ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥ ΜΥΕΛΩΜΑΤΟΣ Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος Επίκ. Καθ. Αιματολογίας Αιματολογική Κλινική Εθνικό και Καποδιστριακό.

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥ ΜΥΕΛΩΜΑΤΟΣ Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος Επίκ. Καθ. Αιματολογίας Αιματολογική Κλινική Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

ΑΔΡΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ ΚΑΤA WHO Λέμφωμα Hodgkin Νεοπλάσματα από Β-λεμφοκύτταρα  Από Πρόδρομα Β-κύτταρα  Από Ώριμα Β-κύτταρα  Β-λεμφοϋπερπλασίες δυνητικώς κακοήθεις Νεοπλάσματα από Τ-λεμφοκύτταρα  Από Πρόδρομα Τ-κύτταρα  Από Ώριμα Τ-κύτταρα  Τ-λεμφοϋπερπλασίες δυνητικώς κακοήθεις Μη Hodgkin Λεμφώματα World Health Organization Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (eds.). IARC Press: Lyon 2008 85% 15%

ΚΑΚΟΗΘΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Δημογραφικά Δεδομένα και Κυτταρική Προέλευση Επίπτωση 15-20/100.000 κατ’ έτος με αυξητικές τάσεις Life time risk ~2% Διάμεση ηλικία περίπου 60 έτη Εκθετική αύξηση με την αύξηση της ηλικίας Μικρή υπεροχή αρρένων Β-προέλευσης στο 85% έναντι Τ-προέλευσης στο 15% Ταξινόμηση: –Επίσημη: World Health Organization (WHO, 2008) –Εμπειρική: Χαμηλής κακοηθείας (low grade - indolent) Υψηλής Κακοηθείας ή Επιθετικά (high grade – aggressive) Πολύ επιθετικά (λεμφοβλαστικό και Burkitt) Επίπτωση 3/100.000 κατ’ έτος Διάμεση ηλικία 30 έτη Κατανομή ηλικίας δικόρυφη (20-30 και >50 ετών) Υπεροχή αρρένων 1.3:1 Β-προέλευσης σε >97% των περιπτώσεων ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Δημογραφικά Δεδομένα MH-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Δημογραφικά Δεδομένα

Λεμφώματα Λέμφωμα HodgkinΜη- Hodgkin Λεμφώματα Από Β-λεμφοκύτταρα Από Τ και ΝΚ-λεμφοκύτταρα Επιθετικά Χαμηλής / «ενδιάμεσης» κακοηθείας Λεμφαδενικά Εξωλεμφαδενικά (σπληνός, στομάχου, ρινός, δέρματος, βρόγχων, όρχεων)

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Κυτταρική Προέλευση Νεοπλασματικό κύτταρο: Διπύρηνο Reed-Sternberg ή μονοπύρηνο Hodgkin Β-κυτταρική προέλευση Πολύμορφος αντιδραστικός κυτταρικός πληθυσμός, πιθανή ίνωση Πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ νεοπλασματικών και αντιδραστικών κυττάρων μέσω κυτταροκινών Ανίχνευση EBV στο 20-30% των ασθενών

ΒΑΣΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΛΕΜΦΩΜΑΤΟΣ HODGKIN

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Σχετικός Κίνδυνος μετά από Λοιμώδη Μονοπυρήνωση Hjalgrim H et al, N Engl J Med, 2003; 349: 1324-32

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Βασικά Στοιχεία Βιολογίας  Κυτταρική Προέλευση  Απορρύθμιση έκφρασης γονιδίων διαφόρων οδών  Γενετικές βλάβες (σωματικές και germline)  Επιγενετικές μεταβολές  Αλληλεπίδραση με το μικροπεριβάλλον

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN – ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ Ανεπίκαιρη Έκφραση Δεικτών στα Κύτταρα HRS HRS Πλασματοκύτταρα (MUM-1, CD138) Β-λεμφοκύτταρα (PAX-5) Τ-λεμφοκύτταρα (Perforin, granzyme) Δενδριτικά Κύτταρα (Fascin, TARC) Κοκκιοκύτταρα - Μονοκύτταρα (CD15) Ενεργοποιημένα Λεμφοκύτταρα (CD30) Αντιγονοπαρουσιαστικά Κύτταρα (MHC-II, CD40, CD80)

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Κυτταρική Προέλευση  Άγνωστη επί μακρόν  Σπανιότητα των νεοπλασματικών κυττάρων  Εντελώς άτυπος φαινότυπος  Διευκρίνιση στα μέσα της δεκαετίας του 1990 με τεχνικές single cell PCR  Β-λεμφοκύτταρο του βλαστικού κέντρου (Τ-προέλευση <2%)  Κύτταρα HRS:  Έχουν απωλέσει το πρόγραμμα έκφρασης γονιδίων των Β-κυττάρων, αλλά  Σχεδόν πάντοτε φέρουν κλωνικές αναδιατάξεις και σωματικές μεταλλάξεις IgVH και IgVL  Στο 25% φέρουν καταστροφικές μεταλλάξεις που όφειλαν να τα οδηγήσουν σε απόπτωση

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Κυτταρική Προέλευση των Κυττάρων HRS Ig-VAR rearrangements (B-cell) Somatically mutated Ig-VAR (GC) Destructive somatic mutations (25%) Composite lymphomas (HL and FL) Lack of Ig (mRNA and protein)  transcriptional defects (i.e. Oct-2, Bob1, Pu.1)  crippling mutations of the rearranged IgH genes Marginal zone GC Mantle zone GC B cell HRS L&H Pre-apoptotic GC B-cell Mutating and selected GC B-cell

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ερωτήματα για τα Κύτταρα HRS  Γιατί έχουν απωλέσει το πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης του Β-κυττάρου;  Γιατί δεν αποπίπτουν όταν φέρουν καταστροφικές μεταλλάξεις των γονιδίων IgV;

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Η Απώλεια του Β-Φαινοτύπου από τα Κύτταρα HRS

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN - Η Απώλεια του Β-Φαινοτύπου από τα Κύτταρα HRS Υπερέκφραση των Μεταγραφικών Παραγόντων Id2 και ABF-1 Id2 ABF-1 E2A B-Cell specific genes CD19 CD79a OCT2 AICDA EBF Mathas et al, Nat Immunol 2006

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN - Η Απώλεια του Β-Φαινοτύπου από τα Κύτταρα HRS Υπερέκφραση του Μεταγραφικού Παράγοντα Notch Τα κύτταρα H-RS εκφράζουν τον παράγοντα Notch-1 και τον υποδοχέα του Jagged1 O Notch-1 είναι μεταγραφικός παράγων της Τ-σειράς και αναστέλλει τον Ε2Α και ως εκ τούτου τη διαφοροποίηση προς τη Β- σειρά E, F: χρώση για τον υποδοχέα του Notch-1, Jagged A,B ανοσοϊστοχημική χρώση για τον Notch-1

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ερωτήματα για τα Κύτταρα HRS  Γιατί έχουν απωλέσει το πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης του Β-κυττάρου;  Γιατί δεν αποπίπτουν αφού δεν εκφράζουν Ig και συχνά φέρουν καταστροφικές μεταλλάξεις των γονιδίων IgV;

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Γιατί τα Κύτταρα HRS δεν Αποπίπτουν ;  Οι αποπτωτικές οδοί συγκλίνουν στην ενεργοποίηση της κασπάσης-3  Στα κύτταρα HRS η κασπάση-3 εκφράζεται αλλά βρίσκεται κυρίως σε ανενεργό μορφή  Υπερέκφραση c-FLIP:  Στα πλαίσια της ενεργοποίησης του NFκΒ  Αναστέλλει την απόπτωση μέσω CD95 και TRAIL στα κύτταρα HRS  Πειραματική καταστολή του c-FLIP αποκαθιστά την εξωγενή οδό της απόπτωσης  XIAP  CD95

Ενεργοποίηση CD40 Από CD40L+ Τ cells μίμηση BCR από LMP2a σε EBV+ HRS Γονιδιακή ενίσχυση c-rel Μεταλλάξεις IκΒα Μεταλλάξεις CD95 Ενεργοποίηση CD30 ανεξάρτητη συνδέτη μίμηση CD40 άπό LMP1 σε EBV+ HRS cytochrome C Ενεργοποίηση κασπασών απόπτωση Μεταλλάξεις IκΒε Υπερέκφραση c-FLIP NFκΒ CD40 CD40L CD30 LMP-1 NFκΒ survival c-FLIP CD95 XIAP IκΒ c-rel gene cIAPs c-FLIP BCL-X L ΧIAP TRAF1/2 CD95L

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Αλληλεπίδραση με το μικροπεριβάλλον  Λεμφοκύτταρα  Τ  Β  Μακροφάγα  Ηωσινόφιλα  Μαστοκύτταρα  Ουδετερόφιλα  Πλασματοκύτταρα Steidl C et al. J Clin Oncol. 2011;

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Μικροπεριβάλλον: Τ-Λεμφοκύτταρα CCL17 = TARC CCL5 = Normal T cell expressed and secreted CCL22 = Macrophage derived chemokine

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Παραγωγής Συμπτωμάτων, Κλινικών Σημείων και Εργαστηριακών Ευρημάτων  Διόγκωση λεμφαδένων  επιπολής: ψηλαφητή λεμφαδενοπάθεια, πιεστικά φαινόμενα (σπάνια)  εν τω βάθει: πιεστικά φαινόμενα, βήχας, δύσπνοια, σύνδρομο άνω κοίλης (σπάνια), οσφυαλγία  Προσβολή άλλων λεμφικών οργάνων  σπλην: εστιακές βλάβες με ή χωρίς σπληνομεγαλία  δακτύλιος Waldeyer: διόγκωση (προσβάλλεται σπανίως)  Προσβολή εξωλεμφαδενικών θέσεων  μυελική ανεπάρκεια (σπάνια, όπως και η διήθηση μυελού)  ογκόμορφες εκδηλώσεις, διαταραχή της ηπατικής βιοχημείας (αποφρακτικού τύπου)  Εντοπισμένο οστικό άλγος

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Παραγωγής Συμπτωμάτων, Κλινικών Σημείων και Εργαστηριακών Ευρημάτων  Παραγωγή Κυτταροκινών (κύτταρα HRS – μικροπεριβάλλον): IL-6, IL-1b, IL-5, TNF, G-CSF …  Γενικά συμπτώματα (πυρετός, απώλεια βάρους, νυκτερινές εφιδρώσεις)  Αναιμία χρονίας νόσου, λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, μονοκυττάρωση  Λεμφοκυτταροπενία, ηωσινοφιλία (ιστική ή στο αίμα)  Αντίδραση οξείας φάσεως (α 2 -σφαιρίνες, ΤΚΕ, CRP, φερριτίνη, απτοσφαιρίνες, σερουλοπλασμίνη, ινωδογόνο, εψιδίνη…)   Αλκαλική Φωσφατάση/γGT, χωρίς ηπατική προσβολή (M-CSF)  Κυτταρικός πολλαπλασιασμός – turnover: Αύξηση LDH (~30%, όχι >2x)  Άλλοι – Άγνωστοι μηχανισμοί  Κνησμός (15-25%)  Προκλητό άλγος με τη λήψη αλκοόλ  Σπάνιες παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις (ιχθύαση, οζώδες ερύθημα, νεφρωσικό σύνδρομο …)

Μεταβολές της CRP κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας με ABVD σε ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Τρόποι Εκδήλωσης Ασυμπτωματική διόγκωση επιπολής λεμφαδένων 60% Διόγκωση επιπολής λεμφαδένων με Β-συμπτώματα 35% Παρατεινόμενο εμπύρετο ή άλλα Β-συμπτώματα 3% Βήχας, δύσπνοια στην κόπωση ή σύνδρομο άνω κοίλης <2% Διεύρυνση μεσοθωρακίου σε τυχαία ακτινογραφία θώρακος <2%

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ανατομική Εντόπιση Ι Τραχηλικοί-υπερκλείδιοι 80-85% Μεσοθωράκιο 50-60% Μασχαλιαίοι 25% Παραορτικοί 25% (30-40) Λαγόνιοι 20% Βουβωνικοί 12% Μεσεντέριοι 1-4% Επιτροχίλιοι <1% Σπλην ~10% Εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις σχετικά σπάνιες <7% εκάστη Αμιγώς υποδιαφραγματική νόσος σε εντοπισμένα στάδια <10% Αναπτύσσεται «αξονικά», δεν υπερπηδά περιοχές

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ανατομική Εντόπιση Ι Τραχηλικοί-υπερκλείδιοι 80-85% Μεσοθωράκιο 50-60% Μασχαλιαίοι 25% Βουβωνικοί 12% Επιτροχίλιοι, υποκλείδιοι <1% Σπλην ~10% Εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις σχετικά σπάνιες <7% εκάστη

ΜΗ-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ

Ιστολογία του Φυσιολογικού Λεμφαδένα Προσαγωγό λεμφαγγείο κάψα λεμφοζίδιο - βλαστικό κέντρο - ζώνη του μανδύα - οριακή ζώνη C φλοιός Μυελώδης μοίρα παραφλοιός Απαγωγό λεμφαγγείο αρτηρία φλέβα

Χαμηλής Κακοηθείας Λεμφώματα Ιστολογικοί Υπότυποι Β-Λεμφωμάτων Οζώδες Λέμφωμα (FL) Λεμφώματα Οριακής Ζώνης  Σπληνικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης (SMZL)  Λεμφώματα MALT  Λεμφαδενικό Λέμφωμα Λέμφωμα Οριακής Ζώνης Λεμφοπλασματοκυτταρικό Λέμφωμα (Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom - LPL) Λέμφωμα από Κύτταρα του Μανδύα (MCL)

ΜΗ HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Κύρια Ιστολογικά Χαρακτηριστικά Μέγεθος νεοπλασματικού κυττάρου (μικρό – μεγάλο – μεικτοί πληθυσμοί) Πρότυπο ανάπτυξης (οζώδες ή διάχυτο)

ΜΗ HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ιστολογικές Ταξινομήσεις Πολλαπλές ταξινομήσεις – συχνές μεταβολές  …………………..  Rapapport (1966)  Lukes-Collins (1974)  Κιέλου (1976)  Ταξινόμηση Εργασίας (Working Formulation – 1982)  REAL (1994)  WHO (1998/2001 – 2008 - …….) Ταξινόμηση ΠΑΓΚΟΣΜΙOY ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΥΓΕΙΑΣ (WHO): 1998 Κλινική Εικόνα Ιστολογική Εικόνα Ανοσοφαινότυπος Μοριακά Ευρήματα Πιθανολογούμενο Αντίστοιχο Φυσιολογικό Λεμφοκύτταρο

ΜΗ HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ιστολογική Ταξινόμηση WHO 2008 Λεμφώματα από Ώριμα Β-λεμφοκύτταρα Χρονία Λεμφογενής Λευχαιμία / Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα Β- Προλεμφοκυτταρική Λευχαιμία Λεμφοπλασματοκυτταρικό Λέμφωμα / Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom Οζώδη Λεμφώματα Λέμφωμα από κύτταρα του Μανδύα Λευχαιμία από Τριχωτά Κύτταρα Σπληνικό Λέμφωμα Αταξινόμητο Σπληνικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης Εξωλεμφαδενικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης (MALT) Λεμφαδενικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης Διάχυτο Λέμφωμα από Μεγάλα Κύτταρα (DLBCL, NOS) 11 διακριτοί σπάνιοι υπότυποι DLBCL Πρωτοπαθές Λέμφωμα Μεσοθωρακίου από Μεγάλα B-Κύτταρα Λέμφωμα Γκρίζας Ζώνης (μεταξύ Hodgkin και πρωτοπαθούς μεσοθωρακίου) Λέμφωμα Γκρίζας Ζώνης (μεταξύ DLBCL και Burkitt) Λέμφωμα Burkitt Πολλαπλούν Μυέλωμα, MGUS και συγγενείς διαταραχές Χαμηλής Κακοηθείας Υψηλής και Πολύ Υψηλής Κακοηθείας

ΜΗ HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ιστολογική Ταξινόμηση WHO 2008 Λεμφώματα από Ωριμα Τ- και ΝΚ-λεμφοκύτταρα Τ- Προλεμφοκυτταρική Λευχαιμία Λευχαιμία από μεγάλα Τ-κοκκιώδη λεμφοκύτταρα Λευχαιμία από ΝΚ-κύτταρα Τ-λευχαιμία/λέμφωμα ενηλίκων Σπογγοειδής Μυκητίαση Σύνδρομο Sezary Πρωτοπαθές Δερματικό Αναπλαστικό Λέμφωμα Λεμφωματοειδής Βλατίδωση Εξωλεμφαδενικό ΝΚ/Τ λέμφωμα ρινικού τύπου Τ- Λέμφωμα τύπου Εντεροπάθειας Ηπατοσπληνικό Τ-λέμφωμα Τ- Λέμφωμα τύπου Υποδερματίτιδος Αγγειοανοσοβλαστικό Τ-Λέμφωμα Περιφερικό Τ-Λέμφωμα, χωρίς περαιτέρω διευκρίνιση Αναπλαστικό Λέμφωμα από Μεγάλα Κύτταρα Λευχαιμικά/Διάχυτα Δερματικά Άλλα Εξωλεμφαδενικά Λεμφαδενικά

ΜΗ HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ιστολογική Ταξινόμηση WHO 2008 Λεμφώματα από Πρόδρομα Λεμφοκύτταρα και Δυνητικώς Κακοήθεις Λεμφοϋπερπλασίες Λεμφώματα από Πρόδρομα Β-λεμφοκύτταρα Β-Λεμφοβλαστικό Λέμφωμα / Β-Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Β- Λεμφοϋπερπλασίες Δυνητικώς Κακοήθεις Λεμφωματοειδής Κοκκιωμάτωση Πολύμορφη λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή μετά από μεταμόσχευση οργάνων Λεμφώματα από Πρόδρομα Τ-λεμφοκύτταρα Τ-Λεμφοβλαστικό Λέμφωμα / Τ-Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Β- Λεμφοϋπερπλασίες Δυνητικώς Κακοήθεις Λεμφωματοειδής Βλατίδωση

Λεμφώματα - Παθογένεια Άγνωστη στην πλειονότητα των περιπτώσεων, ορισμένες όμως συσχετίσεις Ιοί EBV Ενδημικό λέμφωμα Burkitt NK/T-λέμφωμα ρινός Σπάνια λεμφώματα: επιθετικά Β-λεμφώματα των ηλικιωμένων / σε έδαφος χρόνιας φλεγμονής, πλασμαβαλαστικό λέμφωμα Λέμφωμα Hodgkin ΗΗV-8Λέμφωμα ορογόνων, DLBCL επί εδάφους ν.Castleman HTLVT-λευχαιμία λέμφωμα των ενηλίκων Μικροβιακοί Παράγοντες Helicobacter pyloriMALT λέμφωμα στομάχου Borellia burgdorferiMALT λέμφωμα δέρματος Chlamydia psittaciMALT λέμφωμα οφθαλμού Θυρεοειδίτιδα HashimotoMALT λέμφωμα θυρεοειδούς ΚοιλιοκάκηΤ-λέμφωμα τύπου εντεροπάθειας Ενθέματα μαστούΤ-αναπλαστικό λέμφωμα Ανοσοκατασταλτική θεραπεία Ηπατοσπληνικό λεμφωμα

ΜΗ HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Εντόπιση Λεμφαδενικά με ή χωρίς εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις Προσβολή ασυνήθων λεμφαδενικών ομάδων συχνότερα από το λέμφωμα Hodgkin Πρωτοπαθή Εξωλεμφαδενικά –Στόμαχος, έντερο, οστά, δακτύλιος Waldeyer/κεφαλή-τράχηλος, όρχις, δέρμα, ΚΝΣ, μαστός, νεφροί, επινεφρίδια, ήπαρ κλπ

ΜΗ-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Παραγωγής Συμπτωμάτων, Κλινικών Σημείων και Εργαστηριακών Ευρημάτων  Διόγκωση λεμφαδένων  επιπολής: ψηλαφητή λεμφαδενοπάθεια, πιεστικά φαινόμενα (σπάνια)  εν τω βάθει: πιεστικά φαινόμενα, βήχας, δύσπνοια, σύνδρομο άνω κοίλης, οσφυαλγία, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, αποφρακτική ουροπάθεια, παρασπονδυλικές μάζες με νευρολογική συνδρομή  Προσβολή άλλων λεμφικών οργάνων  σπλην: σπληνομεγαλία (ενίοτε πολύ εκσεσημασμένη), εστιακές βλάβες με ή χωρίς σπληνομεγαλία  δακτύλιος Waldeyer: διόγκωση

ΜΗ-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Παραγωγής Συμπτωμάτων, Κλινικών Σημείων και Εργαστηριακών Ευρημάτων  Προσβολή εξωλεμφαδενικών θέσεων  μυελική ανεπάρκεια (διήθηση μυελού συχνή, ιδίως στα χαμηλής κακοηθείας)  Ορογονικές συλλογές (πλευρίτις, περικαρδίτις, ασκίτης)  διήθηση αντιστοίχου ορογόνου χιτώνα από λεμφωματικά κύτταρα  παρακώλυση αποχέτευσης από λεμφαδενικές μάζες  ογκόμορφες εκδηλώσεις  Δερματικές εντοπίσεις  αιμορραγία πεπτικού, εντερική απόφραξη, διάτρηση  σημειολογία συμπαγούς όγκου σε πρωτοπαθή εξωλεμφαδενικά λεμφώματα  εντοπισμένο οστικό άλγος  νευρολογική συνδρομή (προσβολή ΚΝΣ, παρασπονδυλικές μάζες, σπανίως προσβολή νεύρων)

ΜΗ-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Παραγωγής Συμπτωμάτων, Κλινικών Σημείων και Εργαστηριακών Ευρημάτων  Παραγωγή Κυτταροκινών: Τυπικά στα λεμφώματα υψηλής και πολύ υψηλής κακοηθείας  Γενικά συμπτώματα (πυρετός, απώλεια βάρους, νυκτερινές εφιδρώσεις)  Αναιμία χρονίας νόσου, λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, μονοκυττάρωση  Λεμφοκυτταροπενία  Ηωσινοφιλία (IL-5, κυρίως σε Τ-λεμφώματα)  Αντίδραση οξείας φάσεως (α 2 -σφαιρίνες, ΤΚΕ, CRP, φερριτίνη, απτοσφαιρίνες, σερουλοπλασμίνη, ινωδογόνο, εψιδίνη…)  Λευχαιμική Εικόνα: τυπικά σε λεμφώματα χαμηλής κακοηθείας, συνυπάρχει και διήθηση μυελού  Αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία: σε σημαντική διήθηση μυελού  Διαταραχές των γ-σφαιρινών  Παραπρωτεϊναιμία (παραγωγή από τα νεοπλασματικά κύτταρα, τυπικά σε λεμφώματα χαμηλής κακοηθείας)  Διάχυτη υπεργαμμασφαιριναιμία  Υπογαμμασφαιριναιμία (Β-ΧΛΛ κ.α.)

ΜΗ-HODGKIN ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Παραγωγής Συμπτωμάτων, Κλινικών Σημείων και Εργαστηριακών Ευρημάτων  Κυτταρικός πολλαπλασιασμός – turnover: Αύξηση LDH (συχνά εκσεσημασμένη, τυπικά στα λεμφώματα υψηλής και πολύ υψηλής κακοηθείας), υπερουριχαιμία  Αυτοάνοσες επιπλοκές, κυρίως αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία, τυπικά σε λεμφώματα χαμηλής κακοηθείας  Άλλοι – Άγνωστοι μηχανισμοί  Κνησμός  Σπάνιες παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ

Το πολλαπλούν μυέλωμα χαρακτηρίζεται από τον πολλαπλασιασμό και τη συσσώρευση ανώμαλων, μονοκλωνικών πλασματοκυττάρων στο μυελό των οστών και –σε πλείστες των περιπτώσεων- την παραγωγή και κυκλοφορία μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης

MGUS: Συχνότητα ΗλικίαNo.No.% 50 – 59 8.3731411,7 60 – 69 6.0191783,0 70 – 79 4.5082054,6 ≥80 2.5631706,6 ΣΥΝΟΛΟ21.4636943,2 ≥ 707.0713755,3 ΗλικίαNo.No.% 50 – 59 8.3731411,7 60 – 69 6.0191783,0 70 – 79 4.5082054,6 ≥80 2.5631706,6 ΣΥΝΟΛΟ21.4636943,2 ≥ 707.0713755,3 M-πρωτεΐνη Kyle et al. NEJM 2006, 354:1362

MGUS Προϋπάρχει Πάντα του Πολλαπλού Μυελώματος 2100 3 98 5 95 7 93 8+ 82 Έτη πριν τη διάγνωση % ΜGUS Από 77.469 άτομα 71 ανέπτυξαν πολλαπλούν μυέλωμα Landgren et al. Blood 2009; 113:5412-7

Bιολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την εκτροπή σε μυέλωμα Landgren O, et al. JAMA. 2010;304(21):2397-2404. Normal premarginal B cells Precursor diseaseMultiple myelomaExtramedullary myeloma Primary lgH translocations NF  B-activating mutations Hyperdiploidy Cyclin D gene dysregulation Deletion of chromosome 13 NRAS mutation KRAS and FGFR3 mutation MYC up-regulation MYC rearrangment P18, p53, and Rb gene inactivation Karyotypic and epigenetic abnormalities Secondary lgH translocations Increased angiogenesis Altered expression of cytokines, growth factors and adhesion molecules BONE MARROW MICROENVIRONMENT CHANGES Osteoclast activation Osteoblast inhibition CLINICAL PHASE

Αλληλεπιδράσεις του μυελωματικού κυττάρου με το μικροπεριβάλλον του Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2011;364(11):1046-1060

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Κύριοι Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί που Ερμηνεύουν τις Εκδηλώσεις του Πολλαπλού Μυελώματος  Παραγωγή και κυκλοφορία παραπρωτεϊνης και ελαφρών αλύσων  νεφρική βλάβη  Υπεργλοιότητα  Αύξηση ΤΚΕ  Ανοσοπάρεση (ελάττωση των φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών)  Ανοσοκαταστολή, λοιμώξεις  Παραγωγή κυτταροκινών από τα μυελωματικά κύτταρα και το μικροπεριβάλλον  οστική νόσος (οστεολύσεις, οστεοπόρωση, κατάγματα)  αναιμία  Διήθηση μυελού από νεοπλασματικά πλασματοκύτταρα  Μυελική ανεπάρκεια  Ανάπτυξη εξωμυελικών πλασμοκυττωμάτων (όγκων)  Αμυλοείδωση

Παθογένεια κ’ Εκδηλώσεις Συμπτωματικού ΠΜ

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Κύριες Εκδηλώσεις Συμπτωματικού Μυελώματος  C alcium: Υπερασβεστιαιμία  R enal: Νεφρική ανεπάρκεια  Α nemia: Αναιμία  B one: Οστική νόσος

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Κύριοι Παθοφυσιολογικοί Ανάπτυξης Αναιμίας επί Πολλαπλού Μυελώματος  Διήθηση μυελού από νεοπλασματικά πλασματοκύτταρα  Δεν είναι ανάλογη του βαθμού της αναιμίας  Πολύ σπανιότερη η ουδετεροπενία και θρομβοπενία  Παραγωγή κυτταροκινών από τα μυελωματικά κύτταρα και το μικροπεριβάλλον  Αναιμία χρονίας νόσου (IL-6, IL-1β, TNF-α, MIP-1α)  Νεφρική ανεπάρκεια (έλλειψη ερυθροποιητίνης)  Αραίωση λόγω αυξημένου όγκου πλάσματος επί υπεργλοιότητος

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Κύριοι Παθοφυσιολογικοί Ανάπτυξης Νεφρικής Βλάβης επί Πολλαπλού Μυελώματος  Μυελωματικός νεφρός  Απόφραξη σωληναρίων από κυλίνδρους που σχηματίζονται λόγω της διήθησης των ελαφρών αλύσων, συνηθέστερα λ παρά κ  Αμυλοείδωση  Διήθηση νεφρού από νεοπλασματικά πλασματοκύτταρα  Οξεία νεφρική ανεπάρκεια  Αφυδάτωση, συμπεριλαμβανομένης της υπερασβεστιαιμίας  Χορήγηση αναλγητικών και σκιαγραφικών  Υπερουριχαιμία  Λοίμωξη

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια

Είσοδος

Σύνδεση μέσω των κοινωνικών δικτύων:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια