ανεπαρκής, με αποτέλεσμα τα οστά να είναι εύκαμπτα και να παρατηρείται η κλινική εικόνα της ραιβογονίας.

95 Ακτινολογικά οι μεγαλύτερες αλλοιώσεις εντοπίζονται στα αυξανόμενα άκρα των μακρών οστών : κυπελλοειδές σχήμα, θυσανωτή παρυφή, διεύρυνση και μείωση της οστικής πυκνότητας. Στους ενήλικες το βασικότερο χαρακτηριστικό είναι ο πόνος. Εμφανίζονται οι χαρακτηριστικές ζώνες του Looser, γνωστές και ως ψευδοκατάγματα. Μπορεί να παρατηρείται μυϊκή αδυναμία, ειδικά των μυών του ισχίου και του ώμου, που οφείλεται σε συνυπάρχουσα μυοπάθεια.

96 Η οστική πυκνότητα είναι γενικά μειωμένη αλλά λόγω της σύγκλισης των επιφύσεων δεν παρατηρούνται αλλοιώσεις ραχίτιδας. Σε ασθενείς με οστεομαλακία, το παραγόμενο οστεοειδές δεν ασβεστοποιείται και τελικά καλύπτει τα περισσότερα από τα οστά του σκελετού. Η έλλειψη της βιταμίνης D μπορεί να προκαλέσει μείωση του ασβεστίου του ορού, γεγονός που οδηγεί σε εμφάνιση τετανίας και διέγερση των παραθυρεοειδών αδένων.

97 Ωστόσο υπασβεστιαιμία δεν παρατηρείται σε όλες τις περιπτώσεις, άρα υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που συντελούν στην αδυναμία οστεποίησης του οστεοειδούς. Είναι πιθανό ορισμένα παράγωγα της βιταμίνης D να δρουν άμεσα στη διεργασία της οστεοποίησης, αν και δεν έχουμε καταφέρει να το αποδείξουμε in vitro. Οι ημερήσιες ανάγκες ενός ατόμου σε βιταμίνη D κυμαίνονται μεταξύ 100-400 U (2,5-10 μ g).

98 Η έλλειψη βιταμίνης D μπορεί να διορθωθεί με μικρές δόσεις, αλλά συνήθως χορηγούνται μεγαλύτερες ποσότητες, π. χ 3000 U ημερησίως. Μέσα σε λίγες εβδομάδες ο ασθενής παρουσιάζει βελτίωση αλλά η πλήρης αποκατάσταση των σκελετικών αλλοιώσεων απαιτεί μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, ίσως και ένα έτος. Εναλλακτικά μπορούμε να χορηγήσουμε μικρές δόσεις καλσιτριόλης, π. χ 0,5 μ g ημερησίως. Σε ασθενείς με έλλειψη βιταμίνης D, η από του στόματος χορηγούμενη βιταμίνη D 3 υδροξυλιώνεται ταχέως σε 25- υδροξυχοληκαλσιφερόλη και στη συνέχεια σε καλσιτριόλη.

99 Η χορηγούμενη δόση βιταμίνης D οδηγεί αρχικώς σε φυσιολογικά επίπεδα 25- υδροξυχοληκαλσιφερόλης στο αίμα ενώ μετά από 48 ώρες παρατηρούνται εξαιρετικά υψηλά επίπεδα καλσιτριόλης. Αυτό οφείλεται στην 1 α - υδροξυλάση του νεφρού, η οποία έχει υπερδιεγερθεί από την υπασβεστιαιμία. Η υπερλειτουργία της 1 α - υδροξυλάσης επιμένει για αρκετούς μήνες λόγω του αναπτυχθέντος δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού.

100 Άλλες αιτίες ραχίτιδας και οστεομαλακίας. Εκτός από την έλλειψη βιταμίνης D υπαρχουν και άλλες αιτίες που μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση ραχίτιδας ή οστεομαλακίας. Μία από αυτές είναι η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, στην οποία παρατηρείται έλλειψη 1 α - υδροξυλάσης συνέπεια της απώλειας λειτουργικών νεφρικών κυττάρων. Έχει επίσης περιγραφεί συγγενής έλλειψη της 1 α - υδροξυλάσης, η οποία διορθώνεται με χορήγηση μικρών δόσεων καλσιτριόλης.

101 Η χορήγηση βαρβιτουρικών και φαινυτοΐνης ( π. χ στη επιληψία ) μπορεί να προκαλέσει ραχίτιδα ή οστεομαλακία, πιθανώς μέσω επαγωγής ενζυμικών συστημάτων που διαταράσσουν το φυσιολογικό μεταβολισμό της βιταμίνης D. Η ραχίτιδα και η οστεομαλακία δεν εμφανίζονται μόνο σε ασθενείς με έλλειψη βιταμίνης D. Μπορεί να εμφανιστούν π. χ σε ασθενείς με υποφωσφαταιμία, η οποία μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη απώλεια φωσφόρου στα ούρα.

102 Στην περίπτωση αυτή η χορήγηση βιταμίνης D βοηθά αλλά πρέπει να δίνονται μεγάλες δόσεις γιατί παρατηρείται αντίσταση στη δράση της ορμόνης. Η υποφωσφαταιμική αυτή μορφή ραχίτιδας μερικές φορές οφείλεται σε επικρατούσα φυλοσύνδετη διαταραχή.

103 Συνέπειες της περίσσειας βιταμίνης D Οι μεγάλες δόσεις βιταμίνης D μπορεί να οδηγήσουν σε υπερασβεστιαιμία. Αυτό μπορεί να συμβεί μετά από υπερδοσολογία οποιουδήποτε εμπορικώς διαθέσιμου σκευάσματος βιταμίνης D( π. χ χοληκασιφερόλης, εργοκαλσιφερόλης, 25- υδροξυχοληκσλδιφερόλης ή καλσιτριόλης ). Τα σκευάσματα αυτά χρησιμοποιούνται π. χ για την αντιμετώπιση της υπασβεστιαιμίας επί υποπαραθυρεοειδισμού. Στην περίπτωση αυτή χορηγούνται μεγάλες δόσεις βιταμίνης D 2 ή βιταμίνης D 3, π. χ 50000-100000 U (1,25-2,5mg) ημερησίως.

104 Εναλλακτικά μπορούμε να χορηγήσουμε μικρότερες δόσεις καλσιτριόλης (0,5 μ g ημερησίως ), η οποία αυξάνει την απορρόφηση ασβεστίου από το γαστρεντερικό και κινητοποιεί το ασβέστιο των οστών. Η υπερδοσολογία βιταμίνης D προκαλεί ναυτία, έμετο και αφυδάτωση λόγω της υπερασβεστιαιμίας. Η χρόνια υπερασβεσταιμία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρασβέστωση και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.

105 Συνεπώς κατά τη διάρκεια της αγωγής απαιτείται παρακολούθηση του ασθενούς για την πρόληψη της εμφάνισης τοξικότητας από τη βιταμίνη D. Η υπερασβεστιαιμία υποχωρεί γρηγορότερα όταν οφείλεται στη χορήγηση βιταμίνης D. Αυτό συμβαίνει γιατί η βιταμίνη D και η 25- υδροξυβιταμίνη D είναι λιποδιαλυτά μόρια και αθροίζονται στον οργανισμό, ενώ η καλσιτριόλη είναι υδατοδιαλυτή. Επιπλέον η καλσιτριόλη δεν συνδέεται με πρωτεΐνες με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής της στην κυκλοφορία να είναι μόνο 6 ώρες.