Το νευροενδοκρινικό σύστημα, το οποίο ελέγχεται από την υπόφυση και τον υποθάλαμο, συντονίζει τις λειτουργίες του σώματος μεταδίδοντας μηνύματα ανάμεσα.

Παρουσίαση με θέμα: "Το νευροενδοκρινικό σύστημα, το οποίο ελέγχεται από την υπόφυση και τον υποθάλαμο, συντονίζει τις λειτουργίες του σώματος μεταδίδοντας μηνύματα ανάμεσα."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2 Το νευροενδοκρινικό σύστημα, το οποίο ελέγχεται από την υπόφυση και τον υποθάλαμο, συντονίζει τις λειτουργίες του σώματος μεταδίδοντας μηνύματα ανάμεσα σε μεμονωμένα κύτταρα και ιστούς. Το νευρικό σύστημα επικοινωνεί, σε τοπικό επίπεδο, με ηλεκτρικές ώσεις και με νευροδιαβιβαστές που κατευθύνονται διαμέσου νευρώνων σε άλλους νευρώνες ή σε συγκεκριμένα όργανα στόχους, όπως οι μύες ή οι αδένες. Οι νευρικές ώσεις, γενικά, ενεργούν μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου. Αντίθετα, το ενδοκρινικό σύστημα απελευθερώνει ορμόνες στο αίμα, το οποίο μεταφέρει αυτούς τους χημικούς μεσολαβητές σε κύτταρα στόχους παντού στο σώμα.

3 Οι ορμόνες έχουν πολύ ευρύτερο φάσμα χρόνων απάντησης σε σχέση με τα νευρικά ερεθίσματα. Έτσι, η απάντηση σ' ένα ορμονικό ερέθισμα μπορεί ν' αρχίσει μέσα σε δευτερόλεπτα ή μέρες ή αργότερα και να διαρκέσει εβδομάδες ή μήνες. Τα δύο ρυθμιστικά συστήματα συνδέονται στενά μεταξύ τους. Μερικές φορές η απελευθέρωση ορμονών διεγείρεται ή αναστέλλεται από το νευρικό σύστημα, ενώ μερικές ορμόνες μπορούν να διεγείρουν ή να αναστείλουν νευρικά ερεθίσματα.

4 ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Όλες οι ορμόνες που εκκρίνονται από τον υποθάλαμο και την υπόφυση είναι πεπτίδια ή χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες, που δρουν συνδεόμενες σε ειδικούς υποδοχείς στους ιστούς στόχους. Οι ορμόνες της πρόσθιας υπόφυσης ρυθμίζονται από νευροπεπτίδια, που καλούνται εκλυτικοί ή ανασταλτικοί παράγοντες ή ορμόνες. Τα νευροπεπτίδια αυτά παράγονται στα σώματα των κυττάρων του υποθαλάμου και φτάνουν στα κύτταρα της υποφύσεως με το υποφυσιακό πυλαίο σύστημα.Η αλληλεπίδραση των εκλυτικών ορμονών με τους υποδοχείς τους διεγείρει τη σύνθεση και απελευθέρωση των υποφυσιακών ορμονών στην κυκλοφορία.Κάθε υποθαλαμική ρυθμιστική ορμόνη ελέγχει την απελευθέρωση μιας συγκεκριμένης ορμόνης από την πρόσθια υπόφυση.

5 Οι υποθαλαμικές εκλυτικές ορμόνες χορηγούνται κυρίως για διαγνωστικούς σκοπούς (π.χ. για να καθορίσουν την υποφυσιακή ανεπάρκεια). Σημείωση: Ο υποθάλαμος συνθέτει επίσης τις ορμόνες αγγειοπιεσίνη και ωκυτοκίνη, οι οποίες μεταφέρονται στην οπίσθια υπόφυση όπου αποθηκεύονται μέχρι να απελευθερωθούν.Μολονότι ένας αριθμός σκευασμάτων υποφυσιακών ορμονών χρησιμοποιείται σήμερα θεραπευτικώς για ειδικές ορμονικές ανεπάρκειες (παραδείγματα των οποίων αναφέρονται παρακάτω), οι περισσότερες από αυτές τις ουσίες έχουν περιορισμένες θεραπευτικές εφαρμογές. Οι ορμόνες της πρόσθιας και οπίσθιας υπόφυσης χορηγούνται ενδομυϊκώς (ΕΜ), υποδορίως (ΥΔ) ή ενδορρινικώς, αλλά όχι από του στόματος, επειδή η πρωτεϊνική τους δομή τις καθιστά ευάλωτες σε διάσπαση από τα πρωτεολυτικά ένζυμα του πεπτικού σωλήνα.

6  Κορτικοτροπίνη (ACTH)  Ορμόνη σου διεγείρει την έκκριση γοναδοτροπινών (GnRH)  Ορμόνη που διεγείρει την απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης (GHRH), σερμορελίνη  Ορμόνη που διεγείρει την έκκριση ωχρινοποιητικής ορμόνης (LHHH), λευπρολίδη, γοσερελίνη, ναφαρελίνη, ιστρελίνη  Σωματοστατίνη, οκτρεοτίδη  Ζιαματοτροπίνη (GHIH), σωματρέμη

7  Δεσμοπρεσσίνη  Ωκυτοκίνη ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΘΥΡΕΟΕΙΔΗ  Αγγειοπιεσίνη (ADH) ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΘΥΡΕΟΕΙΔΗ  Ιώδιο  Λεβοθυροξίνη  Μεθιμαζόλη  Προπυλοθειουρακίλη Θυροξίνη  Τριιωδοθυρονίνη

8 Η ACTH είναι προϊόν διεργασίας μετά τη μετάφραση του μεγαλύτερου πρόδρομου πεπτιδίου, της προοπιομελανοκορτίνης. Όργανο στόχος είναι ο φλοιός των επινεφριδίων όπου η κορτικοτροπίνη (corticotropin) συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς της επιφάνειας των κυττάρων. Οι κατειλημμένοι υποδοχείς ενεργοποιούν λειτουργίες που συνδέονται με G πρωτεΐνες και αυξάνουν το cΑΜΡ, το οποίο κατόπιν διεγείρει το ρυθμιστικό παράγοντα στην οδό σύνθεσης αδρενοκορτικοστεροειδών (χοληστερόλη Ι-> πρεγνενολόνη), με αποτέλεσμα τη σύνθεση και την απελευθέρωση των αδρενοκορτικοστεροειδών και των επινεφριδικών ανδρογόνων.

9 Η συνθετική παρασκευή αδρενοκορτικοστεροειδών με ειδικές ιδιότητες περιόρισε τη χρήση της κορτικοτροπίνης σαν διαγνωστικό μέσο για τη διαφορική διάγνωση της πρωτοπαθούς επινεφριδικής ανεπάρκειας (νόσος Addison, συνδέεται με ατροφία των επινεφριδίων) από τη δευτεροπαθή επινεφριδική ανεπάρκεια (οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση ACTH από την υπόφυση). Τα σκευάσματα κορτικοτροπίνης που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη περιέχουν εκχυλίσματα της πρόσθιας υπόφυσης οικιακών ζώων ή συνθετική ανθρώπινη ACTH. Η τελευταία ονομάζεται κοσυντροπίνη (cosyntropin) και προτιμάται για τη διάγνωση της επινεφριδικής ανεπάρκειας.

10 Οι τοξικότητες είναι ανάλογες με εκείνες των γλυκοκορτικοειδών. Εναντίον της ACTH που παράγεται από ζώα μπορεί να σχηματιστούν αντισώματα. Σημείωση: Η πρόσθια υπόφυση διεγείρεται για τη σύνθεση κορτικοτροπίνης από την ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRH), η οποία παράγεται στον υποθάλαμο. Η CRH χρησιμοποιείται διαγνωστικά για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ συνδρόμου Cushing και έκτοπης παραγωγής ACTH.

11 Η σωματοτροπίνη (somatotropin) είναι ένα μεγάλο πολυπεπτίδιο, που απελευθερώνεται από την πρόσθια υπόφυση ως απάντηση στην εκλυτική ορμόνη της αυξητικής ορμόνης (GHRH) η οποία παράγεται στον υποθάλαμο. Παράγεται συνθετικά με τη μέθοδο του ανασυνδυασμένου DNA. Η αυξητική ορμόνη (GH) από ζώα είναι αναποτελεσματική στον άνθρωπο. Η σωματοτροπίνη επηρεάζει ένα ευρύ φάσμα βιοχημικών διεργασιών, π.χ. διεγείρει διεργασίες πρωτεϊνικής σύνθεσης και προάγει, έτσι, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την ανάπτυξη των οστών. Επίσης αυξάνει το σχηματισμό υδροξυπρολίνης από προλίνη και έτσι αυξάνει τη σύνθεση χόνδρων.

12 Γι'αυτό η σωματοτροπίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης (GH) σε παιδιά. Σημείωση: Είναι σημαντικό να αποδειχθεί εάν η ανεπάρκεια GH οφείλεται πράγματι σε υποϋποφυσισμό, επειδή η φυσιολογική θυρεοειδική λειτουργία είναι απαραίτητη για την επιτυχία της θεραπείας με σωματοτροπίνη. Ένα θεραπευτικώς ισοδύναμο φάρμακο, η σωματρέμη (somatrem), περιέχει μια επιπλέον τελική μεθειονυλική ομάδα η οποία δεν υπάρχει στη σωματοτροπίνη.

13 Αν και οι χρόνοι ημίσειας ζωής αυτών των φαρμάκων είναι μικροί, περίπου 25 λεπτά, προκαλούν την απελευθέρωση από το ήπαρ σωματομεδίνης, του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα I (IGF-I) που ενεργεί σαν την αυξητική ορμόνη. Η σωματοτροπίνη και η σωματρέμη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε άτομα που έχουν κλειστές επιφύσεις ή αναπτυσσόμενη ενδοκρανιακή μάζα. Σημείωση: Η έγχυση GHRH, γνωστής ως σερμορελίνη (sermorelin), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προσδιοριστεί ο βαθμός της ανεπάρκειας GH.

14 Η σωματοστατίνη είναι ένα μικρό πολυπεπτίδιο που απομονώθηκε αρχικά από τον υποθάλαμο και βρίσκεται επίσης σε νευρώνες σε ολόκληρο το σώμα, καθώς επίσης στο έντερο και το πάγκρεας. Είναι επομένως από τη φυσική χημική ένωση και έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της μεγαλακρίας που οφείλεται σε ορμονοπαραγωγούς όγκους και της εκκριτικής διάρροιας που σχετίζεται με όγκους που παράγουν αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με οκτρεοτίδη είναι μετεωρισμός, ναυτία και στεατόρροια.

15 Η GnRH, ένα δεκαπεπτίδιο που παράγεται στον υποθάλαμο, ελέγχει την απελευθέρωση της θυλακιοτρόπου (FSH) και της ωχρινοποιητικής (LH) ορμόνης από την υπόφυση. Η GnRH χρησιμοποιείται για να διεγείρει την παραγωγή γοναδοτροπινών σε υπογοναδισμό. Ένας αριθμός συνθετικών αναλόγων, όπως η λευπρολίδη (leuprolide), η γοσερελίνη (goserelin), η ναφαρελίνη (nafarelin) και η οτρελίνη (histrelin) δρουν ως αναστολείς της GnRH. Είναι αποτελεσματικά για την καταστολή της παραγωγής των γοναδοτροπινών, και συνεπώς είναι αποτελεσματικές για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη,της ενδομητρίωσης και της πρόωρης ήβης.

16 Οι γοναδοτροπίνες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της στειρότητας σε άνδρες και γυναίκες. Η μεοτροπίνη (meotropin) (hMG) είναι προϊόν μερικής διάσπασης των FSH και LH και λαμβάνεται από τα ούρα γυναικών κατά την εμμηνόπαυση. Η χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) είναι μια πλακουντική ορμόνη με συναγωνιστική δράση για την LH. Απεκκρίνεται και στα ούρα. Και οι δύο ορμόνες χορηγούνται ενδομυϊκώς.

17 Η έγχυση hMG ή FSH για χρονική περίοδο 5-12 ημερών προκαλεί ανάπτυξη και ωρίμανση των ωοθυλακίων και η επακόλουθη έγχυση hCG προκαλεί ωοθυλακιορρηξία. Σε άνδρες με έλλειψη γοναδοτροπινών, η θεραπεία με hCG προκαλεί ανάπτυξη των εξωτερικών χαρακτήρων του φύλου και η επακόλουθη χορήγηση hMG προκαλεί σπερματογένεση. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται διόγκωση των ωοθηκών και πιθανή υποογκαιμία. Οι πολύδυμες κυήσεις δεν είναι ασυνήθεις. Οι άνδρες μπορεί να αναπτύξουν γυναικομαστία.

18 Σε αντίθεση με τις ορμόνες του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, οι ορμόνες αγγειοπιεσίνη (vasopressin) και ωκυτοκίνη (oxytocin) του οπίσθιου λοβού δε ρυθμίζονται από απελευθερωτικές ορμόνες. Αντίθετα, συντίθενται στον υποθάλαμο, μεταφέρονται στην πρόσθια υπόφυση και απελευθερώνονται ως απάντηση σε ειδικά φυσιολογικά ερεθίσματα, π.χ. υψηλή ωσμωτικότητα του πλάσματος ή τοκετός, αντίστοιχα. Και οι δύο είναι εννιά πεπτίδια με κυκλική δομή η οποία οφείλεται σε δισουλφιδική γέφυρα. Η αναγωγή του δισουλφιδίου αδρανοποιεί τις ορμόνες. Διασπώνται από πρωτεολυτικά ένζυμα και γι'αυτό χορηγούνται παρεντερικά. Και οι δύο έχουν πολύ μικρό χρόνο ημίσειας ζωής.

19 Η ωκυτοκίνη (oxytocin) αρχικά προέρχονταν από την οπίσθια υπόφυση των ζώων, ενώ σήμερα παρασκευάζεται συνθετικά. Χρησιμοποιείται μόνο στη μαιευτική, όπου χορηγείται για να διεγείρει τις συσπάσεις της μήτρας, να προκαλέσει ή να ενισχύσει τον τοκετό ή να προκαλέσει την έκκριση μητρικού γάλακτος. Σημείωση: Η ευαισθησία της μήτρας στην ωκυτοκίνη αυξάνεται με τη διάρκεια της κύησης όταν βρίσκεται κάτω από την επίδραση οιστρογόνων. Για την έναρξη του τοκετού το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως.

20 Αντίθετα, όταν χορηγείται για να προκαλέσει "κατέβασμα του γάλακτος" χρησιμοποιείται με τη μορφή ρινικού σπρέι. Η ωκυτοκίνη προκαλεί την έκκριση γάλακτος επειδή συστέλλει τα μυοεπιθηλιακά κύτταρα γύρω από τις αδενοκυψέλες του μαστού. Μολονότι η εμφάνιση τοξικότητας είναι σπάνια, όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται κανονικά, έχουν αναφερθεί υπερτασικές κρίσεις, ρήξη της μήτρας, κατακράτηση υγρών και εμβρυϊκός θάνατος. Η αντιδιουρητική και υπερτασική δράση της είναι πολύ μικρότερη από εκείνη της αγγειοπιεσίνης. Σημείωση: Η ωκυτοκίνη αντενδείκνυται σε ανώμαλη προβολή εμβρύου, εμβρυϊκή δυσφορία και πρόωρο τοκετό.

21 Η αγγειοπιεσίνη (vasopressin, αντιδιουρητική ορμόνη, ADH) μοιάζει δομικά με την ωκυτοκίνη. Αυτό το εννιαπεπτίδιο που παρασκευάζεται συνθετικά έχει αντικαταστήσει εκείνο που λαμβάνεται με εκχύλιση της οπίσθιας υπόφυσης ζώων. Η αγγειοπιεσίνη έχει και αντιδιουρητική και υπερτασική δράση. Συνδέεται με τον υποδοχέα V 2 στο νεφρό και αυξάνει τη διαπερατότητα και την απορρόφηση ύδατος στα αθροιστικά σωληνάρια. Έτσι η κύρια χρήση της αγγειοπιεσίνης είναι η θεραπεία του άποιου διαβήτη. Χρησιμοποιείται επίσης για τον έλεγχο της αιμορραγίας που οφείλεται σε κιρσούς οισοφάγου ή εκκολπώματα εντέρου. Άλλες δράσεις της αγγειοπιεσίνης επιτυγχάνονται μέσω του υποδοχέα V, που βρίσκεται στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς. Όπως είναι αναμενόμενο, η κύρια τοξική της δράση είναι η υδατική δηλητηρίαση και η υπονατριαιμία. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί κεφαλαλγία, βρογχόσπασμος και τρόμος. Προσοχή απαιτείται όταν χορηγείται σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, επιληψία και άσθμα.

22 Επειδή η αγγειοπιεσίνη έχει υπερτασικές ιδιότητες, τροποποιήθηκε σε δεσμοπρεσσίνη (desmopressin) (1- διαμινο-8-D-αργινινοαγγειοπιεσίνη). Το ανάλογο αυτό προτιμάται σήμερα για τον άποιο διαβήτη και τη νυκτερινή ενούρηση επειδή στερείται υπερτασικών δράσεων και έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από την αγγειοπιεσίνη. Η δεσμοπρεσσίνη χορηγείται εύκολα ενδορρινικώς. Ωστόσο, μπορεί να δημιουργήσει τοπικό ερεθισμό.

23 Ενέργειες ωκυτοκίνης και αγγειοπιεσίνης. Ο θυρεοειδής αδένας ευνοεί τη φυσιολογική ανάπτυξη και ωρίμανση, διατηρώντας στους ιστούς το άριστο επίπεδο μεταβολισμού για τη φυσιολογική τους λειτουργία. Οι δύο κύριες θυρεοειδικές ορμόνες είναι η Τ 3 (τριιωδοθυρονίνη), η πιο δραστική μορφή, και η Τ 4 (θυροξίνη). Παρόλο που ο θυρεοειδής δεν είναι ουσιώδης για τη ζωή, η ανεπαρκής έκκριση θυρεοειδικών ορμονών (υποθυρεοειδισμός) οδηγεί σε βραδυκαρδία, μειωμένη αντοχή στο ψύχος και επιβράδυνση των σωματικών και πνευματικών λειτουργιών (στα παιδιά αυτό μπορεί να οδηγήσει σε πνευματική καθυστέρηση και νανισμό).Αντίθετα, σε υπερβολική έκκριση θυρεοειδικών ορμονών (υπερθυρεοειδισμός) εμφανίζεται ταχυκαρδία και καρδιακές αρρυθμίες, απώλεια βάρους, νευρικότητα, τρόμος και υπερβολική παραγωγή θερμότητας. Στα θηλαστικά ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει επίσης την ορμόνη καλσιτονίνη, η οποία χαμηλώνει τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό του αίματος.

24 Ο θυρεοειδής αδένας σχηματίζεται από πολλαπλά θυλάκια, τα οποία αποτελούνται από μονόστοιβο επιθήλιο που περιβάλλει έναν αυλό γεμάτο με κολλοειδές (θυρεοσφαιρίνη), το οποίο αποτελεί την αποθηκευτική μορφή των θυρεοειδικών ορμονών. Ρύθμιση της σύνθεσης: Η λειτουργία του θυρεοειδούς ελέγχεται από μια τροφική ορμόνη, τη θυρεοτρόπο ορμόνη (TSH, θυρεοτροπίνη), η οποία είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στην πρόσθια υπόφυση.Η παραγωγή TSH ελέγχεται από την υποθαλαμική ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης (TRH). Η TSH δρα μέσω του cAMP και διεγείρει την πρόσληψη ιόντων ιωδίου (I). Γίνεται οξείδωση σε ιώδιο (Ι 2 ) από μία υπεροξειδάση και στη συνέχεια ιωδίωση των τυροσινών της θυρεοσφαιρίνης. Η συμπύκνωση δύο υπολειμμάτων διιωδοτυροσίνης οδηγεί στο σχηματισμό Τ 4 ή Τ 3 που εξακολουθούν να είναι συνδεδεμένες με την πρωτεΐνη. Οι ορμόνες απελευθερώνονται μετά από πρωτεολυτική διάσπαση της θυρεοσφαιρίνης.

25 Ρύθμιση της έκκρισης: Η έκκριση της TSH από την πρόσθια υπόφυση διεγείρεται από την υποθαλαμική TRH. Τα υψηλά επίπεδα θυρεοειδικής ορμόνης ή ιόντων ιωδίου στο αίμα αναστέλλουν την έκκριση TRH και TSH με μηχανισμό παλίνδρομης ρύθμισης. Η μεγαλύτερη ποσότητα των ορμονών (Τ 3 και Τ 4 } βρίσκεται συνδεδεμένη με τη θυροξινοδεσμευτική σφαιρίνη του πλάσματος. Φαρμακοκινητική: Τόσο η Τ 4 όσο και η Τ 3 απορροφώνται με χορήγηση από το στόμα. Η Τ 4 μετατρέπεται σε Τ 3 με ένα από τα δύο υπάρχοντα ειδικά ένζυμα αποϊωδίωσης, ανάλογα με τον ιστό. Η Τ 3 συνδέεται με έναν υποδοχέα και διεγείρει, στη συνέχεια, τη σύνθεση πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για το φυσιολογικό μεταβολισμό. Οι ορμόνες μεταβολίζονται μέσω του μικροσωμικού συστήματος Ρ-450. Φάρμακα όπως η φαινυτοΐνη (phenytoin), η ριφαμπίνη (rifampin), η φαινοβαρβιτάλη (phenobarbital) κτλ. που επάγουν τα ένζυμα του Ρ-450, επιταχύνουν το μεταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών.

26 Θεραπεία του υποθυρεοειδισμού Ο υποθυρεοειδισμός θεραπεύεται με λεβοθυροξίνη (levothyroxine) (Τ 4 ). Το φάρμακο χορηγείται σε μία δόση ημερησίως επειδή έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 6-8 εβδομάδες. Η τοξικότητα σχετίζεται άμεσα με τα επίπεδα θυροξίνης και εκδηλώνεται ως νευρικότητα, αίσθημα παλμών και ταχυκαρδία, δυσφορία στη ζέστη και ανεξήγητη απώλεια βάρους.

27 Θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού (θυρεοτοξίκωση) Υπερβολικά ποσά θυρεοειδικών ορμονών στην κυκλοφορία μπορεί να οφείλονται σ'ένα μεγάλο αριθμό ασθενειών, μεταξύ των οποίων είναι η νόσος Graves, το τοξικό αδένωμα, η βρογχοκήλη και η θυρεοειδίτιδα. Στόχος της θεραπείας είναι η μείωση της σύνθεσης ή/και της απελευθέρωσης των επιπλέον ποσοτήτων ορμόνης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί :  αφαιρώντας ένα τμήμα ή όλο το θυρεοειδή αδένα  αναστέλλοντας τη σύνθεση των ορμονών  εμποδίζοντας την απελευθέρωση των ορμονών από τα θυλάκια

28  Αφαίρεση τμήματος ή όλου του θυρεοειδούς: Αυτό μπορεί να επιτευχθεί είτε χειρουργικά είτε καταστρέφοντας τον αδένα με β-σωματίδια που εκπέμπονται από ραδιενεργό ιώδιο ( 131 ), το οποίο προσλαμβάνεται επιλεκτικά από τα θυλακιώδη κύτταρα του θυρεοειδούς.  Αναστολή της σύνθεσης θυρεοειδικών ορμονών: Τα θειαμίδια προπυλοθειουρακίλη (propylthioyracil, PTU) και μεθιμαζόλη (methimazole) συγκεντρώνονται στο θυρεοειδή, όπου αναστέλλουν και τις οξειδωτικές διαδικασίες που απαιτούνται για την ιωδίωση των τυροσυλικών ομάδων και τη σύζευξη των ιωδοτυροσινών προς σχηματισμό Τ 3 και Τ 4.

29  Η PTU μπορεί επίσης να εμποδίσει τη μετατροπή Τ 4 σε Τ 3. Σημείωση: Αυτά τα φάρμακα δεν έχουν καμία δράση στη θυρεοσφαιρίνη που είναι ήδη αποθηκευμένη στον αδένα συνεπώς τα κλινικά αποτελέσματα αυτών των φαρμάκων μπορεί να καθυστερήσουν, μέχρι να εξαντληθούν τα αποθέματα θυρεοσφαιρίνης. Τα θειαμίδια απορροφώνται εύκολα από το γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά έχουν μικρούς χρόνους ημίσειας ζωής. Κατά τη διάρκεια της ημέρας απαιτούνται αρκετές δόσεις PTU, ενώ αντίθετα μία δόση μεθαζόλης είναι αρκετή, λόγω της διάρκειας της αντιθυρεοειδικής της δράσης. Οι ενέργειες των φαρμάκων αυτών είναι βραδείες κατά την έναρξη της θεραπείας και γι'αυτό δεν είναι αποτελεσματικά για τη θεραπεία της θυρεοτοξικής κρίσης. Σχετικά σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ακοκκιοκυτταραιμία, εξάνθημα και οίδημα.

30  Προπρανολόλη: Οι β-αναστολείς περιορίζουν αποτελεσματικά τη διάχυτη διέγερση του συμπαθητικού συστήματος που παρατηρείται στον υπερθυρεοειδισμό.  Αναστολή της απελευθέρωσης ορμονών: Η φαρμακολογική χορήγηση ιωδιούχων αναστέλλει την ιωδίωση των τυροσινών, μειώνοντας έτσι την τροφοδότηση των αποθηκών της θυρεοσφαιρίνης. Τα ιωδιούχα αναστέλλουν επίσης την απελευθέρωση των θυρεοειδικών ορμονών με μηχανισμούς που δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί. Σήμερα τα ιωδιούχα σπάνια χρησιμοποιούνται ως μόνη θεραπεία. Ωστόσο χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της θυρεοτοξικής κρίσης {thyroid storm) που μπορεί να αποβεί μοιραία ή χορηγούνται πριν από την εγχείρηση γιατί μειώνουν την αγγείωση του θυρεοειδούς αδένα. Τα ιωδιούχα δεν είναι χρήσιμα για μακροχρόνια θεραπεία, επειδή ο θυρεοειδής παύει να ανταποκρίνεται στο φάρμακο μέσα σε λίγες εβδομάδες. Τα ιωδιούχα χορηγούνται από το στόμα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σχετικά ελαφριές και περιλαμβάνουν ξηρότητα του στόματος και του φάρυγγα, εξανθήματα, εξελκώσεις των βλεννογόνων και μεταλλική γεύση στο στόμα.

31 Το πάγκρεας είναι ταυτόχρονα ενδοκρινής αδένας που παράγει τις πεπτιδικές ορμόνες ινσουλίνη, γλυκαγόνη και σωματοστατίνη, καθώς και εξωκρινής αδένας που παράγει πεπτικά ένζυμα. Οι πεπτιδικές ορμόνες εκκρίνονται από κύτταρα που εντοπίζονται στα νησίδια του Langerhans (τα β ή Β- κύτταρα παράγουν ινσουλίνη, τα α 2 ή Α-κύτταρα παράγουν γλυκαγόνη και τα α, ή D-κύτταρα παράγουν σωματοστατίνη).

32 Αυτές οι ορμόνες παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταβολικής δραστηριότητας του σώματος και με τον τρόπο αυτό βοηθούν στη διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης στο αίμα. Η υπερινσουλιναιμία (π.χ. εξαιτίας ινσουλινώματος) μπορεί να προκαλέσει έντονη υπογλυκαιμία. Πιο συχνά, μια σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης (όπως στο σακχαρώδη διαβήτη) μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπεργλυκαιμία. Η χορήγηση σκευασμάτων ινσουλίνης ή υπογλυκαιμικών ουσιών μπορεί να μειώσει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζονται με το διαβήτη.

33 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Ο διαβήτης δεν είναι μια μεμονωμένη ασθένεια. Αντίθετα, είναι μια ετερογενής ομάδα συνδρόμων που όλα χαρακτηρίζονται από αύξηση της γλυκόζης στο αίμα, η οποία προκαλείται, από μια σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης. Συχνά, η ανεπαρκής απελευθέρωση ινσουλίνης επιδεινώνεται από την περίσσεια γλυκαγόνης. Ο διαβήτης προσβάλλει περίπου 10 εκατομμύρια άτομα ή περίπου το 5% του πληθυσμού των ΗΠΑ, και είναι η 8η αιτία θανάτου στη χώρα. Οι διαβητικοί μπορούν να διαιρεθούν σε δύο ομάδες, ανάλογα με τις ανάγκες τους σε ινσουλίνη: στον ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (τύπου Ι ή IDDM/insulin-Dependent Diabetes Mellitus) και στο μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (τύπου II ή NIDDM/Non- lnsulin- Dependent Diabetes Mellitus). Από IDDM πάσχουν ένα έως δύο περίπου εκατομμύρια ασθενείς (ΗΠΑ). Το υπόλοιπο 80% με 90% των διαβητικών πάσχουν από NIDDM.

34 Διαβήτης τύπου I (IDDM) Ο ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης προσβάλλει πιο συχνά τους νεαρά άτομα, αλλά μπορεί να εμφανιστεί και σε ενήλικες). Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης, η οποία προκαλείται από μαζική βλάβη των β- κυττάρων ή νέκρωσή τους. Η απώλεια της λειτουργίας των β-κυττάρων μπορεί να οφείλεται σε προσβολή από ιό, σε δράση χημικών τοξικών ή πιο συχνά σε αυτοαντισώματα που κατευθύνονται εναντίον των β-κυττάρων. Λόγω της καταστροφής των β-κυττάρων, το πάγκρεας αδυνατεί να ανταποκριθεί στην πέψη της γλυκόζης και ο διαβητικός τύπου I παρουσιάζει τα κλασικά συμπτώματα της ινσουλινικής ανεπάρκειας (πολυδιψία, πολυουρία και πολυφαγία).Οι διαβητικοί τύπου I χρειάζονται εξωγενή ινσουλίνη για να αποφύγουν την υπεργλυκαιμία και την απειλητική για τη ζωή κετοξέωση.

35 Αίτια του διαβήτη τύπου I Η πέψη ενός γεύματος φυσιολογικά ακολουθείται από μια έξαρση της έκκρισης ινσουλίνης, ως απάντηση στην παροδική αύξηση των επιπέδων γλυκόζης και αμινοξέων στην κυκλοφορία. Κατά τη διάρκεια της περιόδου που ακολουθεί τη φάση της απορρόφησης, τα β-κύτταρα διατηρούν μια βασική έκκριση η οποία συντηρεί την ινσουλίνη στα βασικά, χαμηλά της επίπεδα. Όμως, ο διαβητικός τύπου I ουσιαστικά δε διαθέτει λειτουργικά β- κύτταρα και δεν είναι σε θέση ούτε να ανταποκριθεί στις διακυμάνσεις των "καυσίμων" που κυκλοφορούν στο αίμα ούτε να διατηρήσει ένα βασικό έστω εκκριτικό επίπεδο ινσουλίνης.Η ανάπτυξη και η εξέλιξη της διαβητικής νευροπάθειας, νεφροπάθειας και αμφιβληστροειδοπάθειας, σχετίζεται άμεσα με το βαθμό ελέγχου της γλυκαιμίας (που συνήθως μετράται με τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης A 1c γλυκοζυλιωμένη στο αίμα).

36 Θεραπεία του διαβήτη τύπου I Ο διαβητικός τύπου I είναι αναγκασμένος να βασίζεται στην εξωγενή ινσουλίνη προκειμένου να ελέγξει την υπεργλυκαιμία, να διατηρεί αποδεκτά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA 1c ) και να αποτρέπει την κετοξέωση. Σημείωση: Ο ρυθμός σχηματισμού της HbA 1c είναι ανάλογος της μέσης συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα κατά τους 2-3 προηγούμενους μήνες. Έτσι η HbA 1c παρέχει ένα μέτρο του πόσο καλά η θεραπεία ρυθμίζει τη γλυκόζη του αίματος στους διαβητικούς. Ο στόχος της χορήγησης ινσουλίνης σε διαβητικούς τύπου I είναι να διατηρηθούν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα όσο το δυνατόν πιο κοντά στο φυσιολογικό και να αποφευχθούν οι ευρείες διακυμάνσεις των επιπέδων της, οι οποίες πιθανώς να συμβάλλουν στην εμφάνιση μακροχρόνιων επιπλοκών. Η χρήση φορητών αναλυτών της γλυκόζης του αίματος έχει διευκολύνει τη στενή αυτοπαρακολούθηση και θεραπεία.

37 Διαβήτης τύπου ΙΙ (μη ινσουλινο- εξαρτώμενος(NIDDM) Σε αυτή την κατηγορία ανήκουν οι περισσότεροι διαβητικοί. Τα αίτια φαίνεται να είναι γενετικοί μάλλον παράγοντες, παρά ιοί ή αυτοαντισώματα. Οι μεταβολικές αλλαγές που παρατηρούνται είναι ηπιότερες από εκείνες που περιγράφηκαν για τον IDDM. Για παράδειγμα, οι ασθενείς NIDDM κατά κανόνα δεν εμφανίζουν κέτωση, αλλά οι μακροπρόθεσμες κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι εξίσου καταστροφικές. Οι αγγειακές επιπλοκές και οι επακόλουθες λοιμώξεις είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε ακρωτηριασμό των κάτω άκρων.

38 Αίτια του διαβήτη τύπου II Στο NIDDM, το πάγκρεας διατηρεί κάποια λειτουργικότητα των β-κυττάρων, με αποτέλεσμα να υπάρχουν αυξομειούμενα επίπεδα ινσουλίνης, που όμως δεν επαρκούν για τη διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης.Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου II συχνά είναι παχύσαρκοι. Ο διαβήτης τύπου II πολλές φορές συνοδεύεται από αντοχή των οργάνων στόχων απέναντι στην ινσουλίνη, περιορίζοντας έτσι την ανταπόκρισή τους τόσο προς την ενδογενή, όσο και προς την εξωγενή ινσουλίνη. Σε κάποιες περιπτώσεις, η αντοχή προς την ινσουλίνη οφείλεται σε μειωμένο αριθμό ή σε μεταλλάξεις των υποδοχέων ινσουλίνης. Ωστόσο, πιστεύεται ότι για τους περισσότερους ασθενείς ευθύνεται κάποια αδιευκρίνιστη ακόμα ανωμαλία στις διεργασίες που ακολουθούν μετά τη σύνδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα της.

39 Θεραπεία του διαβήτη τύπου II Ο στόχος της θεραπείας του διαβήτη τύπου II είναι να διατηρηθούν οι αιματικές συγκεντρώσεις γλυκόζης εντός των φυσιολογικών ορίων και να αποφευχθεί η ανάπτυξη των μακροπρόθεσμων επιπλοκών της ασθένειας. Σε ορισμένους ασθενείς, η μείωση βάρους, η άσκηση και η διαιτητική προσαρμογή μειώνουν την αντοχή έναντι της ινσουλίνης και διορθώνουν την υπεργλυκαιμία του διαβήτη τύπου II. Ωστόσο, οι περισσότεροι έχουν ανάγκη φαρμακολογικής παρέμβασης με υπογλυκαιμικά φάρμακα από το στόμα.Ίσως μάλιστα απαιτηθεί και ινσουλινοθεραπεία για την επίτευξη ικανοποιητικών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.

40 Η ινσουλίνη (insulin) είναι μια μικρή πρωτεΐνη, που αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες συνδεδεμένες με δισουλφιδικούς δεσμούς. Συντίθεται ως πρόδρομη πρωτεΐνη (προ-ινσουλίνη), που υφίσταται πρωτεολυτική διάσπαση προς σχηματισμό της ινσουλίνης και του πεπτιδίου C, τα οποία εκκρίνονται και τα δύο από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Σημείωση: Τα φυσιολογικά άτομα εκκρίνουν λιγότερη προ- ινσουλίνη από ινσουλίνη, ενώ οι ασθενείς NIDDM εκκρίνουν υψηλά επίπεδα της προορμόνης. Επειδή οι ραδιοανοσολογικές μετρήσεις δεν κάνουν διάκριση ανάμεσα στους δύο τύπους ινσουλίνης, οι ασθενείς NIDDM ενδέχεται να έχουν χαμηλότερα επίπεδα δραστικής ορμόνης από όσο δείχνει η μέτρηση. Για το λόγο αυτό, η μέτρηση του κυκλοφορούντος πεπτιδίου C παρέχει έναν καλύτερο δείκτη των επιπέδων της ινσουλίνης.

41 Έκκριση της ινσουλίνης Η έκκριση της ινσουλίνης ρυθμίζεται όχι μόνο από τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα αλλά και από άλλες ορμόνες, καθώς και μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Ως επί το πλείστον, η έκκριση εκλύεται από την υψηλή γλυκόζη του αίματος, την οποία προσλαμβάνουν και φωσφορυλιώνουν τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Τα επίπεδα της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) ανέρχονται και αναστέλλουν τους διαύλους Κ + οδηγώντας έτσι σε εκπόλωση της μεμβράνης και σε εισροή ιόντων Ca 2+, η οποία προκαλεί εξωκυττάρωση της ινσουλίνης κατά ώσεις. Σημείωση: Η γλυκόζη που χορηγείται με ένεση, έχει μικρότερη επίδραση στην έκκριση ινσουλίνης σε σχέση με τη γλυκόζη που λαμβάνεται από το στόμα, διότι η γλυκόζη από το στόμα διεγείρει την παραγωγή πεπτικών ορμονών από το έντερο, οι οποίες με τη σειρά τους διεγείρουν και αυτές την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας.

42 Πηγές της ινσουλίνης Η ινσουλίνη μπορεί να απομονωθεί από το βόειο ή το χοίρειο πάγκρεας. Ωστόσο, η ανθρώπινη ινσουλίνη σταδιακά αντικαθιστά στη θεραπεία την ορμόνη από ζώα. Η ανθρώπινη ινσουλίνη παράγεται από ειδικό στέλεχος της Eschericia Coli, το οποίο έχει τροποποιηθεί γενετικά ώστε να περιέχει το γονίδιο για την ανθρώπινη ινσουλίνη. Η χοίρεια ινσουλίνη είναι η πλησιέστερη, όσον αφορά τη δομή, προς την ανθρώπινη, διαφέροντας κατά ένα μόνο αμινοξύ.

43 Χορήγηση της ινσουλίνης Επειδή η ινσουλίνη είναι πρωτεΐνη, εάν ληφθεί από το στόμα θα αποδομηθεί στο γαστρεντερικό σωλήνα. Για το λόγο αυτό, συνήθως χορηγείται με υποδόρια ένεση. Σημείωση: Σε μια επείγουσα υπεργλυκαιμία, η regular ινσουλίνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Η ινσουλίνη αδρανοποιείται από το αναγωγικό ένζυμο ινσουλινάση, το οποίο απαντάται ως επί το πλείστον στο ήπαρ και στους νεφρούς. Τα σκευάσματα ινσουλίνης ποικίλλουν κυρίως ως προς το χρόνο έναρξης της δράσης τους και τη διάρκεια της δράσης.

44 Αυτό εξαρτάται κατά ένα μεγάλο μέρος από το μέγεθος και τη σύσταση των κρυστάλλων ινσουλίνης στα σκευάσματα. Σημείωση: Όσο λιγότερο διαλυτό είναι ένα σκεύασμα ινσουλίνης, τόσο πιο παρατεταμένη δράση έχει. Η διάρκεια δράσης των διαφόρων σκευασμάτων μπορεί επίσης να επηρεαστεί από τη δοσολογία, τη θέση της ένεσης, την αιμάτωση, τη θερμοκρασία και τη φυσική δραστηριότητα του ατόμου. Η ανθρώπινη ινσουλίνη απορροφάται από τη θέση της ένεσης γρηγορότερα σε σύγκριση με τη βόεια ή τη χοίρεια. Έτσι, η διάρκεια δράσης της ανθρώπινης ινσουλίνης είναι βραχύτερη και οι δόσεις θα πρέπει να ρυθμίζονται ανάλογα.

45 Ανεπιθύμητες ενέργειες της ινσουλίνης Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας είναι οι σοβαρότερες και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε μια υπέρβαση της δόσης ινσουλίνης. Οι χρόνιοι διαβητικοί συχνά δεν παράγουν σε επαρκείς ποσότητες ούτε τις αντιρροπιστικές ορμόνες (γλυκαγόνη, επινεφρίνη, κορτιζόλη και αυξητική ορμόνη), οι οποίες φυσιολογικά παρέχουν αποτελεσματική προστασία από την υπογλυκαιμία. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν λιποδυστροφία και αλλεργικές αντιδράσεις. Σημείωση: Οι β-αναστολείς προκαλούν υπογλυκαιμία. Επειδή ταυτόχρονα αναστέλλουν τα φυσιολογικά αδρενεργικά συμπτώματα της υπογλυκαιμίας, πλην της εφίδρωσης, τα φάρμακα αυτά μπορούν να συγκαλύψουν την έναρξη ενός ινσουλινικού κώματος.

46 Οι ινσουλίνες που προέρχονται από τα βοοειδή και τους χοίρους έχουν κατά το μεγαλύτερο μέρος τους αντικατασταθεί από την ανθρώπινη μορφή της, η οποία συντίθεται με τη χρήση της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA.  Σκευάσματα ινσουλίνης ταχείας δράσης (rapid acting) Η regular ινσουλίνη είναι μια βραχείας δράσης, διαλυτή, κρυσταλλική ψευδαργυρούχος ινσουλίνη (crystalline zinc insulin). Συνήθως χορηγείται υποδορίως ή και ενδοφλεβίως σε επείγουσες καταστάσεις και μειώνει το σάκχαρο του αίματος μέσα σε λίγα λεπτά. Είναι το μόνο σκεύασμα ινσουλίνης κατάλληλο για ενδοφλέβια χορήγηση. Στις αντλίες ινσουλίνης (insulin pumps) χρησιμοποιείται η μορφή σε ρυθμιστικό διάλυμα (buffered form). Τόσο η ανθρώπινη ανασυνδυασμένη ινσουλίνη όσο και αυτή των ζώων διατίθεται σε τέτοια μορφή. Πρόσφατα έχει εγκριθεί ένας νέος τύπος ινσουλίνης, ο οποίος περιέχει μια τροποποίηση στην αλληλουχία των αμινοξέων της φυσικής ορμόνης. Αυτή η ινσουλίνη δρα ταχύτερα από τη regular ινσουλίνη.

47  Σκευάσματα ινσουλίνης ενδιάμεσης (Intermediate acting) 1.Εναιώρημα ημιβραδείας (semilente) ινσουλίνης: Αυτή η μορφή ινσουλίνης είναι ένα εναιώρημα άμορφου, μη κρυσταλλικού ιζήματος ινσουλίνης με ψευδαργυρικό ιόν (suspension zinc insulin amorphous) μέσα σε ρυθμιστικό διάλυμα οξικών, το οποίο είναι ακατάλληλο για ενδοφλέβια χορήγηση. Η έναρξη της δράσης της και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζονται ταχέως αλλά κάπως βραδύτερα από τη βραχείας δράσης (regular) ινσουλίνη. 2.Εναιώρημα ισοφανικής ινσουλίνης (Isophane insulin suspension):Αυτή η μορφή ινσουλίνης, που ονομάζεται και ΝΡΗ (Neutral Protamine Hagedorn), είναι ένα εναιώρημα κρυσταλλικής ψευδαργυρούχου ινσουλίνης συνδεδεμένης, σε ουδέτερο PΗ, με το θετικά φορτισμένο πολυπεπτίδιο πρωταμίνη. Η διάρκεια δράσης είναι ενδιάμεση. Αυτό οφείλεται στην καθυστερημένη απορρόφηση της ινσουλίνης εξαιτίας της σύζευξής της με την πρωταμίνη προς σχηματισμό ενός λιγότερο διαλυτού συμπλέγματος. Η ΝΡΗ πρέπει να χορηγείται μόνο υποδορίως (ποτέ iv) και είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση όλων των ειδών διαβήτη, εκτός από τη διαβητική κετοξέωση και την επείγουσα υπεργλυκαιμία.

48  Βραδεία (Lente) ινσουλίνη Αυτή η μορφή ινσουλίνης είναι ένα μίγμα 30% άμορφης ημιβραδείας (semilente) ινσουλίνης για γρήγορη έναρξη δράσης και 70% κρυσταλλικής, παρατεταμένης δράσης (ultralente) ινσουλίνης. Αυτός ο συνδυασμός παρέχει σχετικά ταχεία απορρόφηση και ταυτόχρονα παρατεταμένη δράση, καθιστώντας τη βραδεία (lente) ινσουλίνη την ευρύτερα χρησιμοποιούμενη από τη σειρά των "lerite" ινσουλινών. Χορηγείται μόνο υποδορίως.  Συνδυασμοί ινσουλίνης: Είναι επίσης διαθέσιμοι διάφοροι συνδυασμοί ανθρώπινων ινσουλινών, όπως 70% ισοφανική + 30% διαλυτή regular ή 50% από κάθε μία.  Σκευάσματα ινσουλίνης παρατεταμένης δράσης (long acting) Η υπερβραδεία (uitralerite) ινσουλίνη είναι ένα ψευδαργυρούχο εναιώρημα κρυσταλλικής ινσουλίνης {suspension zinc insulin crystals) σε ρυθμιστικό διάλυμα οξικών, το οποίο αποτελείται από μεγάλα σωματίδια που διαλύονται αργά, προκαλώντας καθυστερημένη έναρξη της δράσης καθώς και παρατεταμένο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα.

49  Η συμβατική (standard) έναντι της εντατικοποιημένης (intensive) θεραπείας Η συμβατική αγωγή των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη περιλαμβάνει ενέσεις ινσουλίνης δύο φορές την ημέρα, με αποτέλεσμα τη συγκράτηση των μέσων επιπέδων γλυκόζης στο αίμα μεταξύ 225 και 275 mg/%, με την HbA 1c να αποτελεί το 8 έως 9% της ολικής αιμοσφαιρίνης. Αντίθετα, το εντατικοποιημένο σχήμα επιδιώκει την ομαλοποίηση της αιματικής γλυκόζης μέσω συχνότερων ενέσεων ινσουλίνης (3 ή περισσότερες φορές την ημέρα, ανάλογα με τα μετρούμενα επίπεδα στο αίμα). Μπορούν να επιτευχθούν μέσα αιματικά επίπεδα γλυκόζης της τάξης των 150 mg/ %, με την HbA lc να αποτελεί το 7% της ολικής αιμοσφαιρίνης.

50 Σημείωση: Η φυσιολογική γλυκόζη του αίματος είναι κατά μέσο όρο περίπου 110 mg/% και η HbA lc είναι 6% ή λιγότερη. Συνεπώς, η απόλυτη ομαλοποίηση των αιματικών επιπέδων γλυκόζης δεν μπορεί να επιτευχθεί ούτε με την εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία. Παρόλα αυτά, οι ασθενείς υπό εντατικοποιημένη αγωγή παρουσιάζουν μία μείωση κατά 60% των μακροπρόθεσμων επιπλοκών του διαβήτη αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια σε σύγκριση με τους ασθενείς που θεραπεύονται με το συμβατικό σχήμα. Ωστόσο, η συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων κώματος και σπασμών που οφείλονται σε περίσσεια ινσουλίνης είναι ιδιαίτερα υψηλή στα εντατικά θεραπευτικά σχήματα.

51 Αυτές οι ουσίες είναι χρήσιμες στη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη (N1DDM), για την αντιμετώπιση του οποίου δεν επαρκεί μόνο η δίαιτα. Ο ασθενής με τις περισσότερες πιθανότητες να ανταποκριθεί καλά στα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα είναι εκείνος που ανέπτυξε διαβήτη μετά την ηλικία των 40 ετών και πάσχει από διαβήτη λιγότερο από 5 χρόνια. Οι ασθενείς με μακροχρόνια νόσο ίσως απαιτήσουν συνδυασμό ενός υπογλυκαιμικού φαρμάκου και ινσουλίνης, προκειμένου να ελεγχθεί η υπεργλυκαιμία. Οι από του στόματος υπογλυκαιμικές ουσίες δεν πρέπει να δίνονται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι.

52 Σουλφονυλουρίες Οι μηχανισμοί δράσης των σουλφονυλουριών περιλαμβάνουν:  διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος  μείωση των επιπέδων γλυκαγόνης του πλάσματος  αυξημένη σύνδεση της ινσουλίνης στα όργανα στόχους και τους υποδοχείς της Τα κύρια φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι η τολβουταμίδη (tolbutamide) και τα παράγωγα δεύτερης γενιάς γλυβουρίδη (glyburide) και γλιπιζίδη (glipizide).

53 Αφού απορροφηθούν από το πεπτικό, προσδένονται σε πρωτεΐνες του πλάσματος, μεταβολίζονται στο ήπαρ και απεκκρίνονται από το ήπαρ ή τους νεφρούς. Τα φάρμακα αυτά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, διότι η καθυστερημένη απέκκριση του φαρμάκου, καταλήγοντας σε άθροισή του, μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία. Η νεφρική βλάβη είναι ένα μεγάλο πρόβλημα, ιδιαίτερα για τα φάρμακα εκείνα που μεταβολίζονται προς δραστικές ενώσεις. Οι σουλφονυλουρίες διέρχονται από τον πλακούντα και υπάρχει κίνδυνος να εξαντλήσουν την ινσουλίνη του εμβρυϊκού παγκρέατος. Για το λόγο αυτό, η πάσχουσα από NIDDM έγκυος θα πρέπει να θεραπεύεται με ινσουλίνη. Σημείωση: Η ακετοεξαμίδη (acetoexamide) και η τολαζαμίδη (tolazamide) σπάνια χρησιμοποιούνται σήμερα. Η χλωροπροπαμίδη (chlorpropamide) θα πρέπει να αποφεύγεται στους ηλικιωμένους. Οι δράσεις της είναι ιδιαίτερα παρατεταμένες και έχει την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων, προκαλώντας υπονατριαιμία, υπογλυκαιμία και αν δοθεί μαζί με αλκοόλ αντίδραση δισουλφιράμης και υπόταση.

54 Διγουανίδια Η μετφορμίνη (metformin), διαθέσιμη στις ΗΠΑ) ως διγουανίδιο, διαφέρει από τις σουλφονυλουρίες στο ότι δε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι μικρότερος απ' ότι με τις σουλφονυλουρίες. Μπορεί να χρησιμοποιείται μόνη ή σε συνδυασμό με σουλφονυλουρίες. Η μετφορμίνη αρχικά δρα μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, κυρίως εμποδίζοντας τη νεογλυκογένεση. Μια πολύ σημαντική ιδιότητα είναι η ικανότητά της να μειώνει την υπερλιπιδαιμία (οι συγκεντρώσεις της LDL και VLDL χοληστερόλης πέφτουν, ενώ αυξάνεται η HDL χοληστερόλη). Ο ασθενής συχνά χάνει βάρος. Η μετφορμίνη θεωρείται από κάποιους ειδικούς ως το φάρμακο εκλογής σε νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς τύπου II. Η μετφορμίνη απορροφάται καλά από το στόμα, δε δεσμεύεται από πρωτεΐνες του πλάσματος και δε μεταβολίζεται. Απεκκρίνεται με τα ούρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κυρίως από το ΓΕΣ. Σπάνια, περιγράφεται δυνητικά θανατηφόρος γαλακτική οξέωση. Σημείωση: Η φαινφορμίνη (phenformin), ένας παλαιότερος διγουανιδικός υπογλυκαιμικός παράγοντας, έχει αποσυρθεί ακριβώς για αυτό το λόγο. Η μακροχρόνια χρήση μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση της Β 12. Το φάρμακο αντενδείκνυται σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια.

55 Αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης Πρόσφατα, εγκρίθηκε (ΗΠΑ) η ακαρβόζη (acarbose), ως φάρμακο χορηγούμενο από το στόμα, δραστικό για τη θεραπεία των ασθενών με NIDDM και ως πιθανό συμπλήρωμα της ινσουλίνης για όσους πάσχουν από IDDM. Η ακαρβόζη αναστέλλει την α-γλυκοσιδάση στην εντερική ψηκτροειδή παρυφή και έτσι μειώνει την απορρόφηση του αμύλου και των δισακχαριτών. Ως επακόλουθο, η μεταγευμάτια αύξηση της γλυκόζης στο αίμα αμβλύνεται Αντίθετα με άλλα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα, η ακαρβόζη δε διεγείρει την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας ούτε αυξάνει τη δράση της στους περιφερικούς ιστούς. Για το λόγο αυτό, η ακαρβόζη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιείται μόνο του, στους ασθενείς που ελέγχονται με δίαιτα, ή και σε συνδυασμό με άλλα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα ή ινσουλίνη. Απορροφάται δύσκολα και οι κύριες παρενέργειες είναι μετεωρισμός, διάρροιες και κοιλιακές κράμπες.

56