ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ. Οι βακτηριακές λοιμώξεις είναι πολύ συχνές και προκαλούν πολλές παθολογικές καταστάσεις, μέχρι και θάνατο. Η.

Παρουσίαση με θέμα: "ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ. Οι βακτηριακές λοιμώξεις είναι πολύ συχνές και προκαλούν πολλές παθολογικές καταστάσεις, μέχρι και θάνατο. Η."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ

2 Οι βακτηριακές λοιμώξεις είναι πολύ συχνές και προκαλούν πολλές παθολογικές καταστάσεις, μέχρι και θάνατο. Η βακτηδιάρροια είναι μια από τις κύριες αιτίες της παγκόσμιας θνησιμότητας και η φυματίωση μια συχνή αιτία θανάτου λοιμώξεων. Τα αντιβακτηριακά φάρμακα περιλαμβάνονται μεταξύ των πιο θετικών θεραπευτικών ανακαλύψεων του εικοστού αιώνα και αλλάξει δραστικά τη θεραπευτική αγωγή πολλών ασθενειών μειώνοντας τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα (π.χ. λόγω βοσκής μηνιγγίτιδας και βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας), επιπλέον τα αντιβιοτικά συγκαταλέγονται σήμερα ανάμεσα στα συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα.

3 Αυτό οφείλεται κατά πρώτο μέρος στο γεγονός ότι μερικά αντιβιοτικά είναι εξαιρετικά ασφαλή κατά τη χρήση τους. Η υπερβολική όμως χρήση τους ποικίλλει σημαντικά στην επιδείνωση του διεθνούς προβλήματος αντοχής βακτηρίων στα αντιβιοτικά. Στην πράξη, ο όρος αντιβιοτικό έχει γίνει συνώνυμος με τον όρο αντιμικροβιακό φάρμακο. Για παράδειγμα, τα βακτήρια έχουν κυτταρικά τοιχώματα, που δεν διαθέτουν τα κύτταρα των θηλαστικών. Με βάση το γεγονός αυτό, φάρμακα που παρεμποδίζουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος είναι τοξικά για τα βακτήρια, αλλά ακίνδυνα για τον ξενιστή. Ομοίως, το βακτηριακό ριβόσωμα (70S) είναι αρκετά διαφορετικό από τα ευκαρυωτικά ριβοσώματα (80S), έτσι ώστε σημεία του βακτηριακού ριβοσώματος να αποτελούν καλούς στόχους για τα αντιμικροβιακά φάρμακα.

4 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Το ιδανικό αντιβιοτικό παρεμβαίνει σε κάποια ζωτική λειτουργία των βακτηρίων, χωρίς να επηρεάζει τα κύτταρα του ξενιστή. Τα αντιβιοτικά εμφανίζουν εκλεκτική τοξικότητα, γιατί παρεμβαίνουν σε κάποια ζωτική λειτουργία των βακτηρίων, χωρίς να επηρεάζουν τα κύτταρα του ξενιστή. Κατά το σχεδιασμό των αντιβιοτικών, οι επιστήμονες προσπαθούν να προσδιορίσουν ως πιθανούς στόχους των φαρμάκων ειδικές λειτουργίες των βακτήριων. Λόγω της εκλεκτικής τους τοξικότητας, πολλά αντιβιοτικά έχουν μεγάλο θεραπευτικό δείκτη(ο λόγος της τοξικής προς τη θεραπευτική δόση). Η βακτηριοστατική ή η βακτηριοκτόνος δράση ενός αντιβιοτικού εξαρτάται από τη συγκέντρωσή του. Η δραστικότητα ενός αντιβιοτικού σε κάποιο συγκεκριμένο βακτήριο, μπορεί να προσδιοριστεί εύκολα στο εργαστήριο.

5 Αυτό επιτυγχάνεται με έκθεση ενός εμβολιαζόμενου πρότυπου βακτηρίου σε διάφορες συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού και προσδιορισμό της μικρότερης συγκέντρωσης που αναστέλλει τη βακτηριακή ανάπτυξη. Η συγκέντρωση αυτή ορίζεται σαν ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα (ΕΑΠ) (minimal inhibitory concentration, MIC). Καθώς η συγκέντρωση αυξάνεται πάνω από την ΕΑΠ, φθάνει σε κάποιο όριο που θανατώνονται τα βακτήρια (υπολογίζεται με πολλαπλασιασμό Χ 3 του log™ του αριθμού ζώντων βακτηρίων ή με την κατά 99,9% μείωση των βακτηρίων στην καλλιέργεια). Η μικρότερη συγκέντρωση αντιβιοτικού που απαιτείται για να θανατώσει τα βακτήρια είναι γνωστή σαν ελάχιστη βακτηριοκτόνος πυκνότητα (ΕΒΠ) (minimal bactericidal concentration, MBC). Συχνά η ΕΒΠ είναι 2-8 φορές μεγαλύτερη από την ΕΑΠ.

6 Τα αντιβιοτικά διαιρούνται σε δύο κατηγορίες, τα Βακτηριοκτόνα ονομάζονται όταν οι συγκεντρώσεις που μπορούν να επιτευχθούν στο αίμα υπερβαίνουν συνήθως την ΕΒΠ για τα πιο κοινά παθογόνα ενώ Bακτηριοστατικά όταν οι συγκεντρώσεις στο αίμα υπερβαίνουν την ΕΑΠ, αλλά είναι συνήθως μικρότερες από την ΕΒΠ. Όμως η διάκριση των αντιβιοτικών σε κατηγορίες ανάλογα με το αν υπερισχύει η βακτηριοστατική ή η βακτηριοκτόνος δράση δεν είναι απόλυτα σωστή, γιατί η σχέση μεταξύ κάθε βακτηρίου και κάθε αντιβιοτικού είναι διαφορετική.

7 Για παράδειγμα η πενικιλλλίνη, που θεωρείται βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό, είναι σχεδόν πάντα βακτηριοκτόνος κατά των στρεπτόκοκκων, αλλά βακτηριοστατική κατά των εντεροκόκκων. Επίσης η χλωραμφενικόλη, που θεωρείται βασικά βακτηριοστατική, είναι βακτηριοστατική για τα περισσότερα εντεροβακτηριοειδή, αλλά είναι βακτηριοκτόνος κατά των περισσότερων στελεχών του Haemophilus influenzae. Αντιβιοτικά που χορηγούνται ταυτόχρονα μπορεί να δράσουν συνεργικά, ανταγωνιστικά ή αδιάφορα. Σε μερικές περιπτώσεις χρησιμοποιούνται μαζί δύο ή περισσότερα αντιβιοτικά, κατά του ίδιου παθογόνου μικροοργανισμού. Η σχέση των αντιβιοτικών αυτών μπορεί να είναι συνεργική, ανταγωνιστική ή αδιάφορη. Η διάκριση αυτή γίνεται στο εργαστήριο με βάση το αποτέλεσμα που επιφέρει ο συνδυασμός φαρμάκων στον πολλαπλασιασμό του βακτηρίου, σε σύγκριση με το αποτέλεσμα του κάθε φαρμάκου ξεχωριστά.

8 Αν το αποτέλεσμα του συνδυασμού των φαρμάκων είναι σημαντικά μεγαλύτερο από την δράση του πιο δραστικού φαρμάκου, τότε ο συνδυασμός είναι συνεργικός.Αν ο συνδυασμός καταλήγει σε μειωμένη αναστολή της βακτηριακής αύξησης, σε σχέση με αυτή που προκαλείται από τη χορήγηση του πιο δραστικού φαρμάκου μόνου του, τότε είναι ανταγωνιστικός. Αν ο συνδυασμός δεν είναι ούτε συνεργικός, ούτε ανταγωνιστικός, είναι αδιάφορος. Στην πράξη οι πιο πολλοί συνδυασμοί είναι αδιάφοροι.Η κλινική σημασία της in vitro συνέργειας και του ανταγωνισμού είναι γενικά άγνωστη. Όμως, στην κλινική πράξη έχουν εφαρμοσθεί τόσο συνεργικοί όσο και ανταγωνιστικοί συνδυασμοί. Το ποσοστό επιτυχούς θεραπείας της εντεροκοκκικής ενδοκαρδίτιδας με συνδυασμό πενικιλλίνης και αμινογλυκοσίδης είναι σημαντικά μεγαλύτερο από αυτό που προκαλεί η χρήση μόνο πενικιλλίνης, υποδηλώνοντας τη σημασία της συνέργειας. Ο συνδυασμός πενικιλλίνης και τετρακυκλίνης για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας συνδέεται με σημαντικά αυξημένη θνησιμότητα σε σχέση με χρήση μόνο πενικιλλίνης και αποτελεί ένα παράδειγμα ανταγωνισμού in vivo.

9 Η βακτηριοκτόνος δράση ενός αντιβιοτικού εξαρτάται από τη συγκέντρωση ή το χρόνο έκθεσης. Ο θάνατος των βακτηρίων από μερικά βακτηριοκτόνα φάρμακα (π.χ. αμινογλυκοσίδες και φθοριοκινολόνες) εξαρτάται από τη συγκέντρωσή τους, ενώ για κάποια άλλα (π.χ. β-λακτάμες και γλυκοπεπτίδια) εξαρτάται από το χρόνο. Η από τη συγκέντρωση εξαρτώμενη βακτηριοκτόνος δράση αυξάνεται ανάλογα με την αύξηση της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού. Στη χρόνο εξαρτώμενη δράση το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη διατήρηση της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού πάνω από τη ΕΒΠ για όσο το δυνατόν περισσότερο χρόνο στα μεσοδιαστήματα των χορηγήσεων. Η φυσιολογική βακτηριακή ανάπτυξη συχνά καθυστερεί μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού.

10 Όταν τα βακτήρια εκτεθούν σε κάποιο αντιβιοτικό, σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες της ΕΑΠ και ακολούθως απομακρυνθεί το αντιβιοτικό από το μέσο καλλιέργειας, ο βακτηριακός πολλαπλασιασμός συχνά δεν επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα για κάποιο χρονικό διάστημα που ποικίλει (συνήθως μετράται σε ώρες) μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού. Το φαινόμενο αυτό λέγεται Mετά-αντιβιοτικό φαινόμενο (ΜΑΦ). Το ΜΑΦ δε συμβαίνει σε όλους τους συνδυασμούς βακτηρίου- φαρμάκου αλλά, όταν εμφανίζεται, η διάρκειά του εξαρτάται από τη συγκέντρωση του αντιβιοτικού. Δηλαδή όσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο οποίο είχε εκτεθεί το βακτήριο, τόσο μεγαλύτερη είναι η διάρκεια του ΜΑΦ. Οι αμινογλυκοσίδες και οι φθοριοκινολόνες εμφανίζουν σταθερά ΜΑΦ κατά των Gram- αρνητικών βακτηρίων, ενώ οι β-λακτάμες με εξαίρεση τις καρβαπενέμες όχι. Όμως οι β-λακτάμες παρουσιάζουν ήπιο ΜΑΦ κατά των Gram-Θετικών βακτηρίων.

11 Το μετά-αντιβιοτικό φαινόμενο παρέχει τη λογική εξήγηση για τη χορήγηση των αντιβιοτικών σε δόσεις επαναλαμβανόμενες ανά τακτά χρονικά διαστήματα (pulse dosing). Το δοσολογικό αυτό σχήμα αναφέρεται στη χορήγηση σχετικά μεγάλων δόσεων ενός αντιβιοτικού, για να προκαλέσουν μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα, πολύ μεγαλύτερες από την ΕΑΠ ή την ΕΒΠ του παθογόνου μικροοργανισμού, σε διαστήματα μεγαλύτερα από αρκετούς χρόνους ημιζωής του φαρμάκου. Για παράδειγμα, η κρυσταλλική πενικιλλίνη G έχει χρόνο ημιζωής 30 λεπτά και όμως χορηγείται συνήθως κάθε 6 ώρες (δηλαδή κάθε 12 χρόνους ημιζωής). Αυτό το δοσολογικό σχήμα διαφέρει σημαντικά από τα δοσολογικό σχήματα των περισσοτέρων φαρμάκων (π.χ. αντιεπιληπτικά), στα οποία τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των δόσεων δεν υπερβαίνουν γενικά τους χρόνους ημιζωής τους. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για τους οποίους η παραπάνω δοσολογία είναι αποτελεσματική για τα αντιβιοτικά.

12 Ο θεραπευτικός δείκτης των περισσοτέρων αντιβιοτικών είναι μεγάλος και είναι συχνά δυνατό να επιτευχθούν υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, χωρίς σημαντική τοξικότητα. Η θανάτωση των μικροβίων που προκαλούν κάποια αντιβιοτικά εξαρτάται από τη συγκέντρωση, και επομένως είναι επιθυμητή και πιο αποτελεσματική η επίτευξη υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Συχνά είναι δυνατό να διατηρηθεί η συγκέντρωση αντιβιοτικού στο πλάσμα πάνω από την ΕΑΠ του παθογόνου μικροοργανισμού για ολόκληρο το διάστημα μεταξύ των δόσεων, αν και η δοσολογία περιλαμβάνει σχετικά μεγάλα μεσοδιαστήματα σε σχέση με το χρόνο ημιζωής. Ακόμα και αν η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο αίμα πέσει κάτω από την ΕΑΠ σε κάποια στιγμή του μεσοδιαστήματος, το ΜΑΦ μπορεί να εμποδίσει το βακτηριακό πολλαπλασιασμό για το σύντομο χρονικό διάστημα στο οποίο η συγκέντρωση αντιβιοτικού βρίσκεται κάτω από την ΕΑΠ, πριν την επόμενη δόση του αντιβιοτικού.

13 Με εξαίρεση τους πολύ ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, τα αντιβιοτικά δεν αποτελούν τη μόνη άμυνα κατά των βακτηριακών λοιμώξεων. Το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή παίζει ενεργό ρόλο στην καταπολέμηση της λοίμωξης. Γι' αυτό, πριν την ανακάλυψη και ευρεία χρήση των αντιβιοτικών, πολλοί άνθρωποι επιζούσαν μετά από βακτηριακές λοιμώξεις, αν και η ανάρρωσή τους ήταν γενικά βραδύτερη και συνοδευόταν από περισσότερες επιπλοκές σε σύγκριση με τη θεραπεία με αντιβιοτικά.

14 ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Η αντοχή στα αντιβιοτικά μπορεί να είναι συγγενής ή επίκτητη. Η συγγενής αντοχή αναφέρεται σε κάποια ενδογενή αντοχή που βασίζεται στο μηχανισμό του φαρμάκου. Για παράδειγμα τα αναερόβια βακτήρια δεν έχουν τον οξυγόνο εξαρτώμενο μηχανισμό μεταφοράς που απαιτείται ώστε οι αμινογλυκοσίδες να εισέλθουν στο βακτηριακό κύτταρο και έτσι είναι συγγενώς ανθεκτικά στις αμινογλυκοσίδες. Η επίκτητη αντοχή αναφέρεται στην απόκτηση ενός γονιδίου αντοχής στο συγκεκριμένο αντιβιοτικό. Δεν υπάρχει κανένα αντιβιοτικό για το οποίο να μην έχει αναπτυχθεί επίκτητη αντοχή, έστω και από λίγα είδη βακτηρίων,από κάποιο βακτήριο που δεν είναι συγγενώς ανθεκτικό.

15 Το κύριο ερέθισμα για την ανάπτυξη επίκτητης αντοχής στα αντιβιοτικά είναι η χρήση των ίδιων των αντιβιοτικών, καθώς η χρήση τους αναγκάζει τα βακτήρια να αναπτύξουν αντίσταση για να επιζήσουν. Όμως η πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής φαίνεται να εξαρτάται από το συγκεκριμένο φάρμακο και το συγκεκριμένο βακτήριο. Σε κάποιες περιπτώσεις μια απλή μετάλλαξη στο βακτηριακό γονιδίωμα είναι ικανή να προκαλέσει κλινικά σημαντική αντοχή. Σε άλλες περιπτώσεις, χρειάζονται πολλαπλές μεταλλάξεις για εμφάνιση φαινοτυπικής αντοχής. Οι τρεις κύριοι βιοχημικοί μηχανισμοί επίκτητης αντοχής είναι οι ακόλουθοι:  Μειωμένη βακτηριακή διαπερατότητα που οφείλεται σε αλλαγές της κυτταρικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (βλέπε κατωτέρω).  Παραγωγή βακτηριακών ενζύμων που μεταβάλλουν τη δομή του αντιβιοτικού. Τα ένζυμα μπορεί να είναι υδρολυτικά (π.χ. β- λακταμάσες) ή μη υδρολυτικά (π.χ. ένζυμα που τροποποιούν τις αμινογλυκοσίδες).  Μετατροπή του στόχου δράσης, όπου μια απλή μετάλλαξη στο σημείο που φυσιολογικά προσδένεται το αντιβιοτικό μπορεί να είναι ικανή να προκαλέσει κλινικά σημαντική αντοχή στο φάρμακο (π.χ. ανθεκτικοί στη μεθικιλίνη σταφυλόκοκκοι).

16 ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ Υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη δομή του κυτταρικού τοιχώματος και της κυτταρικής μεμβράνης μεταξύ των Gram-θετικών και των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Τα Gram-Θετικά βακτήρια περιέχουν πολλά στρώματα πεπτιδογλυκάνης, κάτω από τα οποία βρίσκεται η κυτταρική μεμβράνη και δεν υπάρχει φραγμός που να δημιουργεί ιδιαίτερο πρόβλημα στην είσοδο των αντιβιοτικών. Αντίθετα τα Gram-αρνητικά βακτήρια έχουν μια εξωτερική μεμβράνη που περιέχει άφθονα ποσά λιποπολυσακχαρίτη, όπως επίσης και μια εσωτερική μεμβράνη που είναι πραγματική κυτταροπλασματική μεμβράνη. Η εσωτερική μεμβράνη καλύπτεται από σημαντικά λιγότερα στρώματα πεπτιδογλυκάνης από αυτά που υπάρχουν στα Gram- θετικά βακτήρια και διαχωρίζεται από την εξωτερική μεμβράνη με τον περιπλασμικό χώρο. Η εξωτερική μεμβράνη αποτελείται από μια φωσφολιπιδική διπλοστοιβάδα με υδάτινους πόρους, που σχηματίζονται από πρωτεΐνες της εξωτερικής μεμβράνης, τις πορίνες.

17 Τα Gram-αρνητικά βακτήρια αποτελούν επομένως μια πρόκληση για την είσοδο των φαρμάκων, ευνοώντας τα λιπόφιλα ή υδρόφιλα φάρμακα χαμηλού μοριακού βάρους, τα οποία μπορούν να διέλθουν μέσω των πορινών. Μεταβολές στις πορίνες ή στους λιποπολυσακχαρίτες της εξωτερικής μεμβράνης, μπορεί να καταλήξουν σε αντοχή που οφείλεται σε μειωμένη διαπερατότητα των αντιβιοτικών. Οι μεταβολές στην βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη που οδηγούν σε μειωμένη διαπερατότητα σε ένα αντιβιοτικό, συχνά καταλήγουν σε μειωμένη διαπερατότητα και σε άλλα αντιβιοτικά με συνέπεια την πολλαπλή αντοχή στα φάρμακα.

18 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ Η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι αποτελεσματική μόνο για μικροβιακές λοιμώξεις. Είναι επομένως σημαντικό να περιοριστεί η χρήση των αντιβιοτικών στις περιπτώσεις εκείνες όπου η ύπαρξη μικροβιακής λοίμωξης είναι γνωστή ή πολύ πιθανή. Η συνήθης τακτική συνταγογράφησης αντιβιοτικών για λοιμώξεις που οφείλονται σε ιούς, πρέπει να αποφεύγεται γιατί είναι αναποτελεσματική, δημιουργεί άσκοπα έξοδα, προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες και συμβάλλει στην ανάπτυξη αντοχής στα αντιβιοτικά. Όταν επιβεβαιωθεί η βακτηριακή λοίμωξη ή υπάρχει υποψία γι' αυτή, είναι σημαντικό να εξακριβωθεί ποιος είναι ο λοιμογόνος μικροοργανισμός έτσι ώστε να γίνει σωστή εκλογή του αντιβιοτικού. Αν η ταυτότητα του μικροβίου είναι άγνωστη, κάτι που συμβαίνει συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας, είναι συνήθως δυνατό να γίνει πρόβλεψη για τον πιθανό παθογόνο μικροοργανισμό με βάση τις στατιστικές μελέτες.

19 Παράδειγμα  Οι ουρολοιμώξεις σε σεξουαλικώς ενεργές προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οφείλονται στην Escherichia coli στο 85% περίπου των περιπτώσεων.  Η κυτταρίτιδα στα χέρια ή τα πόδια οφείλεται συνήθως στον Streptococcus pyogenes ή στον Staphylococcus aureus. Για να γίνει μια καλή πρόβλεψη για το πιθανό παθογόνο (α) είναι σημαντικό να γνωρίζουμε:  Το σημείο της λοίμωξης  Αν η λοίμωξη αποκτάται από την κοινωνική επαφή ή μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο (νοσοκομειακή λοίμωξη)  Λεπτομέρειες για τον ξενιστή, περιλαμβανομένων της ηλικίας, υποκείμενης νόσου ή και άλλων προδιαθεσικών παραγόντων Τα ανθεκτικά στελέχη μικροβίων στο τοπικό νοσοκομείο ή στο κοινωνικό περιβάλλον (π.χ. οι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη πνευμονιόκοκκοι είναι πολύ διαδεδομένοι στην Ισπανία και τη Νότιο Αφρική, αλλά πολύ λιγότερο διαδεδομένοι στις ΗΠΑ και τον Καναδά).

20 Σε ορισμένες περιπτώσεις χρειάζεται να ξεκινήσει η θεραπεία με αντιβιοτικά χωρίς να πραγματοποιηθούν εργαστηριακοί έλεγχοι για την ταυτοποίηση του παθογόνου (π.χ. στις περισσότερες περιπτώσεις κυτταρίτιδας). Σε άλλες περιπτώσεις, ειδικά σ' αυτές που το παθογόνο(α) δε μπορεί να προκαθοριστεί με ακρίβεια ή σε ασθενείς με σοβαρή ασθένεια, πρέπει να ληφθούν κατάλληλα δείγματα πριν αρχίσει η αντιβιοτική θεραπεία. Το μικροβιολογικό εργαστήριο μπορεί τότε να ταυτοποιήσει το παθογόνο και να πραγματοποιήσει in vitro δοκιμασία ευαισθησίας στο αντιβιοτικό, ώστε να χορηγηθεί η πιο κατάλληλη θεραπευτική αγωγή. Συνήθως τα αποτελέσματα του ελέγχου ευαισθησίας είναι έτοιμα 48 ώρες μετά τη λήψη του δείγματος για καλλιέργεια.

21 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΟΝ ΞΕΝΙΣΤΗ Πριν από την εκλογή κάποιου αντιβιοτικού για μια συγκεκριμένη λοίμωξη, πρέπει να ληφθούν υπ' όψη αρκετοί παράγοντες που σχετίζονται με τον ξενιστή. Ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που σχετίζονται με τον ξενιστή είναι η εντόπιση της λοίμωξης. Είναι απαραίτητο το αντιβιοτικό να φθάσει στον τόπο της λοίμωξης σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες της ΕΑΠ σε όλες τις περιπτώσεις και σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από την ΕΒΠ σε ορισμένες λοιμώξεις όπως η μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα και οστεομυελίτιδα, καθώς επίσης και σε ασθενείς με ουδετεροπενία.

22 Μερικά μόνο αντιβιοτικά μπορούν να περάσουν στο ΚΝΣ σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις κατά της μηνιγγίτιδας ή κατά αποστήματος του εγκεφάλου, ενώ οι ουρολοιμώξεις πρέπει να αντιμετωπισθούν με αντιβιοτικά που απεκκρίνονται από τους νεφρούς σε ενεργό μορφή. Πολλά αντιβιοτικά έχουν δυσκολία να διαπεράσουν τον προστάτη, κάτι που χρειάζεται στη θεραπεία της χρόνιας βακτηριακής προστατίτιδας.

23 ΑΛΛΟΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΟΝ ΞΕΝΙΣΤΗ Οι παράγοντες αυτοί περιλαμβάνουν:  Φαρμακευτικές αλλεργίες, αφού ορισμένα αντιβιοτικά είναι σχετικά αλλεργιογόνα.  Τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, αφού η κάθαρση των αντιβιοτικών γίνεται είτε από τους νεφρούς είτε από το ήπαρ.  Την ταυτόχρονη χρήση άλλης θεραπείας, γιατί κάποια αντιβιοτικά αλληλεπιδρούν με άλλα φάρμακα.  Την ηλικία, αφού ορισμένα αντιβιοτικά αντενδείκνυνται σε νεογνά (σουλφοναμίδες, κεφτριαξόνη), σε παιδιά (τετρακυκλίνες και φθοριοκινολόνες) και σε εγκύους.  Πρέπει επίσης να αποφασισθεί η οδός χορήγησης.

24 Η από του στόματος χορήγηση γενικά προτιμάται όταν είναι δυνατό. Η παρεντερική οδός χρειάζεται όταν ο γαστρεντερικός σωλήνας δεν λειτουργεί, όταν ο ασθενής έχει υπόταση, όταν απαιτούνται θεραπευτικές συγκεντρώσεις ταχέως (π.χ. σε απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις) ή όταν τα φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα δεν απορροφούνται σε ικανοποιητικά ποσά ώστε να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον τόπο της λοίμωξης. Η τοπική οδός είναι κατάλληλη για μερικές τοπικές λοιμώξεις (π.χ. βακτηριακή επιπεφυκίτιδα).

25 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ Αρκετοί παράγοντες που σχετίζονται με το φάρμακο πρέπει να ληφθούν υπ' όψη πριν την εκλογή του αντιβιοτικού για τη θεραπεία βακτηριακής λοίμωξης. Οι παράγοντες αυτοί περιλαμβάνουν: Τη δραστικότητα του κατά του παθογόνου μικροοργανισμού, αν και αυτή μπορεί να μην είναι γνωστή όταν πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία. Την ικανότητά του να φτάσει στον τόπο της λοίμωξης σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Επίσης χρειάζεται να γνωρίζουμε αν το φάρμακο είναι βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό κατά του γνωστού ή ύποπτου παθογόνου, γιατί για ορισμένες λοιμώξεις είναι απαραίτητη η βακτηριοκτόνος δράση. Τις διαθέσιμες οδούς χορήγησης και κατά πόσο είναι κατάλληλες για τον ασθενή. Τις ανεπιθύμητες ενέργειες και αν μπορούν να επηρεάσουν υποκείμενες ασθένειες ή να προκαλέσουν αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.

26 Τη συχνότητα δόσεων, καθώς το φάρμακο γίνεται καλύτερα ανεκτό στους εξωτερικούς ασθενείς, αν χορηγηθεί δύο ή λιγότερες φορές την ημέρα. Τη γεύση και τη σταθερότητα σε διάφορες θερμοκρασίες, όταν χρειάζεται υγρή φαρμακοτεχνική μορφή (κυρίως σε μικρά παιδιά). Κάποια εναιωρήματα αντιβιοτικών χρειάζονται ψύξη για να διατηρηθούν σταθερά. Tο πραγματικό κόστος θεραπείας δεν αφορά μόνο το κόστος της φαρμακευτικής αγωγής,αλλά περιλαμβάνει το κόστος χορήγησης, ρύθμισης και παρακολούθησης συγκεντρώσεων (monitoring), το κόστος των επιπλοκών που περιλαμβάνουν αποτυχία της θεραπείας καθώς και το κόστος της επαναθεραπείας.

27 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΠΟΥ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ Το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα αποτελεί εμφανή στόχο για τα αντιβιοτικά. Τα μυκοπλάσματα, τα χλαμύδια και οι ρικέτσιες δεν έχουν κυτταρικό τοίχωμα και έτσι είναι ανθεκτικά στα αντιβιοτικά που αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Οι δύο κυριότερες κατηγορίες αντιβιοτικών που αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος είναι οι β-λακτάμες και τα γλυκοπεπτίδια. Το τοπικής χρήσης αντιβιοτικό βακιτρακίνη και το δεύτερης εκλογής, από του στόματος αντιφυματικό κυκλοσερίνη, αναστέλλουν επίσης το στάδιο αυτό.

28 Β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ Τα αντιβιοτικά β-λακτάμης διαθέτουν ένα τετραμελή β-λακταμικό δακτύλιο που περιέχει άζωτο και παρεμβαίνουν στη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος, αναστέλλοντας κυρίως τις σταυροσυνδέσεις των πλάγιων πεπτιδικών αλύσεων του κυτταρικού τοιχώματος. Οι β- λακτάμες είναι κυρίως βακτηριοκτόνες με χρονοεξαρτώμενη δράση. Οι περισσότερες αποβάλλονται αναλλοίωτες στα ούρα, γι' αυτό και είναι κατάλληλες για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων. Οι β-λακτάμες έχουν μεγάλο θεραπευτικό δείκτη, με κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια τις αλλεργικές αντιδράσεις, η πιο συχνή από τις οποίες είναι το ερυθηματώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα με κνησμό. Σπάνια προκαλούν αναφυλαξία. Θεωρούνται ασφαλείς για χρήση στην εγκυμοσύνη.

29 Υπάρχουν τρεις κύριοι μηχανισμοί εμφάνισης αντοχής στις β- λακτάμες:  Ο πιο σημαντικός είναι η ενζυματική υδρόλυση του β-λακταμικού δακτυλίου από τις β-λακταμάσες. Ο μηχανισμός αυτός εμφανίζεται σε σταφυλόκοκκους, γονόκοκκους, εντεροβακτηριοειδή και στο Bacteroides fragilis. Υπάρχουν πολλές β-λακταμάσες, που διαφέρουν στην ειδικότητα για το υπόστρωμά τους.  Ο δεύτερος σημαντικότερος μηχανισμός αντοχής είναι η τροποποίηση των στόχων δράσης, που λέγονται πενικιλλινο- δεσμευτικές πρωτεΐνες (penicillin-binding proteins, PBP's). Η μεταβολή μιας συγκεκριμένης πενικιλλινοδεσμευτικής πρωτεΐνης είναι ο κύριος μηχανισμός αντοχής στους ανθεκτικούς στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκους και στους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη πνευμονιόκοκκους.  Ο τρίτος μηχανισμός αντοχής οφείλεται στη μειωμένη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών στα Gram-αρνητικά βακτήρια. Οι β-λακτάμες περιλαμβάνουν τέσσερις υποκατηγορίες: τις πενικιλλίνες, τις κεφαλοσπορίνες, τις καρβαπενέμες και τις μονο- βακτάμες.

30 ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Η πενικιλλίνη ανακαλύφθηκε από τον Alexander Fleming το 1928, σαν ένα παραπροϊόν του Penicillum notatum, από το οποίο προκύπτει το όνομά της. Οι πενικιλλίνες αποτελούνται από ένα β-λακταμικό αλυσίδας στη θέση 6 του β-λακταμικού δακτυλίου καταλήγει σε φάρμακα με διαφορετικές αντιβακτηριακές και φαρμακολογικές ιδιότητες. Υπάρχουν τέσσερις κατηγορίες πενικιλλινών:  οι φυσικές πενικιλλίνες  οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες  οι αμινοπενικιλλίνες  οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες

31 Οι φυσικές πενικιλλίνες είναι η βενζυλοπενικιλλίνη, η πενικιλλίνη G και η φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη ή πενικιλλίνη V. Η πενικιλλίνη V είναι αρκετά πιο σταθερή παρουσία οξέος, από την πενικιλλίνη G και επομένως είναι η μορφή πενικιλλίνης που προτιμάται όταν χορηγείται από το στόμα. Η πενικιλλίνη G χρησιμοποιείται για παρεντερική χορήγηση. Εκτός από την κρυσταλλική πενικιλλίνη G που χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως, υπάρχουν άλλες δύο μορφές πενικιλλίνης G παρατεταμένης δράσης, που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για ενδομυϊκή χορήγηση: Η προκαϊνούχος πενικιλλίνη G είναι μίγμα προκαΐνης και πενικιλλίνης. Η προκαϊνη καθυστερεί την απορρόφηση της πενικιλλίνης, παρέχοντας θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο αίμα για 12 ώρες περίπου. Η άλλη μορφή πενικιλλίνης παρατεταμένης δράσης είναι η βενζαθινική πενικιλλίνη G, που περιέχει πενικιλλίνη G και μια βάση αμμωνίου. Η βενζαθινική πενικιλλίνη G παρέχει χαμηλές αλλά ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις πενικιλλίνης G στο πλάσμα μέχρι ένα μήνα και χρησιμοποιείται κυρίως κατά της σύφιλης (εκτός από τη νευροσύφιλη).

32 Επίσης χρησιμοποιείται για χημειοπροφύλαξη για να εμποδίσει υποτροπές ρευματικού πυρετού. Η πενικιλλίνη παραμένει το φάρμακο εκλογής για στρεπτοκοκκικές και μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις, σύφιλη και λοιμώξεις λόγω Pastereulla multocida, αν και έχει παρατηρηθεί κάποια αντοχή από τους στρεπτόκοκκους και ειδικά το S. pneumoniae και από τους μηνιγγιτιδόκοκκους, σε κάποιες χώρες. Η πενικιλλίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κάποια αμινογλυκοσίδη για τη θεραπεία λοιμώξεων από εντεροκόκκους και Listeria monocytogenes. Επίσης παραμένει σημαντικό φάρμακο στη θεραπεία οδοντικών λοιμώξεων, περιλαμβανομένης και της ακτινομυκητίασης, μια και τα περισσότερα βακτήρια της στοματικής κοιλότητας είναι ευαίσθητα στην πενικιλλίνη.

33 Όταν η πενικιλλίνη G χορηγείται ενδοφλέβια σε μεγάλες δόσεις, οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι επαρκείς για τη θεραπεία νευροσύφιλης και μηνιγγίτιδας που οφείλεται σε S. pneumoniae και Neisseria meningitidis. Οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες είναι ανθεκτικές στη σταφυλοκοκκική β-λακταμάση. Λίγο μετά την εισαγωγή της πενικιλλίνης για κλινική χρήση, τα πιο πολλά στελέχη σταφυλοκόκκων ανέπτυξαν αντοχή στην πενικιλλίνη, λόγω παραγωγής πενικιλλινάσης (β-λακταμάση). Για το λόγο αυτό σχεδιάστηκαν αρκετές πενικιλλίνες, σταθερές στη σταφυλοκοκκική β-λακταμάση. Η πρώτη από αυτές τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες ήταν η μεθικιλλίνη, η οποία σήμερα σπάνια χρησιμοποιείται, γιατί έχει συνδεθεί με σχετικά αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης αλλεργικής διάμεσης νεφρίτιδας.

34 Αντί της μεθικιλλίνης προτιμάται η ναφκιλλίνη ή κάποια από τις ισοξαζολικές πενικιλλίνες. Οι ισοξαζολικές πενικιλλίνες έχουν σαν μητρικό φάρμακο την οξακιλλίνη. Η αντικατάσταση υδρογόνου από ένα άτομο χλωρίου, δύο άτομα χλωρίου ή ένα άτομο χλωρίου και ένα άτομο φθορίου, καταλήγει στην κλοξακιλλίνη, δικλοξακιλλίνη και φλουκλοξακιλλίνη αντίστοιχα. Η ναφκιλλίνη και οι ισοξαζολικές πενικιλλίνες χρησιμοποιούνται κατά των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων, αλλά δεν είναι δραστικές κατά των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη στελεχών.

35 Η αντιμικροβιακή δραστικότητα των τεσσάρων ισοξαζολικών πενικιλλινών είναι παρόμοια, διαφέρουν όμως ως προς την απορρόφησή τους όταν χορηγούνται από το στόμα, με την οξακιλλίνη να υστερεί σημαντικά έναντι των άλλων τριών. Η ναφκιλλίνη, η οποία δεν είναι ισοξαζολική πενικιλλίνη, δεν απορροφάται καλά όταν χορηγείται από το στόμα και έτσι χρησιμοποιείται παρεντερικά. Οι αμινοπενικιλλίνες έχουν αυξημένη δραστικότητα κατά των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων. Η προσθήκη μιας αμινομάδας στην πλευρική αλυσίδα των πενικιλλινών οδηγεί στο σχηματισμό των αμινοπενικιλλινών, οι οποίες έχουν αυξημένη δραστικότητα κατά των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων αλλά, όπως και οι φυσικές πενικιλλίνες, δεν είναι ανθεκτικές στη σταφυλοκοκκική β-λακταμάση. Ειδικότερα, οι αμινοπενικιλλίνες είναι δραστικές κατά πολλών στελεχών της Ε. coli, Proteus mirabilis και κατά του 70% περίπου των στελεχών του Η. influenzae. Επίσης είναι δραστικές κατά μερικών στελεχών των ειδών Salmonella και Shigella.

36 Είναι λίγο πιο δραστικές από την πενικιλίνη G κατά των εντεροκόκκων και του L. monocytogenes, αλλά χωρίς την προσθήκη κάποιας αμινογλυκοσίδης τόσο οι αμινοπενικιλλίνες όσο και η πενικιλλίνη G είναι μόνο βακτηριοστατικές κατά των πιο πάνω μικροοργανισμών. Οι δύο πιο σημαντικές αμινοπενικιλλίνες είναι η αμπικιλλίνη και η αμοξυκιλλίνη. Για την αμπικιλλίνη προτιμάται η ενδοφλέβια χορήγηση, ενώ η αμοξυκιλλίνη, λόγω της καλύτερης βιοδιαθεσιμότητάς της χορηγείται από το στόμα. Οι αμινοπενικιλλίνες χρησιμοποιούνται κατά λοιμώξεων του αναπνευστικού που οφείλονται στην κοινωνική επαφή, λόγω της δραστικότητάς τους κατά του S. pneumoniae και Η. influenzae. Η αμοξυκιλλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ουρολοιμώξεις χωρίς επιπλοκές, αν και ο συνδυασμός τριμεθοπρίμης- σουλφαμεθοξαζόλης προτιμάται γιατί είναι πιο αποτελεσματικός. Η αμπικιλλίνη ενδοφλεβίως χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με γενταμυκίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων από εντερόκοκκους και L.monocytogenes. Μεγάλες ενδοφλέβιες δόσεις αμπικιλλίνης δίνουν συγκεντρώσεις φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ικανές για την αντιμετώπιση μηνιγγίτιδας λόγω S. pneumoniae, Ν. meningitidis και ευαίσθητων στελεχών Η. influenzae.

37 Οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες μπορούν να θεωρηθούν σαν ευρέως φάσματος αμινοπενικιλλίνες, γιατί έχουν γενικά το ίδιο φάσμα δραστικότητας με τις αμινοπενικιλλίνες και επιπλέον δρουν κατά Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, περιλαμβανομένης της Pseudomonas aeruginosa. Δεν είναι ανθεκτικές στη β- λακταμάση των σταφυλοκόκκων. Υπάρχουν δύο υποδιαιρέσεις των αντιψευδομοναδικών πενικιλλινών με βάση τη χημική δομή της πλευρικής αλυσίδας, οι καρβοξυπενικιλλλίνες και οι ουρεϊδοπενικιλλίνες. Η καρβενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη είναι καρβοξυπενικιλλίνες, ενώ οι πιπερακιλλίνη, μεζλοκιλλίνη και αζλοκιλλίνη είναι ουρεϊδοπενικιλλίνες. Οι ουρεϊδοπενικιλλίνες έχουν γενικά αντικαταστήσει τις καρβοξυπενικιλλίνες λόγω του ευρύτερου αντιμικροβιακού φάσματος τους και της χαμηλότερης περιεκτικότητας σε νάτριο. Η πιπερακιλλίνη είναι επίσης δραστική κατά αναερόβιων βακτηρίων, περιλαμβανομένου του Β. fragilis. Οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες χρησιμοποιούνται παρεντερικά, σε νοσοκομειακό περιβάλλον, όταν έχει εξακριβωθεί ή υπάρχει υποψία για λοίμωξη από P. aeruginosa.

38 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ Η πρώτη κεφαλοσπορίνη απομονώθηκε από το μύκητα Cephalosporium acremonium, από τον Giuseppe Brotzu το 1945. Οι κεφαλοσπορίνες αποτελούνται από ένα β-λακταμικό δακτύλιο συμπυκνωμένο με ένα εξαμελή διυδροθειαζινικό δακτύλιο. Οι διάφορες κεφαλοσπορίνες προκύπτουν από υποκαταστάσεις πλευρικών αλυσίδων στη θέση 7 του β-λακταμικού δακτυλίου και στη θέση 3 του διυδροθειαζινικού δακτυλίου. Οι κεφαλοσπορίνες διαιρούνται σε πρώτης, δεύτερης και τρίτης γενιάς, με βάση το φάσμα τους κατά των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, το οποίο αυξάνεται από την πρώτη στην τρίτη γενιά. Επίσης η αντισταφυλοκοκκική δράση μειώνεται από την πρώτη στην τρίτη γενιά, ενώ δεν υπάρχει απώλεια στην αντιστρεπτοκοκκική δράση. Όλες σχεδόν οι κεφαλοσπορίνες είναι ανθεκτικές στη σταφυλοκοκκική β-λακταμάση και όλες έχουν αυξημένη δράση κατά των Gram αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, σε σχέση με τις αμινοπενικιλλίνες.

39 Σε αντίθεση με τις πενικιλλίνες, οι κεφαλοσπορίνες δεν είναι δραστικές κατά των εντεροκόκκων και του L. monocytogenes αλλά, είναι αδρανείς κατά των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων όπως και οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Αν και οι κεφαλοσπορίνες ομοιάζουν χημικά με τις πενικιλλίνες, διασταυρούμενη αλλεργία παρατηρείται μόνο στο 10% περίπου μεταξύ των δύο οικογενειών. Με βάση αυτό, οι κεφαλοσπορίνες μπορούν συχνά να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη. Γενικά οι κεφαλοσπορίνες πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς αλλεργικούς στην πενικιλλίνη (με μεσολάβηση IgE), αλλά μπορούν συνήθως να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια σε ασθενείς με αλλεργικές αντιδράσεις στην πενικιλλίνη που δεν οφείλονται σε IgE, όπως το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα.

40 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ 1 ΗΣ ΓΕΝΙΑΣ Οι κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς είναι χρήσιμες για λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων. Είναι δραστικές κατά των στρεπτόκοκκων, σταφυλοκόκκων, Ε. coli, P. mirabilis και Klebsiella pneumoniae. Είναι χρήσιμες σε λοιμώξεις δέρματος και μαλακών ιστών, που οφείλονται συνήθως σε Streptococcus pyogenes ή/και S. aureus. Επίσης χρησιμοποιούνται συχνά για πρόληψη μετεγχειρητικών λοιμώξεων. Οι κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς χρησιμοποιούνται σαν εναλλακτικά φάρμακα στις πενικιλλίνες, σε άτομα αλλεργικά σε αυτές για την αντιμετώπιση λοιμώξεων που θα ανταποκρίνονταν αποτελεσματικά σε πενικιλλίνη G, κάποια αμινοπενικιλλίνη ή αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη. Η κεφαζολίνη είναι το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο παρεντερικό φάρμακο.

41 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ 2 ΗΣ ΓΕΝΙΑΣ Υπάρχουν δύο υποκατηγορίες των δεύτερης γενιάς κεφαλοσπορινών. Οι δύο υποκατηγορίες των δεύτερης γενιάς κεφαλοσπορινών είναι: Οι δραστικές κατά του Η. influenzae. Οι δραστικές κατά του Β. fragilis. Οι δεύτερης γενιάς κεφαλοσπορίνες με δράση κατά του Η. influenzae είναι αποτελεσματικές κατά των στελεχών του πιο πάνω μικροοργανισμού, ανεξάρτητα αν παράγουν ή όχι β-λακταμάση, η οποία αδρανοποιεί τις αμινοπενικιλλίνες. Όμως δεν επιτυγχάνουν ικανοποιητικές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό για την αποτελεσματική εξόντωση του Η. influenzae, σε αντίθεση με τις τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες.

42 Κατά τα άλλα, η δραστικότητά τους είναι παρόμοια με αυτή των κεφαλοσπορινών πρώτης γενιάς. Τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται συχνά στην εμπειρική θεραπεία επίκτητων λοιμώξεων του αναπνευστικού, στις οποίες το παθογόνο μπορεί να είναι το S. pneumoniae ή ο Η. influenzae (π.χ. παραρρινοκολπίτιδα, μέση ωτίτιδα, πνευμονία). Είναι επίσης χρήσιμες στην εμπειρική θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων σε παιδιά, στις οποίες τα παθογόνα μπορεί να είναι στρεπτόκοκκοι, ο S. aureus και ο Η. influenzae, με εξαίρεση τη μηνιγγίτιδα. Οι δεύτερης γενιάς κεφαλοσπορίνες με δράση κατά του Β. fragilis χρησιμοποιούνται γενικά στη θεραπεία μικτών αερόβιων αναερόβιων λοιμώξεων που συνήθως είναι ενδοκοιλιακές, αλλά περιστασιακά χρησιμοποιούνται και σε λοιμώξεις ισχαιμικού δέρματος και μαλακών ιστών, όπως για παράδειγμα τα μολυσμένα δερματικά έλκη των κάτω άκρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη.

43 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ 3 ΗΣ ΓΕΝΙΑΣ Οι τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες είναι σημαντικά δραστικές κατά των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων. Συγκρινόμενες με τις κεφαλοσπορίνες πρώτης και δεύτερης γενιάς, οι τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες έχουν σημαντικά αυξημένη δραστικότητα κατά των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων και ειδικότερα κατά των εντεροβακτηριοειδών και του Η. influenzae. Είναι ανθεκτικές στη β-λακταμάση που παράγεται από τον Η. infeluenzae και τη Ν. gonorrhoeae και σε πολλές από τις β- λακταμάσες που παράγονται από τα εντεροβακτηριοειδή, με σημαντική εξαίρεση την τύπου I χρωμοσωμικά επαγόμενη κεφαλοσπορινάση, που παράγεται από τα enterobacter cloacae, Ε. aerogenes, Citrobacter freundii, Serratia macrescens και P. aeuriginosa.

44 Γι' αυτό συνιστάται οι τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες να μην χρησιμοποιούνται σαν μονοθεραπεία κατά λοιμώξεων που οφείλονται στα πιο πάνω παθογόνα, με εξαίρεση τη μηνιγγίτιδα για την οποία δεν υπάρχει εναλλακτικό φάρμακο. Οι τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες έχουν γενικά μειωμένη δραστικότητα κατά του S. aureus σε σύγκριση με τις κεφαλοσπορίνες πρώτης και δεύτερης γενιάς. Λίγες κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς και ειδικά η κεφταζιδίμη, είναι δραστικές κατά της P. aeruginosa. Μια σημαντική ιδιότητα των κεφαλοσπορινών τρίτης γενιάς είναι η επίτευξη ικανοποιητικών συγκεντρώσεων στο ΕΝΥ για την εξάλειψη των εντεροβακτηριοειδών και των τριών κύριων μηνιγγιτιδικών παθογόνων (δηλαδή των S. pneumoniae, Ν. meningitidis και Η. influenzae). Οι κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς είναι σημαντικές για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Είναι επίσης χρήσιμες στη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, όπως η νοσοκομειακή πνευμονία λόγω Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, ειδικά όταν οι αμινογλυκοσίδες αντενδείκνυνται.

45 Οι από του στόματος ευρέως φάσματος κεφαλοσπορίνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από Εντεροβακτηριοειδή, ανθεκτικών σε άλλες από του στόματος β-λακτάμες. Κατά τα τελευταία χρόνια έχουν σχεδιαστεί διάφορες από του στόματος ευρέως φάσματος κεφαλοσπορίνες. Τα φάρμακα αυτά αναφέρονται ενίοτε από του στόματος τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες αλλά έχουν σημαντικά μειωμένη δραστικότητα κατά των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων σε σχέση με τις παρεντερικές τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες. Καμιά από του στόματος κεφαλοσπορίνη δεν είναι δραστική κατά της P. aeruginosa και κάποιες (κεφιξίμη, κεφτιβουτένη) είναι αδρανείς κατά του S. aureus. Τα φάρμακα αυτά μπορούν να αποτελέσουν μια καλή επιλογή για τη θεραπεία per os λοιμώξεων που οφείλονται σε εντεροβακτηριοειδή, ανθεκτικά σε άλλες από του στόματος β-λακτάμες.

46 ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ Οι καρβαπενέμες αποτελούνται από ένα β- λακταμικό δακτύλιο, συμπυκνωμένο με ένα πενταμελή πενεμικό δακτύλιο.Οι καρβαπενέμες που κυκλοφορούν σήμερα στις ΗΠΑ είναι η ιμιπενέμη και η μεροπενέμη. Οι καρβαπενέμες έχουν το ευρύτερο αντιμικροβιακά φάσμα από όλα τα διαθέσιμα μέχρι σήμερα αντιβιοτικά. Είναι ανθεκτικές στις περισσότερες β-λακταμάσες και είναι δραστικές κατά στρεπτόκοκκων, σταφυλόκοκκων, Εντεροβακτηριοειδών, P. aeruginosa, είδη Haemophilus και αναερόβιων βακτηρίων, περιλαμβανομένου του Β. fragilis. Επίσης, είναι δραστικές κατά πολλών στελεχών του enterococcus faecalis, αλλά όχι κατά άλλων ειδών Enterococcus. Όπως και οι κεφαλοσπορίνες, είναι αδρανείς κατά του L. monocytogenes ή κατά ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων.

47 Η ιμιπενέμη διασπάται στους νεφρούς από μια ανθρώπινη β- λακταμάση, τη δεϋδροπεπτιδάση-1, σε ένα νεφροτοξικό μεταβολίτη. Γι' αυτό χορηγείται πάντα μαζί με το φάρμακο σιλαστατίνη, η οποία είναι εκλεκτικός αναστολέας της νεφρικής β-λακταμάσης. Το εμπορικό σκεύασμα περιέχει καθορισμένη αναλογία ιμιπενέμης:σιλαστατίνης. Η μεροπενέμη δε διασπάται από τη νεφρική δεϋδροπεπτι- δάση και δε χρειάζεται ταυτόχρονη χορήγηση σιλαστατίνης. Η ιμιπενέμη μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις σε επιληπτικούς ασθενείς, ειδικά αν συνυπάρχει νεφρική ανεπάρκεια. Οι καρβαπενέμες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων από βακτήρια ανθεκτικά σε άλλα αντιβιοτικά. Επίσης, λόγω του ευρέως αντιμικροβιακού φάσματος τους, χορηγούνται σε πολυμικροβιακές λοιμώξεις, αντί να χρησιμοποιηθούν δύο ή περισσότερα άλλα αντιβιοτικά.

48 ΜΟΝΟΒΑΚΤΑΜΕΣ Το όνομα μονοβακτάμη είναι σύντμηση της "μονοκυκλικής β-λακτάμης". Οι μονοβακτάμες αποτελούνται από ένα β-λακταμικό δακτύλιο ενωμένο με μια σουλφονική ομάδα. Η μόνη διαθέσιμη μονοβακτάμη είναι η αζτρεονάμη, η οποία είναι δραστική μόνο κατά Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, περιλαμβανομένης της P. aeruginosa. Αντίθετα από τις β-λακτάμες, είναι αδρανής κατά των Gram-Θετικών βακτηρίων. Επίσης είναι αδρανής κατά των αναερόβιων βακτηρίων. Διατίθεται μόνο για παρεντερική χορήγηση. Η αζτρεονάμη δεν είναι ποτέ αλλεργιογόνος και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με αλλεργία στην πενικιλλίνη και στην κεφαλοσπορίνη.

49 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΗΣ Σήμερα διαθέσιμοι για κλινική χρήση υπάρχουν αρκετοί εκλεκτικοί αναστολείς της β-λακταμάσης και ειδικά τα φάρμακα κλαβουλανικό οξύ, σουλβακτάμη και ταζοβακτάμη. Τα φάρμακα αυτά περιέχουν ένα β-λακταμικό δακτύλιο,αλλά κανένα δεν έχει αφ' εαυτού κλινικά χρήσιμη αντιβακτηριακή δραστικότητα. Δρουν δεσμεύοντας ομοιοπολικά τη β-λακταμάση επιτρέποντας έτσι στα β-λακταμικά φάρμακα, τα οποία κανονικά καταστρέφονται από τη β-λακταμάση να ασκήσουν την αντιβακτηριακή τους δράση. Κανένας αναστολέας της β-λακταμάσης δε διατίθεται για χρήση μόνος του. Κυκλοφορούν πάντα σε συνδυασμούς με πενικιλλίνη καθορισμένης δοσολογίας.

50 Οι αναστολείς β-λακταμάσης, δρουν στις πιο σημαντικές βακτηριακές β-λακταμάσες, περιλαμβανομένων αυτών που παράγονται από τους σταφυλόκοκκους, γονόκoκκους, Η. influenzae, Β. fragilis και από κάποια Εντεροβακτηριοειδή. Όμως δεν αναστέλλουν την τύπου I χρωμοσωμικά επαγόμενη κεφαλοσπορινάση, η οποία μπορεί να υδρολύσει όλες τις κεφαλοσπορίνες, ακόμα και αυτές της τρίτης γενιάς. Οι συνδυασμοί πενικιλλίνης αναστολέων β-λακταμάσης είναι χρήσιμοι σε πολυμικροβιακές λοιμώξεις, όπου η χρήση ενός μόνο εμπορικού σκευάσματος (που περιέχει δύο φάρμακα) μπορεί να παρακάμψει την ανάγκη για χορήγηση δύο ή περισσοτέρων ξεχωριστών φαρμάκων. Στην πράξη χρησιμοποιούνται περισσότερο συχνά στη θεραπεία ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιμολυνθέντων δερματικών ελκών.

51 ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΑ Τα γλυκοπεπτίδια είναι μεγάλου μοριακού βάρους φάρμακα, αποτελούμενα από σάκχαρα και αμινοξέα. Η βανκομυκίνη είναι το μόνο γλυκοπεπτίδιο που κυκλοφορεί σήμερα στις ΗΠΑ, αλλά η τεϊκοπλανίνη διατίθεται σε κάποιες χώρες της Ευρώπης. Η βανκομυκίνη είναι κυρίως βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό, που αναστέλλει τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος μέσω ομοιοπολικής σύνδεσης με τις δύο ακραίες D-αλανίνες στο ελεύθερο καρβοξυλικό άκρο του πενταπεπτιδίου, με αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της επιμήκυνσης του βασικού σκελετού πεπτιδογλυκάνης. Αντίθετα οι β-λακτάμες αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος σε επόμενο στάδιο, εμποδίζοντας τις σταυροσυνδέσεις των πενταπεπτιδικών πλαγίων αλύσεων. Λόγω του μεγάλου μοριακού της βάρους, η βανκομυκίνη δεν μπορεί να περάσει μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των Gram- αρνητικών βακτηρίων και η δράση της περιορίζεται στα Gram- θετικά βακτήρια.

52  Η βανκομυκίνη δεν απορροφάται από το ΓΕΣ και γι' αυτό χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα για τη θεραπεία εντερικής λοίμωξης από Clostridium difficile. Η ταχεία έγχυση βανκομυκίνης προκαλεί απελευθέρωση ισταμίνης, με αποτέλεσμα ερυθηματώδες εξάνθημα, που συνήθως περιορίζεται στο λαιμό και τον άνω κορμό. Το φαινόμενο αυτό αναφέρεται ως "σύνδρομο ερυθρού λαιμού" (the red neck syndrome), και μπορεί κατά λάθος να εκληφθεί ως αλλεργία, παρεμποδίζεται δε αν η βανκομυκίνη εγχυθεί αργά.  Η βανκομυκίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς.  Η βανκομυκίνη δεν επηρεάζεται από την παραγωγή β-λακταμάσης ή την τροποποίηση των πενικιλλοδεσμευτικών πρωτεϊνών, γιατί δεν περιέχει β-λακταμικό δακτύλιο και γιατί δεσμεύεται κυρίως στις πλάγιες πεπτιδικές αλυσίδες και όχι στις πενικιλοδεσμευτικές πρωτεΐνες. Είναι επομένως χρήσιμη στη θεραπεία λοιμώξεων από Gram-Θετικά βακτήρια, ανθεκτικά στις β-λακτάμες. Η επίκτητη αντοχή στην βανκομυκίνη είναι σπάνια, εμφανίζεται συνήθως μόνο στο Ε. faecium και οφείλεται σε μεταβολή του στόχου δράσης (πλάγια πενταπεπτιδική αλυσίδα).

53 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ  Η βανκομυκίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία λοιμώξεων λόγω στρεπτόκοκκων, σταφυλόκοκκων, εντερόκοκκων, Corynobacterium jeikeium και C. difficile. Είναι το φάρμακο εκλογής σε λοιμώξεις από ανθεκτικούς στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκους και από μεγάλης αντοχής στις πενικιλλίνες πνευμονιοκόκκους. Χρησιμοποιείται συχνά εναλλακτικά στις β-λακτάμες, σε ασθενείς με σοβαρή αλλεργία στις τελευταίες, γιατί δεν υπάρχει διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ βανκομυκίνης και β-λακταμικών αντιβιοτικών.  Η βανκομυκίνη είναι πολύ αποτελεσματική, όταν χορηγείται από το στόμα στη θεραπεία εντερίτιδας που προκαλεί το C. difficile, αν και στην περίπτωση αυτή συνήθως προτιμάται η μετρονιδαζόλη, λόγω του χαμηλότερου κόστους της.  Η βανκομυκίνη περνά στο ΕΝΥ σε συγκεντρώσεις που πλησιάζουν τις ΕΒΠ των στρεπτόκοκκων και σταφυλόκοκκων, αλλά η εμπειρία από την κλινική χρήση της βανκομυκίνης στη θεραπεία βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι περιορισμένη. Η βανκομυκίνη δεν πρέπει επομένως να χρησιμοποιείται στη μηνιγγίτιδα, εκτός αν το παθογόνο είναι ανθεκτικό στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς και στη χλωραμφενικόλη.

54 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΠΟΥ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Η πολυμυξίνη Β και η πολυμυξίνη Ε (γνωστή και σαν κολιστιμεθάτη) είναι οκταπεπτίδια μεγάλου μοριακού βάρους, τα οποία καταστρέφουν τις κυτταρικές μεμβράνες των Gram-αρνητικών βακτηρίων και έχουν έτσι βακτηριοκτόνο δράση. Λόγω της σημαντικής τοξικότητας που παρατηρείται κατά τη συστηματική χρήση τους, περιορίζονται μόνο για τοπική εφαρμογή σε λοιμώξεις που οφείλονται σε Gram-αρνητικούς αερόβιους βακίλλους.

55 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΠΟΥ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Αρκετές σημαντικές κατηγορίες αντιβιοτικών δρουν κυρίως αναστέλλοντας τη βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Τα φάρμακα αυτά ασκούν εκλεκτική τοξικότητα, αναστέλλοντας τη βακτηριακή σύνθεση πρωτεϊνών σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό, από την αναστολή που προκαλούν στην πρωτεϊνοσύνθεση των κυττάρων του ξενιστή, γεγονός που οφείλεται στη δέσμευσή τους σε ειδικούς βακτηριακούς στόχους. Τα περισσότερα από τα φάρμακα αυτά είναι κυρίως βακτηριοστατικά, εκτός από τις αμινογλυκοσίδες που είναι βακτηριοκτόνες.

56 ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Οι αμινογλυκοσίδες αποτελούνται από δύο ή περισσότερα αμινοσάκχαρα ενωμένα μέσω γλυκοσιδικών δεσμών με ένα δακτύλιο αμινοκυκλιτόλης. Εισέρχονται στα βακτηριακά κύτταρα μέσω ενός οξυγονοεξαρτώμενου συστήματος μεταφοράς, που δεν υπάρχει στα αναερόβια βακτήρια ή τους στρεπτόκοκκους και επομένως οι μικροοργανισμοί αυτοί είναι συγγενώς ανθεκτικοί στις αμινογλυκοσίδες. Όταν οι αμινογλυκοσίδες εισέρθουν στα βακτηριακά κύτταρα, δεσμεύονται μη αντιστρεπτά σε κάποια σημεία του ριβοσώματος αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύνθεση. Υπάρχει ένας τουλάχιστον ακόμα μηχανισμός δράσης που δεν είναι πλήρως κατανοητός και ο οποίος πιθανόν να παίζει ρόλο στη βακτηριοκτόνο δράση τους. Οι αμινογλυκοσίδες είναι δραστικές κατά Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, σταφυλοκόκκων και μυκοβακτηριδίων. Αν και δεν είναι ενδογενώς δραστικές κατά εντεροκόκκων ή L. monocytogenes, η προσθήκη κάποιας αμινογλυκοσίδης σε πενικιλλίνη G, αμπικιλλίνη ή βανκομυκίνη έχει συνεργικό αποτέλεσμα και συνήθως καταλήγει σε βακτηριοκτόνο δράση.

57 Οι δύο κύριοι μηχανισμοί επίκτητης βακτηριακής αντοχής στις αμινογλυκοσίδες είναι:  Μειωμένη βακτηριακή διαπερατότητα που οφείλεται σε μεταβολές της βακτηριακής κυτταρικής μεμβράνης  Παραγωγή διαφόρων ενζύμων που αδρανοποιούν τις αμινογλυκοσίδες Τα ένζυμα που αδρανοποιούν τις αμινογλυκοσίδες και τα οποία είναι μη υδρολυτικά, προσθέτουν ακέτυλο, αδένυλο, ή φωσφόρυλοομάδες στις αμινογλυκοσίδες, γεγονός που τις καθιστά ανίκανες να φτάσουν στα σημεία δράσης τους που βρίσκονται στα βακτηριακά ριβοσώματα. Κάθε αδρανοποιητικό ένζυμο των αμινογλυκοσίδων έχει διαφορετικό υπόστρωμα και μπορεί να επιδρά σε μερικές μόνο αμινογλυκοσίδες. Έτσι τα βακτήρια μπορεί να είναι ανθεκτικά σε ορισμένες αμινογλυκοσίδες και όχι σε κάποιες άλλες.

58 Οι αμινογλυκοσίδες δεν απορροφούνται από το πεπτικό και πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά για να επιτευχθεί συστηματική δράση. Αποβάλλονται αναλλοίωτες από τους νεφρούς και είναι κατάλληλες για την αντιμετώπιση ουρολοιμώξεων. Δεν φθάνουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις με εξαίρεση τα νεογνά. Οι αμινογλυκοσίδες έχουν δυο σημαντικές τοξικές δράσεις. Οι δύο βασικές τοξικές δράσεις των αμινογλυκοσιδών είναι η νεφροτοξικότητα και η ωτοτοξικότητα (ακουστική και αιθουσαία). Ο κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια λήψης τους. Η νεφροτοξικότητα είναι πιο συχνή, αλλά είναι συνήθως ήπια και αναστρέψιμη. Η ωτοτοξικότητα είναι συχνά μόνιμη. Επειδή οι αμινογλυκοσίδες είναι πιο τοξικές από άλλα αντιβιοτικά και πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά, η χρήση τους περιορίζεται κυρίως σε σοβαρές λοιμώξεις από Εντεροβακτηριοειδή και P. aeruginosa και γίνεται συνήθως σε νοσοκομείο.

59 Οι αμινογλυκοσίδες χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με πενικιλλίνη, αμπικιλλίνη ή βανκομυκίνη στη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων που προκαλούνται από εντεροκόκκους και L. monocytogenes. Οι συγκεντρώσεις αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα ελέγχοντας συχνά λόγω της δυνατότητας εμφάνισης τοξικότητας, αν και τοξικές αντιδράσεις μπορεί να προκληθούν ακόμα και σε "ιδανικές" συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα. Η γενταμυκίνη είναι η συχνότερα χρησιμοποιούμενη αμινογλυκοσίδη.

60 Θεραπευτικές ενδείξεις Η αμικασίνη είναι η αμινογλυκοσίδη που επηρεάζεται λιγότερο από τα αδρανοποιητικά ένζυμα των αμινογλυκοσιδών και γι' αυτό είναι δραστική κατά βακτηρίων ανθεκτικών στις άλλες αμινογλυκοσίδες. Η νεομυκίνη δεν χρησιμοποιείται πλέον παρεντερικά, λόγω της μικρότερης αποτελεσματικότητάς της και της αυξημένης τοξικότητάς της σε σύγκριση με τις άλλες αμινογλυκοσίδες. Χορηγείται από το στόμα για να καταστείλει την εντερική χλωρίδα (χωρίς να έχει συστηματική δράση), στη θεραπεία της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας ή σε συνδυασμό με ερυθρομυκίνη για προφύλαξη επιμολυνθέντος τραύματος μετά από ειδική ορθοκολική επέμβαση. Η καναμυκίνη χρησιμοποιείται σπάνια, λόγω επίκτητης αντοχής. Η παρομομυκίνη, η οποία μοιάζει με τη νεομυκίνη, χρησιμοποιείται μόνο από το στόμα για τη θεραπεία εντερικών λοιμώξεων από πρωτόζωα.

61 ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ,ΛΙΝΚΟΖΑΜΙΔΕΣ ΚΑΙ ΣΤΡΕΠΤΟΓΡΑΜΙΝΕΣ Οι μακρολίδες, λινκοζαμίδες και στρεπτογραμίνες (ΜΑΣ αντιβιοτικά), διαφέρουν χημικώς μεταξύ τους, αλλά έχουν παρόμοιους μηχανισμούς δράσης, αντοχής και αντιμικροβιακής δραστικότητας. Δεσμεύονται αντιστρεπτά στην 50S υπομονάδα των ριβοσωμάτων και έτσι εμποδίζουν τη διαδικασία μετατόπισης. Αν και ανήκουν θεωρητικά στα βακτηριοστατικά αντιβιοτικά, είναι βακτηριοκτόνα κατά συγκεκριμένων απομονωμένων βακτηρίων. Ο βασικός μηχανισμός επίκτητης αντοχής είναι μια ειδική μετάλλαξη στο ριβονουκλεϊνικό οξύ (RNA) της 50S ριβοσωμικής υπομονάδας. Αντοχή σε κάποιο αντιβιοτικό ΜΛΣ, δε συνεπάγεται απαραίτητα αντοχή και σε άλλα αντιβιοτικά της κατηγορίας αυτής.

62 Οι μακρολίδες ονομάστηκαν έτσι από τον μακροκυκλικό λακτονικό δακτύλιο που αποτελεί το σκελετό των φαρμάκων αυτών. Εκπρόσωπος των μακρολιδών είναι η ερυθρομυκίνη, η οποία διατίθεται υπό μορφή διαφόρων αλάτων. Τα τελευταία χρόνια αρκετές νέες μακρολίδες όπως η κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη και διριθρομυκίνη, έχουν πάρει άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ, ενώ άλλες μακρολίδες διατίθενται στην Ευρώπη και Ασία. Οι μακρολίδες χορηγούνται συνήθως από το στόμα, αλλά υπάρχει και ενδοφλέβια μορφή ερυθρομυκίνης και διάλυμα ερυθρομυκίνης (lotion) που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της κοινής ακμής. Οι μακρολίδες μεταβολίζονται στο ήπαρ και δεν φτάνουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.

63 Η ερυθρομυκίνη είναι δραστική κατά στρεπτόκοκκων, σταφυλόκοκκων, Bordetella pertussis, Corynobacterium diphtheriae, Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, ειδών Legionella και ειδών Chlamydia. Η ερυθρομυκίνη και διριθρομυκίνη είναι λίγο δραστικές κατά του Η. influenzae, σε αντίθεση με την κλαριθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη που είναι σημαντικά πιο δραστικές κατά του μικροβίου αυτού. Οι μακρολίδες είναι αδρανείς κατά Εντεροβακτηριοειδών, P. aeruginosa και Mycoplasma hominis. Οι μακρολίδες χρησιμοποιούνται πρωτίστως στη θεραπεία λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος. Επίσης χορηγούνται εναλλακτικά στην πενικιλλίνη, ειδικά σε αλλεργικούς στην πενικιλλίνη ασθενείς, για τη θεραπεία στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδας. Είναι τα φάρμακα εκλογής για πνευμονία που οφείλεται σε κοινωνική επαφή, καθώς είναι δραστικές κατά των πνευμονιοκόκκων, Μ. pneumoniae, C. pneumoniae και ειδών Legionella. Σε περιπτώσεις λοιμώξεων που μπορεί να οφείλονται στον Η. influenzae, προτιμούνται η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη.

64 Η ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ ΕΙΝΑΙ:  Το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία του κοκκύτη.  Ισοδύναμη με την πενικιλλίνη στον περιορισμό των φορέων διφθερίτιδας.  Το φάρμακο εκλογής στη νόσο των Λεγεωνάριων.  Ισοδύναμη με την τετρακυκλίνη στη θεραπεία λοιμώξεων από Μ. pneumoniae.  Ένα από τα φάρμακα του συνδυασμού εκλογής για την εντερίτιδα λόγω του C. Jejuni.  Το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία λοιμώξεων λόγω Chlamydia trachomatis κατά την εγκυμοσύνη, όπου οι τετρακυκλίνες αντενδείκνυνται. Οι μακρολίδες μπορούν να αποτελέσουν εναλλακτική λύση στις β-λακτάμες για ήπιες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων, που προκαλούνται από τον S. pyogenes και S. aureus.

65 Η ερυθρομυκίνη προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό. Η ερυθρομυκίνη είναι ίσως το μόνο αντιβιοτικό με τη μικρότερη ανοχή όταν χορηγείται από το στόμα, προκαλώντας δυσπεψία, ναυτία και έμετο. Αντιδρά με υποδοχείς μοτιλίνης αυξάνοντας την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία διαβητικής γαστροπάρεσης. Οι νεότερες μακρολίδες, κλαριθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη, προκαλούν λιγότερο σοβαρές γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες από την ερυθρομυκίνη και είναι κατάλληλες για ασθενείς που παρουσία σαν γαστρεντερική δυσανεξία στην ερυθρομυκίνη γιατί έχει μεγαλύτερη δραστικότητα και καλύτερη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα.

66 Η κλινδαμυκίνη είναι δραστική κατά στρεπτόκοκκων, σταφυλόκοκκων και αναερόβιων βακτηρίων, περιλαμβανομένου του Β. fragilis. Είναι επίσης δραστική κατά του Mycoplasma hominis, αλλά όχι κατά του Μ. pneumoniae ή του U. urealyticum. Δεν είναι δραστική κατά εντεροκόκκων ή Gram-αρνητικών αερόβιων βακίλλων. Η κλινδαμυκίνη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή ενδοφλεβίως. Υπάρχει επίσης διάλυμα τοπικής χρήσης για τη θεραπεία της κοινής ακμής και κολπική κρέμα για τη θεραπεία βακτηριακής κολπίτιδας. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και δεν εισέρχεται στο ΕΝΥ. Η κλινδαμυκίνη είναι σημαντικό αντιβιοτικό στην αντιμετώπιση αναερόβιων λοιμώξεων και ειδικότερα σε μικτές αερόβιες- αναερόβιες λοιμώξεις, όπου χρησιμοποιείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά. Επίσης μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική λύση σε περιπτώσεις αλλεργίας στις β-λακτάμες, ειδικά όταν απαιτείται per os χορήγηση. Η κλινδαμυκίνη παρουσιάζει αυξημένη πιθανότητα πρόκλησης εντερίτιδας από Clostridium difficile, σε σχέση με άλλα αντιβιοτικά.

67 ΣΤΡΕΠΤΟΓΡΑΜΙΝΕΣ Παρόλο που οι στρεπτογραμίνες δε διατίθενται ακόμα στις ΗΠΑ, κάποιες στρεπτογραμίνες με δράση σε ανθεκτικούς στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκους και σε ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη εντεροκόκκους, αναμένεται να κυκλοφορήσουν στο άμεσο μέλλον. Η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη αλληλεπιδρούν με άλλα φάρμακα. Η ερυθρομυκίνη αυξάνει τη συγκέντρωση θεοφυλλίνης στον ορό, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη σε συνδυασμό με τους Ηπσταμινικούς ανταγωνιστές (που δεν προκαλούν καταστολή), αστεμιζόλη ή τερφεναδίνη, ή με το προκινητικό φάρμακο σισαπρίδη, μπορούν να οδηγήσουν σε σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT στο ΗΚΓ. Αυτό μπορεί να καταλήξει σε επικίνδυνο κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος.

68 Η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη είναι πιο δραστικές από την ερυθρομυκίνη κατά μερικών παθογόνων. Η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη, αλλά όχι η διριθρομυκίνη, είναι πιο δραστικές από την ερυθρομυκίνη κατά του Η. influenzae και είναι πιο κατάλληλες για την εμπειρική θεραπεία των λοιμώξεων του αναπνευστικού, εάν όντως ο αιμόφιλος ανήκει στα πιθανά παθογόνα. Τόσο η κλαριθρομυκίνη όσο και η αζιθρομυκίνη είναι δραστικές κατά του συμπλέγματος Mycobacterium avium, ενός σημαντικού παθογόνου σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Η κλαριθρομυκίνη είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση των περισσοτέρων άλλων μη φυματιογόνων μυκοβακτηριδίων. Είναι επίσης πολύ δραστική κατά του Helicobacter pylori και έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό φαρμάκων για τη θεραπεία δωδεκαδακτυλικού έλκους που προκαλείται από το Η. pylori. Η αζιθρομυκίνη δρα κατά του C. trachomatis και είναι το μόνο φάρμακο που μπορεί να θεραπεύσει ουρηθρίτιδα και τραχηλίτιδα, που οφείλεται στο C. trachomatis, με μια εφάπαξ δόση.

69 ΛΙΝΚΟΖΑΜΙΔΕΣ Οι διαθέσιμες σήμερα λινκοζαμίδες είναι η λινκομυκίνη και η κλινδαμυκίνη. Η λινκομυκίνη πήρε το όνομά της από την πόλη Lincoln της πολιτείας Nebraska των ΗΠΑ, όπου απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον μύκητα Streptomycin lincomensis. Η αντικατάσταση μιας υδροξυλομάδας από ένα άτομο χλωρίου οδήγησε στην κλινδαμυκίνη.Η κλινδαμυκίνη έχει αντικαταστήσει σχεδόν εξ' ολοκλήρου την λινκομυκίνη.

70 ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Οι τετρακυκλίνες είναι σχετικά ευρέως φάσματος, κυρίως βακτηριοστατικά αντιβιοτικά, που έχουν ένα βασικό σκελετό από τέσσερις συμπυκνωμένους κυκλικούς δακτυλίους, γι' αυτό και λέγονται τετρακυκλίνες. Με υποκαταστάσεις στις θέσεις 5, 6 και 7 του τετρακυκλικού πυρήνα, λαμβάνονται οι διάφο­ρες τετρακυκλίνες. Οι τετρακυκλίνες αθροίζονται μέσα στα κύτταρα και γι' αυτό χρησιμοποιούνται σε ενδοκυτταρικές λοιμώξεις. Απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς και δεν επιτυγχάνουν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ. Χορηγούνται συνήθως από το στόμα, αν και υπάρχουν διαθέσιμα ενδοφλέβια σκευάσματα, όπως επίσης και ένα σκεύασμα τοπικής εφαρμογής για την κοινή ακμή.

71 Από τις έξι τετρακυκλίνες που κυκλοφορούν στις ΗΠΑ, μόνο τρεις χρησιμοποιούνται συχνά. Αυτές είναι η τετρακυκλίνη, η δοξυκυκλίνη και η μινοκυκλίνη. Η τετρακυκλίνη έχει μικρή διάρκεια δράσης και χορηγείται συνήθως τέσσερις φορές την ημέρα, ενώ η δοξυκυκλίνη και η μινοκυκλίνη έχουν μεγάλους χρόνους ημιζωής, που επιτρέπουν τη λήψη μια ή δύο φορές την ημέρα. Οι τετρακυκλίνες δεσμεύονται αντιστρεπτά στην 30S ριβοσωμική υπομονάδα, με τρόπο ο οποίος αποκλείει τη δέσμευση του tRNA στο σύμπλεγμα mRNA-ριβοσώματος, εμποδίζοντας έτσι την προσθήκη νέων αμινοξέων στην επιμηκυνόμενη πεπτιδική άλυσο Η επίκτητη αντοχή στις τετρακυκλίνες οφείλεται συνήθως σε μεταβολές του μηχανισμού μεταφοράς, που έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή άθροιση της τετρακυκλίνης στο βακτηριακό κύτταρο. Οι τετρακυκλίνες σχηματίζουν χηλικά σύμπλοκα με δισθενή και τρισθενή κατιόντα. Για το λόγο αυτό η απορρόφησή τους μειώνεται σημαντικά όταν λαμβάνονται από το στόμα σε συνδυασμό με αντιόξινα που περιέχουν ασβέστιο, μαγνήσιο και αργίλιο, με γαλακτοκομικά προϊόντα, με συμπληρώματα ασβεστίου ή με σουκραλφάτη.

72 Το αντιμικροβιακό φάσμα τους είναι ευρύ αλλά οι μικροοργανισμοί κατά των οποίων είναι ιδιαίτερα δραστικές περιλαμβάνουν χλαμύδια, μυκοπλάσματα, σπειροχαίτες (περιλαμβανομένων αυτών που προκαλούν λεπτοσπείρωση, νόσο του Lyme και υπόστροφο πυρετό), ρικέτσιες, είδη Legionella και είδη Brucella. Οι τετρακυκλίνες και ειδικά η μινοκυκλίνη είναι επίσης δραστικές στη θεραπεία της κοινής ακμής. Οι τετρακυκλίνες εναποτίθενται σε μεγάλο ποσοστό στα οστά και στα δόντια που βρίσκονται σε ανάπτυξη, προσδίδοντας στα τελευταία καστανοκίτρινο χρώμα. Αντενδείκνυνται επομένως κατά την κύηση και τον θηλασμό καθώς επίσης και σε παιδιά κάτω των οκτώ ετών.

73 ΧΛΩΡΑΜΦΕΝΙΚΟΛΗ Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια της χλωραμφενικόλης αφορά το αιμοποιητικό. Η χλωραμφενικόλη προκαλεί συχνά καταστολή του μυελού, η οποία είναι αντιστρεπτή και εξαρτάται από τη δόση. Μη αντιστρεπτή απλαστική αναιμία εμφανίζεται σε αναλογία 1:30.000 ατόμων που λαμβάνουν χλωραμφενικόλη. Αυτή η αντίδραση ιδιοσυγκρασίας, αν και σπάνια, είναι ο κύριος λόγος για την περιορισμένη χρήση της χλωραμφενικόλης στις ανεπτυγμένες χώρες. Στις αναπτυσσόμενες χώρες έχει πιο ευρεία χρήση λόγω του χαμηλού κόστους, του ευρέως αντιμικροβιακού φάσματος και της αποτελεσματικότητάς της κατά του τυφοειδούς πυρετού. Η χλωραμφενικόλη φθάνει στο ΕΝΥ σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις κατά των τριών κύριων παθογόνων μηνιγγίτιδας (δηλαδή S. pneumoniae, Ν. meningitidis και Η. influenzae), αλλά όχι για τα Εντεροβακτηριοειδή. Επίσης εισέρχεται στον εγκέφαλο σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις για την αντιμετώπιση εγκεφαλικού αποστήματος.

74 Η χλωραμφενικόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ με σύζευξη προς το αδρανές γλυκοκουρονίδιό της. Τα νεογνά παρουσιάζουν ανεπάρκεια στην ικανότητα σύζευξης της χλωραμφενικόλης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα και τοξικές δράσεις. Η τοξικότητα αυτή ορίζεται σαν "φαιό σύνδρομο των νεογνών" (gray baby syndrome) και χαρακτηρίζεται από κοιλιακή διάταση, έμετο, κυάνωση και κυκλοφορική κατάρριψη. Σε περιπτώσεις χορήγησής της σε νεογνά, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πρέπει να ρυθμίζονται τακτικά. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Η χλωραμφενικόλη σπάνια χρησιμοποιείται στις αναπτυγμένες χώρες, αλλά:  Αποτελεί μια αποδεκτή εναλλακτική λύση για τη θεραπεία βακτηριακής μηνιγγίτιδας, ειδικά σε άτομα αλλεργικά στις κεφαλοσπορίνες  Μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία εγκεφαλικού αποστήματος ή τυφοειδούς πυρετού, αν και διάφορα στελέχη Salmonella, σε αρκετά μέρη του κόσμου, είναι ανθεκτικά στη χλωραμφενικόλη.

75 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΠΟΥ ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΤΗΝ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΔΕΣΟΞΥΡΙΒΟΝΟΥΚΛΕΪΝΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ (DNA) Κινολόνες Οι κινολόνες είναι συνθετικά αντιβιοτικά που αποτελούνται από ένα βασικό σκελετό δύο συμπυκνωμένων εξαμελών δακτυλίων.Το πρώτο φάρμακο της κατηγορίας αυτής ήταν το ναλιδιξικό οξύ, το οποίο είχε περιορισμένη κλινική αξία λόγω της σχετικά χαμηλής δραστικότητάς του και της ταχείας εμφάνισης αντοχής. Η προσθήκη ενός ατόμου φθορίου στη θέση 6 του πυρήνα της κινολόνης αύξησε σημαντικά τη δραστικότητα κατά των Gram- αρνητικών βακτηρίων και οδήγησε στη δημιουργία μιας νέας γενιάς φαρμάκων, γνωστών ως φθοριοκινολόνες.

76 Οι κινολόνες αναστέλλουν τη γυράση του βακτηριακού DNA, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για την υπερελίκωση, το κόψιμο και την επανασύνδεση του βακτηριακού DNA. Η επίκτητη αντοχή μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη διαπερατότητα ή σε μεταβολές της DNA γυράσης. Οι φθοριοκινολόνες ασκούν δοσοεξαρτώμενη βακτηριοκτόνο δράση και απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Οι περισσότερες έχουν πολύ καλή βιοδιαθεσιμότητα χορηγούμενες per os. Φθάνουν στον προστάτη σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Αν και φθάνουν στο ΕΝΥ σε ικανοποιητικές συγκεντρώσεις, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία για την αντιμετώπιση της μηνιγγίτιδας και ως εκ τούτου δεν συνιστώνται στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα.

77 Οι φθοριοκινολόνες είναι πολύ δραστικές κατά Gram- αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, περιλαμβανομένων των Εντεροβακτηριοειδών, ειδών Haemophilus, της Moraxella catarrhalis και, στην περίπτωση της σιπροφλοξασίνης, κατά της P. aeruginosa. Επίσης δρουν κατά μερικών μυκοβακτηριδίων, περιλαμβανομένων των περισσότερων στελεχών του Μ. tuberculosis, αλλά έχουν μικρή δραστικότητα κατά των στρεπτόκοκκων και σταφυλόκοκκων και είναι αδρανείς κατά των αναερόβιων βακτηρίων. Οι φθοριοκινολόνες, όπως και οι τετρακυκλίνες, σχηματίζουν χηλικά σύμπλοκα με δισθενή και τρισθενή κατιόντα. Τέλος οι φθοριοκινολόνες είναι ίσως τα καλύτερα ανεκτά από του στόματος αντιβιοτικά, αλλά είναι σχετικά πιο ακριβά.

78 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Οι φθοριοκινολόνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία λοιμώξεων λόγω Gram-αρνητικών αερόβιων βακίλλων, που δεν είναι ευαίσθητα σε φθηνότερα φάρμακα. Σε πολλές περιπτώσεις είναι τα μόνα από του στόματος δραστικά φάρμακα κατά συγκεκριμένων Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, ειδικά της P. aeruginosa, οπότε μπορεί να παρακαμφθεί η ανάγκη παρεντερικής θεραπείας. Η σιπροφλοξασίνη είναι η πιο δραστική και η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη φθοριοκινολόνη που κυκλοφορεί σήμερα. Διατίθεται σε σκευάσματα από του στόματος, παρεντερικά και οφθαλμικά. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Κάποιες κινολόνες, περιλαμβανομένης της σιπροφλοξασίνης, αυξάνουν τη συγκέντρωση θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Επίσης, επειδή οι φθοριοκινολόνες προκαλούν κυστικές βλάβες στον αρθρικό χόνδρο των νεαρών πειραματοζώων, αντενδείκνυνται σε παιδιά και εγκύους.

79 ΝΙΤΡΟΪΜΙΔΑΖΟΛΙΑ Τα νιτροϊμιδαζόλια απορροφούνται καλώς, είναι κυρίως βακτηριοκτόνα φάρμακα και το αντιμικροβιακό τους φάσμα περιορίζεται σε αυστηρά αναερόβια βακτήρια και ορισμένα πρωτόζωα. Μπορούν να εισέλθουν στα περισσότερα βακτήρια, αλλά μόνο οι ευαίσθητοι μικροοργανισμοί παράγουν νιτροαναγωγάση, η οποία είναι απαραίτητη για την αναγωγή των φαρμάκων σε (μικρής διάρκειας ζωής) ενδιάμεσα κυτταροτοξικά προϊόντα που δεσμεύονται στο DNA και αναστέλλουν τη σύνθεσή του. Τα αερόβια βακτήρια είναι ανθεκτικά στα νιτροϊμιδαζόλια, λόγω έλλειψης νιτροαναγωγάσης. Η επίκτητη αντοχή μπορεί να οφείλεται σε:  Μειωμένη πρόσληψη του φαρμάκου  Μειωμένη παραγωγή νιτροαναγωγάσης.

80 Η μετρονιδαζόλη είναι το μόνο νιτροϊμιδαζόλιο που έχει πάρει άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ. Η μετρονιδαζόλη διατίθεται σε ενδοφλέβια και per os σκευάσματα που έχουν περίπου 100% βιοδιαθεσιμότητα. Για τη θεραπεία της ροδόχρου ακμής υπάρχει επίσης ένα σκεύασμα τοπικής χρήσης. Η μετρονιδαζόλη εμφανίζεται σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ και στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Είναι δραστική κατά των περισσοτέρων αναερόβιων βακτηρίων, και ιδιαίτερα κατά των Gram-αρνητικών αναερόβιων, περιλαμβανομένου του Β. fragilis, αλλά δεν είναι καθόλου δραστική κατά των αερόβιων βακτηρίων. Τέλος είναι πολύ αποτελεσματική στην αντιμετώπιση τριών σημαντικών πρωτοζωϊκών λοιμώξεων, της γκιαρδίασης, της αμοιβάδωσης και της τριχομονάδωσης.

81 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Η μετρονιδαζόλη χρησιμοποιείται στη θεραπεία διαφόρων αναερόβιων λοιμώξεων, που περιλαμβάνουν και τη βακτηριακή κολπίτιδα, η οποία είναι η πιο συχνή αιτία ανωμαλιών στις κολπικές εκκρίσεις. Στη βακτηριακή κολπίτιδα, η φυσιολογική βακτηριακή χλωρίδα του κόλπου, στην οποία κυριαρχούν διάφορα είδη Lactobacillus, αντικαθίσταται από μη φυσιολογική πολυμικροβιακή χλωρίδα, που αποτελείται κυρίως από αναερόβια βακτήρια. Η μετρονιδαζόλη θεωρείται το φάρμακο εκλογής στην εντερίτιδα λόγω του C. difficile.

82 Επιπλέον, εκτός από τη δράση της κατά συγκεκριμένων μικροοργανισμών, η μετρονιδαζόλη είναι χρήσιμη στην ηπατική εγκεφαλοπάθεια και στη νόσο του Crohn, ιδιαίτερα αν επεκτείνεται και στην περιπρωκτική περιοχή. Η μετρονιδαζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά την κύηση Η μετρονιδαζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά την κύηση και, εάν είναι δυνατό, να αποφεύγεται κατά το πρώτο τρίμηνο, γιατί έχει αποδειχθεί ότι είναι μεταλλαξιογόνος και προκαλεί όγκους σε τρωκτικά. Όμως μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλεί καρκινογένεση στον άνθρωπο.

83