Αναστολείς της σύνθεσης πρωτεϊνών. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Τετρακυκλίνες Αμινογλυκοσίδες Μακρολίδες Χλωραμφενικόλη.

Παρουσίαση με θέμα: "Αναστολείς της σύνθεσης πρωτεϊνών. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Τετρακυκλίνες Αμινογλυκοσίδες Μακρολίδες Χλωραμφενικόλη."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Αναστολείς της σύνθεσης πρωτεϊνών

2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Τετρακυκλίνες Αμινογλυκοσίδες Μακρολίδες Χλωραμφενικόλη

3 ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Τετρακυκλίνες = μια ομάδα χημικών ουσιών που συγγενεύουν στενά μεταξύ τους και αποτελούνται από συνένωση 4 δακτυλίων με ένα σύστημα συζυγιακών διπλών δεσμών Mηχανισμός δράσης: είσοδος σε ευαίσθητους μικροοργανισμούς μεσω της μεσολάβησης μεταφορικών πρωτεϊνών που βρίσκονται μόνο στην εσωτερική κυτταροπλασματική μεμβράνη των βακτηρίων Αντιβακτηριακό φάσμα : Είναι βακτηριοστατικά αντιβιοτικά και αποτελούν φάρμακα εκλογής για λοιμώξεις (π.χ. χλαμύδια, νόσος Lyme, χολέρα) Μηχανισμοί βακτηριακής αντίστασης: - Ο φυσικός παράγων R απαντάται στους μικροοργανισμούς και ευθύνεται για την αδυναμία τους να συσσωρεύουν το φάρμακο - H ενζυματική απενεργοποίηση του φαρμάκου - Η παραγωγή βακτηριακών πρωτεϊνών

4 Τετρακυκλίνες: Φαρμακοκινητική Απορρόφηση: ατελής αλλά ικανοποιητική απορρόφηση από το στόμα με αλληλεπιδράσεις τροφών (ταυτόχρονη λήψη γαλακτοκομικών προϊόντων) και φαρμάκων ( αντιόξινα και σκευάσματα σιδήρου) Κατανομή: στο ήπαρ, τους νεφρούς, το σπλήνα και το δέρμα, σε ιστούς που υφίστανται ασβεστοποίηση ή σε όγκους, στα υγρά του σώματος, στον πλακούντα στα δόντια και τα οστά του εμβρύου Κατάληξη: στο ήπαρ, όπου ένα μέρος τους υφίσταται μεταβολισμό και σύζευξη για το σχηματισμό διαλυτών γλυκουρονιδίων Απέκκριση: Το αρχικό φάρμακο ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στη χολή, επαναρροφώνται στο έντερο και εισέρχονται στα ούρα με σπειραματική διήθηση

5 Τετρακυκλίνες: Ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρικά ενοχλήματα, επίδραση σε ασβεστοποιημένοuς ιστούς, θανατηφόρος ηπατοτοξικότητα, φωτοτοξικότητα, διαταραχές αιθουσαίας λειτουργίας, ψευδοόγκοι εγκεφάλου, υπερλοιμώξεις Avτενδείξεις: σε ασθενείς με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία, σε έγκυες γυναίκες ή σε γυναίκες που θηλάζουν και σε παιδιά κάτω από την ηλικία των 8 ετών

6 ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Περιορισμένη χρήση, λόγω εμφάνισης σοβαρών τοξικών ενεργειών (έχουν αντικατασταθεί σε κάποιο βαθμό από ασφαλέστερα αντιβιοτικά) Τρόπος δράσης: αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση στα βακτήρια με το μηχανισμό που περιγράφεται για στρεπτομυκίνη Αντιβακτηριακό φάσμα : μόνο για αερόβιους μικροοργανισμούς ( επειδή οι αναερόβιοι δε διαθέτουν το οξυγόνο-εξαρτώμενο σύστημα μεταφοράς) Πιθανή ανθεκτικότητα μέσω ακόλουθων μηχανισμών: - ελαττωμένη πρόσληψη του φαρμάκου όταν λείπει το οξυγονοεξαρτώμενο σύστημα μεταφοράς για τις αμινογλυκοσίδες - τροποποίηση υποδοχέα, οπότε η θέση σύνδεσης της υπομονάδας του ριβοσώματος έχει μικρότερη συγγένεια για τις αμινογλυκοσίδες - πλασμιδιοεξαρτώμενη σύνθεση ενζύμων που τροποποιούν και αδρανοποιούν τις αμινογλυκοσίδες

7 Αμινογλυκoσίδες: Φαρμακοκινητική Χορήγηση: παρεντερικά ή ενδορραχιαίως (εκτός νεομικίνης) (η υψηλής πολικότητας, πολυκατιονική δομή τους εμποδίζει την ικανοποιητική τους απορρόφηση όταν χορηγούνται από το στόμα) Βακτηριακή δράση: δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη Κατανομή: γενικά επιτυγχάνονται χαμηλά επίπεδα στους ιστούς και ο βαθμός διείσδυσης στα περισσότερα υγρά του σώματος ποικίλλει (χαμηλές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, υψηλές στη φλοιώδη μοίρα του νεφρού και στην ενδολέμφο και περιλέμφο του έσω ωτός και διείσδυση στον πλακούντα, το πλάσμα και το αμνιακό υγρό του εμβρύου) Κατάληξη: δεν μεταβολίζονται στον οργανισμό του ξενιστή και αποβάλλονται ταχέως στα ούρα, κυρίως με σπειραματική διήθηση Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια παρατηρείται συσσώρευση και απαιτείται προσαρμογή των δόσεων.

8 Αμινογλυκoσίδες: Ανεπιθύμητες ενέργειες Δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα: ωτοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, νευρομυϊκή παράλυση (με ενδοπεριτοναϊκή ή ενδοϋπεζωκοτική χορήγηση) Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή: μεγάλη ηλικία (πιθανή νεφροτοξική και ωτοτοξική δράση), προηγούμενη λήψη αμινογλυκοσιδών, γενετικοί χαρακτήρες ηπατική νόσος, αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ.δερματίτιδα)

9 ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ Μακρολίδες: μία ομάδα αντιβιοτικών με μακροκυκλική δομή λακτόνης στην οποία προσαρτώνται 1 ή περισσότερα δεοξυ-σάκχαρα. Η ερυθρομυκίνη ήταν η πρώτη που χρησιμοποιήθηκε στην κλινική πράξη (ως φάρμακο εκλογής και ως εναλλακτική λύση στη θέση της πενικιλλίνης σε ασθενείς με αλλεργία στα β-λακταμικά αντιβιοτικά) Νεότερα φάρμακα: κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη Μηχανισμός δράσης : βακτηριοστατικά φάρμακα που συνδέονται μη αντιστρεπτά σε μία θέση της υπομονάδας του βακτηριακού ριβοσώματος, αναστέλλοντας τα στάδια μετατόπισης της πρωτεϊνικής σύνθεσης Αντιβακτηριακό φάσμα: - Ερυθρομικίνη: αποτελεσματική για τους ίδιους μικροοργανισμούς που αντιμετωπίζει η πενικιλλίνη G - Κλαριθρομυκίνη: όμοια με ερυθρομυκίνη με επιπλέονδράση εναντίον του Haemophilus ίnfluenzae - Αζιθρομυκίνη: λιγότερο δραστική από την ερυθρομυκίνη εναντίον στρεπτόκοκκων και σταφυλόκοκκων,αλλά πολύ πιο αποτελεσματική για λοιμώξεις του αναπνευστικού (από Haemophilus influenzae και Moxarella catarrhalis) - Τελιθρομυκίνη: όμοια με αζιθρομυκίνη

10 Μακρολίδες: Φαρμακοκινητική Χορήγηση: εντεροδιαλυτά δισκία ή σε εστεροποιημένη μορφή (καταστρέφεται στο όξινο περιβάλλον του γαστρικού υγρού) Κατανομή: καλή κατανομή σε όλα τα υγρά του σώματος (εκτός εγκεφαλονωτιαίου υγρού) με διάχυση στο προστατικό υγρό, άθροιση στα μακροφάγα, ουδετερόφιλα και ινοβλάστες και συγκέντρωση στο ήπαρ Μεταβολισμός: Η ερυθρομυκίνη και η τελιθρομύκίνη μεταβολίζονται σε μεγάλο βαθμό και αναστέλλουν την οξείδωση αρκετών φαρμάκων επειδή αλληλεπιδρά με το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450, ενώ η κλαριθρομυκίνη οξειδώνεται σε 14-υδροξυ-παράγωγο και αναστέλλει τον μεταβολισμό φαρμάκων Απέκκριση: Η ερυθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη αποβάλλονται στη χολή ως δραστικές μορφές αλλα και στα ούρα (έπειτα από μερική επαναρρόφηση λαμβάνει χώρα με την εντεροηπατική κυκλοφορία), ενώ η κλαριθρομυκίνη αποβάλλεται στους νεφρούς και το ήπαρ

11 Μακρολίδες: Ανεπιθύμητες ενέργειες & αντενδείξεις Επιγαστρική δυσφορία: συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγεί σε μη συμμόρφωση του ασθενή με τις οδηγίες της λήψης Χολοστατικός ίκτερος: παρατηρείται κυρίως με την εστολική μορφή της ερυθρομυκίνης Ωτοτοξικότητα: παροδική κώφωση σε μεγάλες δόσεις ερυθρομυκίνης Αλληλεπιδράσεις: εμποδίζουν τον μεταβολισμό φαρμάκων με αποτέλεσμα την συσσώρευση τους σε τοξικά επίπεδα (π.χ.διγοξίνη) Αντενδείξεις: ηπατική δυσλειτουργία, νεφρική ανεπάρκεια, μυασθένεια

12 ΧΛΩΡΑΜΦΕΝΙΚΟΛΗ Χλωραμφενικόλη = δραστική σε ευρύ φάσμα gram-θετικών και gram- αρνητικών μικροοργανισμών, Περιορισμός χρήσης (εξαιτίας της τοξικότητάς της) σε λοιμώξεις που απειλούν τη ζωή του ασθενή και στις οποίες δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές λύσεις Μηχανισμός δράσης: αναστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση στο στάδιο της πεπτιδυλο-τρανσφεράσης Αντιμικροβιακό φάσμα : δραστική εναντίον βακτηρίων και άλλων μικροοργανισμών (π.χ. ρικέτσιες) ενώ έχει εξαιρετική αποτελεσματικότητα εναντίον των αναερόβιων Αντοχή: oοφείλεται στην παρουσία ενός παράγοντα R που κωδικοποιεί μία τρανσφεράση του ακετυλο-συνενζύμου Α, η οποία αδρανοποιεί την χλωραμφενικόλη Φαρμακοκινητική : χορηγείται από το στόμα ή ενδοφλεβίως, απορροφάται πλήρως από το στόμα (επειδή έχει λιπόφιλα χαρακτηριστικά), κατανέμεται ευρέως στον οργανισμό (διεισδύει εύκολα στο φυσιολογικό ΕΝΥ) και ή απέκκριση του εξαρτάται από τη μετατροπή του στο ήπαρ σε γλυκουρονίδιο, το οποίο στη συνέχεια αποβάλλεται από τα νεφρικά σωληνάρια

13 Χλωραμφενικόλη : Ανεπιθύμητες ενέργειες Αναιμία: εμφανίζεται συνήθως σε ασθενείς με G6PD και μπορεί να έχει την μορφή αναστρέψιμης αναιμίας η οποία είναι δοσοεξαρτώμενη και την μορφή απλαστικής αναιμίας η οποία είναι ιδιοσυγκρασιακή και συνήθως θανατηφόρα Σύνδρομο των φαιών μωρών εμφανίζεται με μη προσαρμογή της δοσολογίας του φαρμάκου και χαρακτηρίζεται από κακή θρέψη, αναπνευστική δυσχέρεια, καρδιαγγειακό σοκ, κυάνωση και θάνατο Αλληλεπιδράσεις: αναστολή μικτής δράσης οξειδάσες του ήπατος και του μεταβολισμό φαρμάκων (π.χ. η βαρφαρίνη, η φαινυτoίνη, η τολβουταμίδη και η χλωροπροπαμίδη) με αποτέλεσμα να αυξάνονται οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων και ενισχύονται τα αποτελέσματά τους

14 ΚΛΙΝΔΑΜΥΚΙΝΗ Μηχανισμός δράσης: όμοιος με τηN ερυθρομυκίνη Χρήση: κυρίως στη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από αναερόβια βακτήρια (π.χ. το Bacteroides fragilis, το οποίο συχνά ευθύνεται για ενδοκοιλιακές λοιμώξεις που συνοδεύουν τραυματισμούς) και είναι δραστική εναντίον μη εντεροκοκκικών gram θετικών κόκκων Αντοχή: όμοια με την ερυθρομυκίνη, δεν υπάρχει όμως πρόβλημα διασταυρούμενης αντοχής Φαρμακοκινητική: καλή απορρόφηση από το στόμα, εκτεταμένος οξειδωτικός μεταβολισμός προς αδρανή προϊόντα και αποβολή από τη χολή ή τα ούρα με σπειραματική διήθηση Ανεπιθύμητες ενέργειες: συσσώρευση σε ασθενείς με σοβαρά ελαττωμένη νεφρική λειτουργία ή με ηπατική ανεπάρκεια, δερματικά εξανθήματα, δυνητικά θανατηφόρος ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα (υπερβολική ανάπτυξη του Clostridium difficile, το οποίο απελευθερώνει νεκρωτικές τοξίνες)

15 Κινουπριστίνη/Δαλφοπριστίνη Μείγμα 2 στρεπτογραμινών που προέρχονται από έναν στρεπτομύκητα και είναι δραστικές κατά των gram-θετικών κόκκων Μηχανισμός δράσης: σχηματίζουν ένα σταθερό σύμπλεγμα και διαταράσσουν συνεργιστικά την πρωτεινική σύνθεσης και έχουν βακτηριογόνο δράση με παρατεταμένο μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα Αντοχή: οφείλεται σε ενζυματικές διεργασίες Αντιβακτηριακό φάσμα: δρα ενάντια στους ανθεκτικούς gram- θετικούς κόκκους, αντιμετώπιση λοιμώξεων από Enterocpccus faecium Φαρμακοκινητική: χορηγείται ενδοφλεβίως, διεισδύει στα μακροφάγα και πολυμορφοπύρηνα, κατανέμεται στους πνεύμονες και στη χολή, μεταβολίζονται σε λιγότερο δραστικές ουσίες και αποβάλλονται μέσω του ήπατος και της χολής στα κόπρανα Ανεπιθύμητες ενέργειες: ερεθισμός φλεβών, αρθραλγία, μυαλγία, υπερχολερυθριναιμία Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα (π.χ. διγοξίνη)

16 Λινεζολίδη: Είναι εντελώς συνθετική οξαζολιδινόνη Μηχανισμός δράσης: αναστέλλει τον σχηματισμό του συμπλέγματος εκκίνησης 70S Αντοχή: οφείλεται στην μειωμένη σύνδεση στη θέση στόχο Αντιβακτηριακό φάσμα: ανθεκτικοί gram-θετικοί μικροοργανισμοί (π.χ. σταφυλόκοκκούς, στερπτόκοκκους, εντερόκοκκους), κορινοβακτήρια και τη Listeria mono- Mycobacterium tuberculosis Φαρμακοκινητική: πλήρη απορρόφηση από το στόμα, κατανέμεται ευρέως στο σώμα (όγκος 40-50λίτρα), το φάρμακο απεκκρίνεται με τα ούρα και οι μεταβολίτες του από τους νεφρούς Ανεπιθύμητες ενέργειες: σπάνια γαστρεντερικές ενοχλήσεις, ναυτία, διάρροια, κεφαλαλγίες, εξανθήματα, θρομβοκυτταροπενία (2%),