Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΙΙ και ΙΙΙ Βασιλική Τζελέπη - Ελένη Κουρέα Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΙΙ και ΙΙΙ Βασιλική Τζελέπη - Ελένη Κουρέα Mάρτιος 20.

Παρουσίαση με θέμα: "Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΙΙ και ΙΙΙ Βασιλική Τζελέπη - Ελένη Κουρέα Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΙΙ και ΙΙΙ Βασιλική Τζελέπη - Ελένη Κουρέα Mάρτιος 20."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΙΙ και ΙΙΙ Βασιλική Τζελέπη - Ελένη Κουρέα Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΙΙ και ΙΙΙ Βασιλική Τζελέπη - Ελένη Κουρέα Mάρτιος 20 1 6

2 Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Εκτεταμένη/βλαβερή αντίδραση σε ένα αντιγόνο –Εξωγενές –Ενδογενές Χαρακτηρίζονται από διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των μηχανισμών ανοσίας και των μηχανισμών έλεγχου αυτών

3 Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ διαμεσολαβείται από αντισώματα εναντίον καθηλωμένων αντιγόνων (ενδογενών ή εξωγενών) στην επιφάνεια κυττάρων ή στην εξωκυττάρια ουσία Παραδείγματα –Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (πρωτεΐνες μεμβράνης ερυθρών –Κοινή πέμφιγα (πρωτεΐνες μεσοκυττάριων γεφυρών κυττάρων επιδερμίδας) –Σύνδρομο Goodpasture (πρωτεΐνη βασικής μεμβράνης σπειραμάτων και κυψελίδων) –Οξύς ρευματικός πυρετός (αντιγόνο στρεπτόκοκου παρόμοιο με αντιγόνο μυοκαρδίου) –Βαριά μυασθένεια (υποδοχέας ακετυλοχολίνης) –Νόσος Graves (υποδοχέας TSH)

4 Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ Μηχανισμοί βλάβης (μετά τη σύνδεση Ag-Ab) 1.Καταστροφή των κυττάρων Α. εξαρτώμενη από το αντίσωμα Β. εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα 2. Ενεργοποίηση της φλεγμονής (μέσω του συμπληρώματος και του Fc υποδοχέα) 3. Κυτταρική δυσλειτουργία (χωρίς ιστική βλάβη)

5 1. Καταστροφή των κυττάρων Τα αντισώματα καλύπτουν την επιφάνεια των κυττάρων Α. Ι. Το Fc τμήμα των αντισωμάτων αναγνωρίζεται από Fc υποδοχείς στα φαγοκύτταρα (φαγοκυττάρωση π.χ. ερυθρών, αιμοπεταλίων συχνά στο σπλήνα) ΙΙ. κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντίσωμα (antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) (ΝΚ κύτταρα, μακροφάγα) Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014

6 A. II. Κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από το αντίσωμα

7 1. Καταστροφή των κυττάρων Τα αντισώματα καλύπτουν την επιφάνεια των κυττάρων Α. Ι. Το Fc τμήμα των αντισωμάτων αναγνωρίζεται από Fc υποδοχείς στα φαγοκύτταρα (φαγοκυττάρωση π.χ. ερυθρών, αιμοπεταλίων συχνά στο σπλήνα) ΙΙ. κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντίσωμα (antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) (ΝΚ κύτταρα, μακροφάγα) Β.Ενεργοποιείται το συμπλήρωμα Ι. C3b: οψωνινοποίηση-φαγοκυττάρωση ΙΙ. Membrane Attack Complex (MAC): λύση κυττάρων Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014

8 1.B. Καταστροφή των κυττάρων -εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 6 th edition

9 1. Καταστροφή των κυττάρων- Νοσολογικές οντότητες Αντιδράσεις ασύμβατης μετάγγισης Ερυθροβλάστωση του νεογνού Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα Αντίδραση σε φάρμακο όπου το φάρμακο δρα ως απτίνη συνδεόμενο με τη μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων

10 Κλινική περίπτωση 1 Γυναίκα 36 ετών Rh αρνητική η οποία ήταν έγκυος στην 20η εβδομάδα, πήγε στο Νοσοκομείο διότι δεν είχε αισθανθεί τις κινήσεις του εμβρύου τις τρεις τελευταίες ημέρες. Κατά την εξέταση με υπερήχους ανακαλύφθηκε ότι το έμβρυο ήταν νεκρό. Κατά τη νεκροτομή, το έμβρυο ήταν εξοιδημένο και είχε μαζικές υπεζωκοτικές συλλογές και ασκίτη. Στο αίμα της μητέρας ανακαλύφθηκαν υψηλοί τίτλοι anti- Rh αντισωμάτων. Ο πατέρας ήταν Rhesus θετικός. Η γυναίκα είχε ήδη ένα φυσιολογικό παιδάκι.

11 Πως λέγεται η νόσος από την οποία κατέληξε το μωράκι Ερυθροβλάστωση του νεογνού Που οφείλεται η νόσος Αντι-Rh αντισώματα της μητέρας κατέστρεψαν τα ερυθρά αιμοσφαίρια του εμβρύου Γιατί δεν νόσησε το πρώτο παιδάκι? Απαιτείται ευαισθητοποίηση της μητέρας η οποία έγινε κατά την πρώτη εγκυμοσύνη Ποια είναι η παθογένεια της νόσου Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ

12 Ερυθροβλάστωση του νεογνού Ενεργοποίηση του συστήματος της ανοσίας της μητέρα στον τοκετό του πρώτου Rh θετικού παιδιού δημιουργεί κύτταρα μνήμης που ενεργοποιούνται γρήγορα στη δεύτερη εγκυμοσύνη και επιτίθενται στα ερυθρά αιμοσφαίρια του εμβρύου με αποτέλεσμα σημαντική αιμόλυση, ιστική ισχαιμία και καρδιακή ανεπάρκεια Η παθογένεια της νόσου είναι μια αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ

13

14 Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ 2. Ενεργοποίηση της φλεγμονής Αντισώματα εναντίων αντιγόνων καθηλωμένων σε ιστούς Ενεργοποίηση της κλασσικής οδού του συμπληρώματος –Χημειοτακτικοί παράγοντες (C5a) –Αναφυλατοξίνες (C3a, C5a) Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014

15 2. Ενεργοποίηση της φλεγμονής Νοσολογικές οντότητες Σύνδρομο Goodpasture Αγγειακή απόρριψη

16 Νόσος από αντισώματα εναντίον της βασικής μεμβράνης του σπειράματος (σύνδρομο Goodpasture) Παράγονται αντισώματα εναντίον της α3 αλυσίδας του κολλαγόνου τύπου IV που βρίσκεται στη βασική μεμβράνη του σπειράματος και των πνευμονικών κυψελίδων Αιματουρία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια πνευμονική αιμορραγία

17 Σύνδρομο Goodpasture Ανοσοφθορισμός-νεφρικό σπείραμα Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014

18 Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ 3.Κυτταρική δυσλειτουργία Αντισώματα εναντίον επιφανειακών υποδοχέων Δυσλειτουργία του υποδοχέα Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014

19 3. Κυτταρική δυσλειτουργία Νοσολογικές οντότητες Βαριά μυασθένεια αντισώματα εναντίον των υποδοχέων ακετυλοχολίνης στις τελικές κινητικές πλάκες εμποδίζουν την μετάδοση σήματος με αποτέλεσμα μυϊκή αδυναμία Νόσος Graves Αντισώματα εναντίον του υποδοχέα της TSH στα θυρεοειδικά κύτταρα προκαλούν ενεργοποίηση αυτού και υπερθυρεοειδισμό

20 Τύπος ΙΙ διαμεσολαβούμενη από αντισώματα: IgG και IgM αντισώματα επάγουν φαγοκυττάρωση ή κυτταρική λύση ή φλεγμονή ή προκαλούν λειτουργικές διαταραχές χωρίς ιστική βλάβη) Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, σύνδρομο Goodpasture Τύπος ΙΙΙ διαμεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα (εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων και επαγωγή φλεγμονής) Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα

21 Περίπτωση 2 Κορίτσι 10 ετών εμφανίζει πυρετό και πονόλαιμο. Η φυσική εξέταση δείχνει διόγκωση αμυγδαλών με αποστημάτια. Το φαρυγγικό επίχρισμα αποκαλύπτει λοίμωξη από στρεπτόκοκκο. Δύο εβδομάδες αργότερα και ενώ είχε επέλθει ύφεση των αρχικών συμπτωμάτων, η ασθενής εμφανίζει αιματουρία, κόπωση και γενικότερα «δεν αισθάνεται καλά».

22 Η φυσική εξέταση αποκαλύπτει περιοφθαλμικό αλλά όχι περιφερικό οίδημα. Το παιδί είναι απύρετο τώρα και έχει ελαφρά αύξηση της πίεσης. Ο εργαστηριακός έλεγχος αποκαλύπτει ελαφρά πρωτεϊνουρία και σοβαρή αιματουρία με κυλίνδρους ερυθρών στα ούρα. Ο ορολογικός έλεγχος αποκαλύπτει αυξημένο τίτλο ASTO και ελαττωμένες τιμές του στοιχείου C3 του συμπληρώματος, αλλά τα συστατικά C2 και C4 είναι φυσιολογικά. Το φαρυγγικό επίχρισμα για στρεπτόκοκκο είναι πλέον αρνητικό.

23 Πως λέγεται η νόσος από την οποία πάσχει η ασθενής και πώς σχετίζεται η δεύτερη νόσος με την πρώτη; Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Ποια «ανοσολογικά» προβλήματα σχετίζονται με τη στρεπτοκοκκική λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού; 1.Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Ποια είναι η παθογένεια της νόσου; αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ 2.Ρευματικός πυρετός Ποια είναι η παθογένεια της νόσου; αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ

24 Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ (διαμεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα)

25 Η αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ επάγεται από διαλυτά αντιγόνα Προκαλείται από σύμπλοκα αντιγόνου-αντισώματος που εναποτίθενται σε ιστούς και αγγεία Τα σύμπλοκα αντιγόνου-αντισώματος και ενεργοποιούν την φλεγμονή: ενεργοποίηση του συμπληρώματος που προσελκύει πολυμορφοπύρηνα και μακροφάγα στην περιοχή. Στη συνέχεια απελευθερώνονται τα περιεχόμενο των κοκκίων τους που προκαλούν τοπική ιστική βλάβη

26 Αντιγόνα Ενδογενή –πυρηνικά αντιγόνα π.χ.ερυθηματώδης λύκος Εξωγενή –Aντιγόνα λοιμωδών παραγόντων πχ. μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα, οζώδης πολυαρτηρίτιδα –Ξένες πρωτεΐνες (ορονοσία-serum sickness)

27 Ανοσοσυμπλέγματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα που εναποτίθενται σε ιστούς (κυρίως σε αγγειακά τοιχώματα) Επί τόπου (in situ) σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων σε θέσεις εμφύτευσης αντιγόνων

28 Παθογένεια Σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων Ενεργοποίηση φλεγμονής και ιστική βλάβη Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014

29 Ο σχηματισμός συμπλεγμάτων αντιγόνου – αντισώματος δεν συνεπάγεται και τη δημιουργία νόσου. Οι παράγοντες που καθορίζουν αν τα σχηματιζόμενα ανοσοσυμπλέγματα θα εναποτεθούν σε ιστούς και σε ποιους ιστούς σχετίζονται με τα χαρακτηριστικά των συμπλεγμάτων και τοπικές αγγειακές συνθήκες

30 Μεσαίου μεγέθους ανοσοσυμπλέγματα είναι τα πλέον παθογόνα (μεγάλα συμπλέγματα απομακρύνονται από το σύστημα μονοπύρηνων-μακροφάγων) Όργανα με υψηλή πίεση διήθησης [νεφροί-σπείραμα και αρθρώσεις- αρθρικός υμένας] είναι περιοχές που συνήθως συμβαίνει εναπόθεση

31 Η ιστική βλάβη από την εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων πιστεύεται ότι οφείλεται σε δύο μηχανισμούς: 1.Ενεργοποίηση του καταρράκτη του συμπληρώματος 2. Ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων και μακροφάγων μέσω των Fc υποδοχέων τους.

32 Το συμπλήρωμα έχει βασικό ρόλο στην παθογένεια των αντιδράσεων υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ Κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης της νόσου τα επίπεδα των πρωτεϊνών του συμπληρώματος στον ορό είναι χαμηλά λόγω κατανάλωσης αυτών

33 Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 7 th edition, Elsevier, 2004

34 Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 8 th edition, Elsevier, 2010

35 Οι νόσοι που προκύπτουν από τη δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων μπορεί να είναι γενικευμένες, αν τα συμπλέγματα σχηματίζονται στην κυκλοφορία και εναποτίθενται σε πολλά όργανα, ή εντοπισμένες σε συγκεκριμένα όργανα, όπως ο νεφρός, οι αρθρώσεις, και τα μικρά αγγεία δέρματος.

36 Όργανα που συνήθως προσβάλλονται στη συστηματική νόσο από ανοσοσυμπλέγματα είναι: u Νεφροί u Αρθρώσεις u Δέρμα u Καρδιά u Ορογόνοι υμένες u Μικρά αγγεία

37 Μορφολογία Ινιδοειδής νέκρωση: άμορφη ηωσινόφιλη περιοχή (βέλη) που οφείλεται σε νέκρωση του τοιχώματος αγγείων και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων, συμπληρώματος και πρωτεϊνών του πλάσματος

38 Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Κλινικές εκδηλώσεις Παιδιά 6-10 ετών 1-4 εβδομάδες μετά aπό στρεπτοκοκκική λοίμωξη του φάρυγγα ή του δέρματος Νεφριτικό σύνδρομο, αύξηση αντιστρεπτοκοκκικών αντισωμάτων (αντιστρεπτολυσίνη O) και χαμηλό συμπλήρωμα

39 Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Μορφολογία Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014 Φυσιολογικό σπείραμα Διόγκωση του σπειράματος Αυξημένη κυτταροβρίθεια Στένωση του αυλού των τριχοειδών

40 Mills SE. Diagnostic surgical Pathology. 5 rd edition, Lippincort 2010 Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Διήθηση από πολυμορφοπύρηνα

41 Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Παθογένεια Η νόσος οφείλεται σε στρεπτοκοκκικά αντιγόνα και αντισώματα που δημιουργούν ανοσοσυμπλέγματα και εναποτίθενται υποεπιθηλιακά επάγοντας ανοσολογική αντίδραση (τύπου ΙΙΙ) Πώς μπορούμε να δούμε τα συμπλέγματα που έχουν εναποτεθεί στο νεφρό u Μικροσκόπηση ανοσοφθορισμού u Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

42 Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014 Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα: Εικόνα από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο με εναπόθεση (βέλος) κάτω από τα ποδοκύτταρα (p) («υποεπιθηλικά»), *=βασική μεμβράνη * p

43 Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014 Αποφυάδες ποδοκυττάρωνΟυροφόρος κοιλότητα Σπειραματική μεμβράνη Υποεπιθηλιακοί ύβοι (humps)-Εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων Αυλός τριχοειδούς Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα

44 Ανοσοφθορισμός για ΙgG ή C3 Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014 Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα

45 Kumar, Abbas, Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of the Disease, 9 th edition, Elsevier, 2014 Νεφρίτιδα του λύκου Φυσιολογικό σπείραμα-χρώση PAS

46 Οζώδης πολυαρτηρίτιδα Πυρετός, αδυναμία, αρθραλγία, μυαλγία Συμπτώματα ισχαιμίας οργάνων λόγω προσβολής μικρού-μεσαίου μεγέθους αρτηριών (αιματουρία, πρωτεϊνουρία, κοιλιακό άλγος, έμφραγμα μυοκαρδίου, μονονευρίτιδα)

47 Οζώδης πολυαρτηρίτιδα Παθογένεια Νόσος διαμεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα Σε 30% των περιπτώσεων το αντιγόνο προέρχεται από τον ιό ηπατίτιδας Β Στις υπόλοιπες είναι άγνωστο

48 Οζώδης πολυαρτηρίτιδα Μορφολογία Συνήθως προσβάλλονται αγγεία των νεφρών, καρδιάς, ήπατος και γαστρεντερικού συστήματος Νεκρωτική λευκοκυτταροκλαστική αγγειΐτιδα »Ινιδοειδής εκφύλιση του τοιχώματος »Διήθηση από λευκοκύτταρα

49 Οζώδης πολυαρτηρίτιδα Elder DE. Lever’s histopathology of the skin. 9 th edition, Lippincott, 2005

50 Εξέλιξη της συστηματικής νόσου από ανοσοσυμπλέγματα Αν η νόσος είναι το αποτέλεσμα μιας και μοναδικής έκθεσης σε αντιγόνο (π.χ. οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα), τότε όλες οι βλάβες κατά κανόνα αποκαθίστανται λόγω απομάκρυνσης (καταβολισμού) των ανοσοσυμπλεγμάτων.

51 Επαναλαμβανόμενη ή παρατεταμένη έκθεση σε ένα αντιγόνο μπορεί να προκαλέσει χρόνια νόσο (π.χ. Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος). Σε μερικές περιπτώσεις, το υπεύθυνο αντιγόνο παραμένει άγνωστο (π.χ. οζώδης πολυαρτηρίτιδα, μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα) αν και τα ευρήματα συνηγορούν υπέρ νόσου διαμεσολαβούμενης από ανοσοσυμπλέγματα (π.χ. χαμηλό συμπλήρωμα, εναποθέσεις IgG ή συμπληρώματος)

52 Τοπική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα (Αντίδραση Arthus) Η αντίδραση Arthus είναι μία εντοπισμένη περιοχή ιστικής νέκρωσης που είναι το αποτέλεσμα οξείας αγγειίτιδας από ανοσοσυμπλέγματα, και η οποία συνήθως συντελείται στο δέρμα. Η αντίδραση Arthus προϋποθέτει προευαισθητοποίηση στο αντιγόνο, δηλαδή την παρουσία ήδη στη κυκλοφορία αντισωμάτων κατά του αντιγόνου. Χαρακτηριστικό ιστολογικό γνώρισμα της αντίδρασης είναι η ινιδοειδής νέκρωση του τοιχώματος των αγγείων.

53 Απόρριψη μοσχεύματος Αναγνώριση από το σύστημα ανοσίας του λήπτη (ξενιστή) μορίων MHC του μοσχεύματος Άμεση αναγνώριση –Τα Τ-κύτταρα του ξενιστή αναγνωρίζουν άμεσα αλλογενή μόρια MHC (παρακάμπτοντας τον κανόνα της αναγνώρισης Ag μέσω παρουσίασης από οικεία ΜΗC) πιθανόν γιατί τα ξένα MHC μιμούνται τα οικεία. Ακολουθεί ενεργοποίηση CD4 και CD8 (αντίδραση τύπου IV) Έμμεση αναγνώριση –Tα Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν αλλογενή μόρια MHC αφού αυτά έχουν προσληφθεί και παρουσιάζονται από τα οικεία MHC

54 Αναγνώριση και απόρριψη αλλομοσχεύματος

55 Εκτελεστικοί μηχανισμοί απόρριψης 1. Μέσω κυττάρων –Κυτταροτοξικά προκαλούν Α. παρεγχυματική βλάβη του μοσχεύματος (π.χ. κύτταρα νεφρικών σωληναρίων) Β. βλάβη ενδοθηλίου μοσχεύματος με ακόλουθη θρόμβωση και ισχαιμία του μοσχεύματος – CD4+ κύτταρα ενεργοποιούν μακροφάγα και βλάπτουν παρεγχυματικά και ενδοθηλιακά κύτταρα

56 Εκτελεστικοί μηχανισμοί απόρριψης 2. Μέσω αντισωμάτων (αλλοαντισώματα = εναντίον μορίων MHC μοσχεύματος) –Σύνδεση με ενδοθήλιο μοσχεύματος → ενεργοποίηση C, λευκοκυττάρων (βλάβη) και επιπλέον ενεργοποίηση πήξης (C) και θρόμβωση και ισχαιμία του μοσχεύματος –Π.χ. υπεροξεία απόρριψη= σε παρουσία Αb στον ξενιστή εναντίον ΜΗC του μοσχεύματος πριν τη μεταμόσχευση άμεση προσβολή των αγγείων του μοσχεύματος και θρόμβωση εντός λεπτών/ωρών από την μεταμόσχευση

57 Μορφολογία απόρριψης Βάσει μηχανισμών, μορφολογίας και ρυθμού εγκατάστασης των αλλοιώσεων οι αντιδράσεις απόρριψης ταξινομούνται ως –Υπεροξεία απόρριψη –Οξεία απόρριψη –Χρόνια απόρριψη

58 Μορφολογία απόρριψης 1. Υπεροξεία απόρριψη –Αb, C → αρτηρίτιδα αρτηριολίτιδα → θρόμβωση, ισχαιμία –Μετά την αγγειακή αναστόμωση το μόσχευμα γίνεται πλαδαρό, κυανωτικό με ελάχιστη παραγωγή αιματηρού υγρού –Μικροσκοπικά: ινιδοειδής νέκρωση αρτηριών/αρτηριδίων, στένωση/απόφραξη αυλού, θρόμβοι ινικής στο σπείραμα

59 Μορφολογία απόρριψης 2. Οξεία απόρριψη –Μέρες έως και χρόνια μετά μεταμόσχευση –Κυτταρική απόρριψη Στους πρώτους μήνες, νεφρική ανεπάρκεια Στο διάμεσο ιστό CD4+, CD8+ κύτταρα Σωληναριακή βλάβη και ενδοθηλίτιδα –Οξεία αγγειακή απόρριψη Χυμική ανοσία (αλλοαντισώματα) → Νεκρωτική αγγειίτιδα (Αb, C, ουδετερόφιλα, ινική, θρόμβωση → ισχαιμία Αλλοιώσεις που μιμούνται αρτηριοσκλήρυνση (μακροφάγα, υπερπλασία ινοβλαστών και λείων μυικών κυττάρων → πάχυνση έσω χιτώνα → έμφραγμα φλοιού ή ατροφία

60 Μορφολογία απόρριψης 3. Χρόνια απόρριψη –Μήνες έως και χρόνια μετά μεταμόσχευση –Προοδευτική ↑ Κρεατινίνης (δείκτης νεφρικής λειτουργίας) –Ελάχιστη ή καθόλου φλεγμονή –Αγγειακές αλλοιώσεις (αρτηριοσκληρυντικές) μέσω έκκρισης κυτταροκινών από τα Τ-κύτταρα Αρτηρίες / αρτηρίδια Υπερπλασία λείων μυικών κυττάρων ↑ εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας – → ισχαιμία → Απώλεια νεφρικού παρεγχύματος: υαλοειδοποίηση/απώλεια σπειραμάτων Διάμεση ίνωση Ατροφία σωληναρίων

61 Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων Συχνότερα για θεραπεία αιμοποιητικών κακοηθειών. Μετά βαριά χημειοθεραπεία ή/και ακτινοβολία, ώστε να σκοτωθούν τα κακοήθη κύτταρα (π.χ. λευχαιμίας), χορηγούνται κύτταρα μυελού οστών δότη. Προβλήματα –Απόρριψη αλλογενούς μοσχεύματος από Τ και ΝΚ ανθεκτικά στη χημειο/ακτινοθεραπεία –Νόσος μοσχεύματος εναντίον ξενιστή (graft versus host disease) Ο ξενιστής είναι ανοσοκατασταλμένος αλλά το μόσχευμα έχει CD4 / CD8 κύτταρα τα οποία ενεργοποιούνται και μπορούν να επιτεθούν στον ξενιστή. Οξύ σύνδρομο GVHD επιθήλιο εντέρου → διάρροιες επιθήλιο μικρών χοληφόρων ήπατος → ίκτερος Δέρμα → εξάνθημα Χρόνιο GVHD (σαν σκληροδερμία ή άλλα αυτοάνοσα) –Ανοσοανεπάρκειες

62 Ερωτήσεις αυτοαξιολόγησης Kumar V and Klatt EC. Robins Review of Pathology. Kumar V and Klatt EC. Robins and Cotran Review of Pathology. 3rd edition, Saunders Elsevier, 2009

63 Ασθενής 29 ετών πάσχει από αγγειίτιδα. Ιστολογικά παρατηρείται ινιδοειδής νέκρωση του τοιχώματος μικρού μεγέθους αρτηριών και ενδοαγγειακή θρόμβωση με λίγα πολυμορφοπύρηνα. Ποιο από τα παρακάτω εργαστηριακά ευρήματα είναι πιο πιθανό; A.Αυξημένη ΙgE B.Ουδετεροπενία C.Μειωμένα επίπεδα C3 D.Θετική δοκιμασία φυματίνης E.Αυξημένα CD4 λεμφοκύτταρα Περίπτωση 1

64 Ασθενής 29 ετών πάσχει από αγγειίτιδα. Ιστολογικά παρατηρείται ινιδοειδής νέκρωση του τοιχώματος μικρού μεγέθους αρτηριών και ενδοαγγειακή θρόμβωση με λίγα πολυμορφοπύρηνα. Ποιο από τα παρακάτω εργαστηριακά ευρήματα είναι πιο πιθανό; A.Αυξημένη ΙgE B.Ουδετεροπενία C.Μειωμένα επίπεδα C3 D.Θετική δοκιμασία φυματίνης E.Αυξημένα CD4 λεμφοκύτταρα Περίπτωση 1

65 Το σωστό είναι το C. Πρόκειται για αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ, η οποία χαρακτηρίζεται από ενεργοποίηση του συμπληρώματος με αποτέλεσμα τα συστατικά του να μειώνονται λόγω κατανάλωσης τους. Αυξημένη IgE παρατηρείται σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι. Αν και τα ουδετερόφιλα προσελκύονται τοπικά, δεν μειώνονται στην κυκλοφορία αλλά πιθανότατα αυξάνονται. Η δοκιμασία φυματίνης είναι μέτρο αντίδρασης υπερευσθησίας τύπου IV. Τα CD4 λεμφοκύτταρα βοηθούν σε πολλές ανοσοαντιδράσεις αλλά δεν μειώνεται ο αριθμός τους στην κυκλοφορία. Περίπτωση 1

66 Γυναίκα 34 ετών εμφανίζει μυική αδυναμία τους τελευταίους μήνες και πτώση βλεφάρων. Ποιος είναι ο πιο πιθανός μηχανισμός για τη μυϊκή αδυναμία; A.Παραγωγή κυτταροκινών από τα μακροφάγα B.Λύση των μυϊκών κυττάρων από CD8 κύτταρα C.Διαμεσολαβούμενη από αντίσωμα δυσλειτουργία της νευρομυϊκής σύναψης D.Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα αγγεία των μυών E.Καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας Περίπτωση 2

67 Γυναίκα 34 ετών εμφανίζει μυική αδυναμία τους τελευταίους μήνες και πρόπτωση βλεφάρων. Ποιος είναι ο πιο πιθανός μηχανισμός για τη μυϊκή αδυναμία; A.Παραγωγή κυτταροκινών από τα μακροφάγα B.Λύση των μυϊκών κυττάρων από CD8 κύτταρα C.Διαμεσολαβούμενη από αντίσωμα δυσλειτουργία της νευρομυϊκής σύναψης D.Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα αγγεία των μυών E.Καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας Περίπτωση 2

68 Πρόκειται για βαριά μυασθένεια, ένα τύπο αντίδρασης υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ. Αντισώματα εναντίον των υποδοχέων ακετυλοχολίνης δεν επιτρέπουν τη μετάδοση σήματος στην τελική κινητική πλάκα. Τα μακροφάγα δεν παίζουν ρόλο σε αυτόν τον τύπο υπερευαισθησίας. Επίσης προκειται για λειτουργική διαταραχή, χωρίς φλεγμονή ή ιστική βλάβη. Λύση από CD8 κύτταρα παρατηρείται στην πολυμυοσίτιδα και βλάβη από ανοσοσυμπλέγματα στη δερματομυοσίτιδα. Καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας παρατηρείται σε λοιμώξεις από παράσιτα, μύκητες ή οξεάντοχα βακτήρια. Περίπτωση 2

69 Νοσηλευόμενος ασθενής λαμβάνει φιάλη αίματος που προοριζόταν για άλλον ασθενή. Μέσα σε μία ώρα μετά την έναρξη της μετάγγισης εμφανίσει ταχυκαρδία, υπόταση και αιμοσφαιρινουρία. Ποιος μηχανισμός ευθύνεται για την αντίδραση αυτή; A.Απελευθέρωση του παράγοντα νέκρωσης του όγκου στην κυκλοφορία (TNF-α) B.Εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταροτοξικότητα από ΝΚ κύτταρα C.Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα D.Λύση ερυθρών αιμοσφαιρίων λόγω ενεργοποίησης του συμπληρώματος E.Αποκοκκίωση σιτευτικών κυττάρων Περίπτωση 3

70 Νοσηλευόμενος ασθενής λαμβάνει φάλη αίματος που προοριζόταν για άλλον ασθενή. Μέσα σε μία ώρα μετά την έναρξη της μετάγγισης εμφανίσει ταχυκαρδία, υπόταση και αιμοσφαιρινουρια. Ποιος μηχανισμός ευθύνεται για την αντίδραση αυτή; A.Απελευθέρωση του παράγοντα νέκρωσης του όγκου στην κυκλοφορία (TNF-α) B.Εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταροτοξικότητα από ΝΚ κύτταρα C.Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα D.Λύση ερυθρών αιμοσφαιρίων λόγω ενεργοποίησης του συμπληρώματος E.Αποκοκκίωση σιτευτικών κυττάρων Περίπτωση 3

71 Πρόκειται για μείζονα αντίδραση από ασύμβατη μετάγγιση, που οφείλεται σε αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ. Αντισώματα του δέκτη συνδέονται με τα ερυθρά αιμοσφαίρια του δότη και τα καταστρέφουν μέσω ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Είναι σπάνια και οφείλεται συνήθως σε ‘γραμματειακό λάθος’. Περίπτωση 3

72 Kumar V, Abbas AK, Fausto, Mitchell RN. Robbins Βασική Παθολογική Ανατομία, 8η έκδοση, Επιστημονικές εκδόσεις Παρισιάνου Α.Ε., 2010 Kumar V, Abbas AK, Fausto, Aster JC: : Pathologic Basis of the Disease, 9th edition, Saunders Elsevier, 2014 Kumar V and Klatt EC. Robins Review of Pathology. Kumar V and Klatt EC. Robins and Cotran Review of Pathology. 3rd edition, Saunders Elsevier, 2009 Βιβλιογραφία