1 ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΙΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 7 Η - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ - ΑΝΤΙΓΛΥΚΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ "ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ" ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ - ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ.

Παρουσίαση με θέμα: "1 ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΙΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 7 Η - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ - ΑΝΤΙΓΛΥΚΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ "ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ" ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ - ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 1 ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΙΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 7 Η - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ - ΑΝΤΙΓΛΥΚΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ "ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ" ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ - ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

2 2 Έκκριση της ινσουλίνης διεγειρόμενη από γλυκόζη http://www.medbio.info/horn/time%203-4/secretion_of_insulin_and_glucagon.htm

3 3 Έκκριση ινσουλίνης Tα β-κύτταρα έχουν στην εξωτερική τους μεμβράνη μεταφορείς (GLUT2) που αναγνωρίζουν τη D- γλυκόζη και την εισάγουν στο κυτταρόπλασμα. H είσοδος της γλυκόζης ενεργοποιεί μονοπάτια μεταγωγής του σήματος (δεύτερα μηνύματα, π.χ. σύστημα αδενυλοκυκλάσης) µε αποτέλεσμα την είσοδο ιόντων ασβεστίου, από το κυτταρόπλασμα.

4 4 Έκκριση ινσουλίνης H είσοδος ιόντων Ca++ προκαλεί σύσπαση δομικών συστατικών του κυττάρου (microtubule- microfilament system), που προκαλούν μετακίνηση σωματιδίων ινσουλίνης προς την εξωτερική μεμβράνη και απελευθέρωσή της (εξωκυττάρωση).

5 5 ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΑ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Γλυκόζη → μεταφορείς GLUT2 → 6-φωσφορική γλυκόζη από εξωκινάση → γλυκόλυση → πυρουβικό οξύ → ΑΤΡ. Η αύξηση του λόγου ATP/ADP κλείνει τα κανάλια K-ATP, αποπολώνει την κυτταροπλασματική μεμβράνη (περίπου 60mV), οδηγώντας σε άνοιγμα διαύλων και ταχεία εισροή Ca2+. Η ενδοκυττάρια είσοδος ή/και η απελευθέρωση Ca2+ στο β-κύτταρο μπορεί να αυξήσει την έκκριση ινσουλίνης (ταλάντωση) και είναι στόχος φαρμάκων.

6 6

7 7 ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ «ΤΑΛΑΝΤΩΣΗΣ» ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Οι μηχανισμοί που διέπουν τις ταλαντώσεις της έκκρισης ινσουλίνης από το πάγκρεας άλλα και σε κύτταρα in vitro παραμένουν άγνωστοι. Δεν είναι γνωστό πώς η λειτουργία των διακριτών νησίδων β- κυττάρων συγχρονίζεται ούτε ποιος ο ρόλος των ενδοπακρεατικών γαγγλίων στο συγχρονισμό. Η παλμική (σταδιακή) έκκριση ινσουλίνης είναι ευεργετική in vivo, για την πρόληψη αντίσταση στην ινσουλίνη. Αντίθετα, η εξωγενής ινσουλίνη έχει μεγαλύτερη υπογλυκαιμικά επίδραση. Οι ασθενείς με ΣΔ2 φαίνεται να έχουν διαταραγμένη παλμική έκκριση ινσουλίνης, χαρακτηριστική της ασθένειας.

8 8 ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ «ΤΑΛΑΝΤΩΣΗΣ» ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

9 9 - ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΔΙΕΓΕΙΡΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΑΜΙΝΟΞΕΑ - ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΗ ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ http://www.medbio.info/horn/time%203-4/secretion_of_insulin_and_glucagon.htm

10 10 Τα αμινοξέα λευκίνη και γλουταμίνη «προάγουν» την έκκριση ινσουλίνης ΤΕΛΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΑ ΚΑΝΑΛΙΑ ΚΑΛΙΟΥ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ SIRT4 = Sirutin 4 (καταστολέας αντιγραφής)

11 11 Τα αμινοξέα λευκίνη και γλουταμίνη «προάγουν» την έκκριση ινσουλίνης Η μιτοχονδριακή γλουταμική δεϋδρογενάση (GDH) ελέγχει την διεγειρόμενη από αμινοξέα έκκριση ινσουλίνης ρυθμίζοντας τον μεταβολισμό γλουταμίνης /γλουταμικού. Η δράση της GDH επηρεάζεται θετικά από το ADP και τη λευκίνη, ενώ αρνητικά από το GTP και τις καταστάσεις επάρκειας ενέργειας (ενεργειακού πλούτου). Η γλουταμίνη και η λευκίνη διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, ενώ η αύξηση του ΑΤΡ και του NADH στα κύτταρα μειώνουν αυτή την επίδραση.

12 12 Η γλυκίνη, η αλανίνη και η αργινίνη προκαλούν έκκριση ινσουλίνης χωρίς να επηρεάζουν τα κανάλια καλίου Η γλυκίνη και η αλανίνη συνδέονται με συμμεταφορά Na+ και εκπόλωση της μεμβράνης

13 13 Αργινίνη, ένα ισχυρό εκκριματαγωγό ινσουλίνης Αμινοξύ, φορτισμένο θετικά, μεταβάλλει την ηλεκτροστατική κατάσταση του β-κυττάρου. Εισέρχεται με ειδικά κανάλια Χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για έλεγχο εκκριτικής ικανότητας των β-κυττάρων. Διεγείρει έκκριση αυξητικής ορμόνης.

14 14 ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΤΗΝ ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ Η παράλληλη κατανάλωση πρωτεΐνης ή/και αμινοξέων μαζί με υδατάνθρακες αυξάνουν την σύνθεση μυϊκού γλυκογόνου και την «ανάνηψη» μετά την άσκηση, μέσω αυξημένης έκκρισης ινσουλίνης. Η κατανάλωση σχημάτων όπως (CHO- PRO: 0,8-0,4 gr/kg/hr-1, αντίστοιχα) ή με λευκίνη (CHO-PRO-LEU: 0,8-0,4-0,1 gr/kg/hr, αντίστοιχα), ενισχύει σημαντικά την έκκριση ινσουλίνης, χωρίς να επηρεάζει τη γλυκόζη του αίματος τις πρώτες 3,5 hr μετά την άσκηση, σε γυμνασμένους αθλητές. Effects of increasing insulin secretion on acute postexercise blood glucose disposal. KAASTRA Brechje et al. Journal Title Medicine and Science in Sports and Exercise, 2006, vol. 38, no2, pp. 268-275.

15 15 Ένα απρόσμενο εύρημα, η ένεση αργινίνης (Α) προκαλεί παράλληλη έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης ΕΝΕΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣΓΕΥΜΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ

16 16 Μετά από ένα γεύμα πρωτεΐνης απορροφούμε μεγάλες ποσότητες αμινοξέων. Αφού οι απαιτήσεις σε αμινοξέα για την πρωτεϊνική σύνθεση καλυφθούν, τα υπόλοιπα αμινοξέα μετατρέπονται σε γλυκόζη. Η μετατροπή των αμινοξέων σε γλυκόζη απαιτεί ενεργοποίηση της γλυκονεογένεσης μέσω της γλυκαγόνης. Ένα ισχυρά πρωτεϊνικό γεύμα προκαλεί σχεδόν παράλληλη έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης

17 17 Ένα ισχυρά πρωτεϊνικό γεύμα προκαλεί σχεδόν παράλληλη έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης Ωστόσο, η έκκριση γλυκαγόνης δεν οδηγεί εδώ σε σημαντική αλλαγή των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος. Τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι σχετικά σταθερά μετά από ένα γεύμα με πρωτεΐνες. Αυτό οφείλεται στην ισορροπία μεταξύ ινσουλίνης και γλυκαγόνης. Η γλυκαγόνη διεγείρει τη μετατροπή των αμινοξέων σε γλυκόζη στο ήπαρ, η ινσουλίνη διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης αυτού στον μυϊκό ιστό και την αποθήκευση ως γλυκογόνο.

18 18 ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΔΙΕΓΕΙΡΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ

19 19 Τα λιπαρά οξέα «προάγουν» την έκκριση ινσουλίνης: Λήψη φαγητού την «προάγει». Συνέπειες για NIDDM Insulin Secretion: Fatty Acid Signalling via Serpentine Receptors G.A. Rutter, Current Biology, Volume 13, Issue 10, 13 May 2003, Pages R403-R405Volume 13, Issue 10

20 20 Τα λιπαρά οξέα «προάγουν» την έκκριση ινσουλίνης: Λήψη φαγητού την «προάγει». Συνέπειες για NIDDM. Ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης από λιπαρά οξέα. Η δέσμευση λιπαρών οξέων στην GPR40 (G-protein- coupled receptor) οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Cβ (PLCβ) και υδρόλυση της 4,5- διφωσφορικής φωσφατιδυλ-ινοσιτόλης (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2). Τελικά παράγεται τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) που οδηγεί σε κινητοποίηση Ca2+ από το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Η αύξηση του ενδοκυτταρικού Ca2+ πυροδοτεί την απελευθέρωση ινσουλίνης.

21 21 Ινκρετίνες (γαστρικά πεπτίδια), ορμόνες του πεπτικού και έκκριση ινσουλίνης GIP: Glucose Inhibitory Peptide GLP1: Glucagon-Like Peptide-1

22 22 ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ - ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ H έκκριση ινσουλίνης είναι σταθερή, αυξάνεται όμως κατά το γεύμα. Tα φυσιολογικά επίπεδα έκκρισης κυμαίνονται από 1-2 mg/24 ώρες. Aν και η γλυκόζη, τα αμινοξέα και τα λιπαρά οξέα είναι κύριοι ρυθμιστικοί παράγοντες της έκκρισης ινσουλίνης, υπάρχουν περισσότεροι παράγοντες που επιδρούν στην έκκριση, όπως τα μικρά µόρια GIP και GLP που αποκαλούνται και ινκρετίνες.

23 23 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΓΑΣΤΡΙΚΩΝ ΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ή ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ Το ομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (GLP-1) και το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (GIP) είναι ινκρετίνες που παράγονται από τον εντερικό βλεννογόνο, επάγουν την απελευθέρωση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερούν τη γαστρική κένωση και προκαλούν γρήγορα κορεσμό μετά από τη λήψη τροφής. Επιπλέον, το GLP-1 αναστέλλει την in vitro απόπτωση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Role of incretin, incretin analogues and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. S. Papas, A. Papazafiropoulou Archives of Hellenic Medicine 2008, 25(5):584–594

24 24 J. Clin. Invest. 2007 January 2; 117(1): 24–32.

25 25 ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ – Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΓΑΣΤΡΙΚΩΝ ΠΕΠΤΙΔΙΩΝ Τα πεπτίδια GLP1 και GIP προάγουν τη βιοσύνθεση ινσουλίνης, την έκκρισή της, τη συντήρηση - επιβίωση των β-κυττάρων. Γενικά, ευνοούν τη διαθεσιμότητα και δράση της ινσουλίνης. Το GIP προκαλεί και διέγερση του μεταβολισμού των λιποκυττάρων (αύξηση λιποσύνθεσης και λιποδιάσπασης).

26 26 Role of incretin, incretin analogues and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. S. Papas, A. Papazafiropoulou. Archives of Hellenic Medicine 2008, 25(5): 584–594.

27 27 ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ - ΑΛΛΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Επίσης οι ορμόνες γλυκαγόνη, ACTH, GH, σεκρετίνη, γαστρίνη, χολοκυστοκινίνη (CCK) και παγκρεοζυµίνη αυξάνουν έµµεσα ή άμεσα την έκκριση ινσουλίνης. Η CCK και η γαστρίνη δεν επιδρούν άμεσα στη γλυκαιμία, αλλά είναι σημαντικές στον κορεσμό και τη διέγερση σχηματισμού νέων β-κυττάρων. Αντίθετα η Γκρελίνη περιορίζει την έκκριση ινσουλίνης.

28 28 Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα και Έκκριση Ινσουλίνης Όπως έχουμε αναφέρει ξανά, το αυτόνομο νευρικό σύστημα συμμετέχει επίσης στην απέκκριση ινσουλίνης µέσω των χολινεργικών μηνυμάτων (υποδοχέων) του παρασυμπαθητικού συστήματος στα β-κύτταρα, ενώ αντίθετα τα μηνύματα του συμπαθητικού στους οι α-αδρενεργικούς υποδοχείς και οι αντίστοιχοι αγωνιστές του συμπαθητικού αναστέλλουν την έκκριση της ινσουλίνης.

29 29 - PNS, parasympathetic nervous system - M3R, muscarinic type 3 receptor - ΑCh, acetylcholine (general cholinergic agonist) - 4-DAMP, 4-diphenyl-acetoxy-N- methylpiperidine methobromide (M3R- specific antagonist) - SNS, sympathetic nervous system - α2aAR, α2a-adrenergic receptor - Yoh, yohimbine (α2-adrenergic receptor antagonist): ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΝΟΜΗ ΧΡΗΣΗ - OM, oxymetazoline (α2a-adrenergic receptor-specific agonist). Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007, 292 (5): E1364-E1377

30 30 ΜΙΑ ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ ΤΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ 1. ΦΑΓΗΤΟ – ΔΙΑΤΑΣΗ ΣΤΟΜΑΧΟΥ - ΑΝΣ, 2. ΓΑΣΤΡΙΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ - ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ, 3. ΓΛΥΚΟΖΗ, ΑΜΙΝΟΞΕΑ, Λ.Ο. ΑΙΜΑΤΟΣ, 4. ΑΛΛΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙΚΟΥ, 5. ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ – ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΑΝΣ, 6. ΙΟΝΤΑ Κ+ και Na+, 7. ΙΟΝΤΑ Ca++, 8. ΦΑΡΜΑΚΑ.

31 31 ΟΡΙΣΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΤΗΡΙΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟΥΣ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΟΥΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

32 32 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΑΠΟ ΤΑ Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

33 33 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

34 34 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ. ΔΡΑΣΗ ΣΤΑ β-ΚΥΤΤΑΡΑ, ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Σουλφονουρίες (π.χ. τολβουταμίδη) ως αναστολείς ΑΤΡ-εξαρτώμενων καναλιών Κ+ Καρβαχόλη: αγωνιστής των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων ΙΒΜΧ (3-isobutil-1-methylxanthin): αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης του c-AMP (περιορίζεται η διάσπασή του και μηνυματοδοτεί την έκκριση ινσ.).

35 35 * ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΓΙΑ ΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ * * *

36 36 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

37 37 ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ (GLP-1)

38 38 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΓΑΣΤΡΙΚΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ Μελέτες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη έδειξαν ότι το GLP-1 προκαλεί μείωση των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος μέσω της αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης. Καθώς το GLP-1 διασπάται γρήγορα in vivo από το ένζυμο διπεπτιδυλ-πεπτιδάση 4 (DPP-4), δεν προσφέρεται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη. Για το λόγο αυτόν, οι προσπάθειες έχουν στραφεί στην παρασκευή αναλόγων του GLP-1, μακράς διάρκειας δράσης, καθώς και αναστολέων του ενζύμου DPP-4.

39 39

40 40 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ Οι κλινικές μελέτες με τα ανάλογα των ινκρετινών, εξενατίδη και λιραγλουτίδη, έδειξαν μείωση των επιπέδων τόσο της γλυκόζης νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, καθώς και της HbA1c, που συνοδεύτηκαν από απώλεια σωματικού βάρους. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία και πιο σπάνια ο εμετός. Role of incretin, incretin analogues and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. S. Papas, A. Papazafiropoulou Archives of Hellenic Medicine 2008, 25(5): 584–594.

41 41 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ Παρομοίως, οι αναστολείς της διπεπτιδυλ- πεπτιδάσης 4 (βιλδαγλιπτίνη κ.λπ.) παρέχουν τη δυνατότητα επαρκούς ελέγχου των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος μέσω αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης και καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από το πάγκρεας και, συνεπώς, μείωσης της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Οι αναστολείς της DPP-4 μειώνουν την HbA1c χωρίς να προκαλούν σοβαρές υπογλυκαιμίες και χωρίς να επηρεάζουν το σωματικό βάρος των ασθενών.

42 42 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ Σύμφωνα με τις υπάρχουσες in vitro μελέτες και μελέτες σε πειραματόζωα, οι αναστολείς της DPP-4 επάγουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Απαιτούνται μακράς διάρκειας μελέτες προκειμένου να καθοριστεί ο ακριβής ρόλος των ινκρετινών και των αναστολέων της DPP-4 στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη. Role of incretin, incretin analogues and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. S. Papas, A. Papazafiropoulou Archives of Hellenic Medicine 2008, 25(5): 584–594.

43 43 Η "ΤΥΧΗ" ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

44 44 Η ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΟ ΧΡΟΝΟ

45 45 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ H ινσουλίνη δρα µέσω ειδικών μεμβρανικών υποδοχέων (ΜΒ 350 kDa) µε τους οποίους συνδέεται. O κάθε υποδοχέας δεσμεύει δύο µόρια ινσουλίνης και διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη.

46 46 ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μετά την εμφάνιση του στην εξωτερική μεμβράνη του κύτταρου και τη σύνδεση του µε την ινσουλίνη το σύµπλοκο εισέρχεται στο κύτταρο όπoυ η ινσουλίνη µεταβoλίζεται και ο υποδοχέας επανέρχεται στην εξωτερική µεµβράνη για να επαναληφθεί ο ίδιος κύκλος. Σε παθολογικές καταστάσεις, όταν υπάρχουν πολύ υψηλά επίπεδα ινσουλίνης, παρατηρείται ελάττωση του συνολικού αριθμού υποδοχέων της εξωτερικής µεµβράνης (downregulation), ενώ αντίθετα η ελάττωση της συγκέντρωσης ινσουλίνης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του συνολικού αριθμού τους (upregulation).

47 47 Η «ΤΥΧΗ» ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Tο 50% της ημερησίας παραγωγής της ορμόνης μεταβολίζεται στο ήπαρ και µόνο ένα μικρό ποσοστό της ενδογενούς ορμόνης φτάνει στους υπόλοιπους ιστούς. Tο ήπαρ και οι νεφροί είναι οι κύριοι αποδέκτες, όπου λαμβάνει χώρα ο καταβολισμός της ορμόνης. Tα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τον καταβολισμό της ινσουλίνης είναι µια ειδική πρωτεάση και η τρανσυδρογονάση γλουταθειόνης- ινσουλίνης (glutathione insulin transhydrogenase).

48 48 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ Μετά τη σύνδεση της ινσουλίνης µε τον υποδοχέα της ξεκινάει ένας πολύπλοκος μηχανισμός αντιδράσεων (μεταγωγή του σήματος) που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση εισόδου γλυκόζης και αμινοξέων στο κύτταρο, την αύξηση σύνθεσης γλυκογόνου κλπ. Τα cAMP και cGMP συμμετέχουν ενδοκυτταρικά μεταφέροντας περαιτέρω το μήνυμα της ινσουλίνης (δεύτερα μηνύματα).

49 49 ΤΑ ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ

50 50 ΜΠΟΡΟΥΜΕ ΝΑ ΕΠΙΔΡΑΣΟΥΜΕ ΣΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ; ΤΟ ΒΑΝΑΔΙΟ "ΜΙΜΕΙΤΑΙ"

51 51 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΥΠΤΟΥΝ ΟΤΑΝ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΑΡΚΕΤΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Ή ΥΠΑΡΧΕΙ «ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ» ΣΤΟ ΜΗΝΥΜΑ ΤΗΣ

52 52 ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Ως Σακχαρώδης Διαβήτης ορίζεται: "μεταβολική διαταραχή πολλαπλής αιτιολογίας, η οποία χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία, λόγω διαταραχών του μεταβολισμού υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών ως αποτέλεσμα ανεπάρκειας στην έκκριση ή/και τη δράση της ινσουλίνης". Η χρόνια υπεργλυκαιμία μπορεί να οδηγήσει μακροπρόθεσμα σε δυσλειτουργία και ανεπάρκεια οργάνων, κυρίως οφθαλμών, νεφρών, νεύρων, αγγείων και καρδιάς.

53 53 ΤΑ ΤΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ H Συμβουλευτική Επιτροπή του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) και η Επιτροπή Eιδικών της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας (ADA) το 1997 καθόρισε 3 κλινικά στάδια του διαβήτη: Τη διαταραχή γλυκόζης νηστείας, Τη διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, Το Σακχαρώδη Διαβήτη.

54 54 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΣΔ

55 55 Ορισμός και ταξινόμηση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 Ορισμός: Ο Διαβήτης τύπου 1 (ή ινσουλινο- εξαρτώμενος διαβήτης ή νεανικός σύμφωνα με τους παλαιότερους ορισμούς) έχει σαν κύριο χαρακτηριστικό την ολική καταστροφή των β- κυττάρων του παγκρέατος μετά από αυτοάνοσο ή άγνωστο μηχανισμό. Η αντιμετώπιση απαιτεί πάντα την χορήγηση ινσουλίνης. Ταξινόμηση: Υπάρχουν 3 κλινικές μορφές με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά.

56 56 Ορισμός και ταξινόμηση του ΣΔ τύπου 1 1. Αυτοάνοσος ή τύπου 1α. Οφείλεται σε καταστροφή του 85-90% των β-κυττάρων του παγκρέατος, λόγω ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι αυτών των κυττάρων, με συνέπεια τη μη-παραγωγή ινσουλίνης και την ανάγκη αντιμετώπισης της κατάστασης με εξωγενή χορήγηση, γι αυτό και ονομάστηκε και ινσουλινοεξαρτώμενος. Αναπτύσσεται φλεγμονώδης εξεργασία στα νησιδιακά κύτταρα που καλείται ινσουλίτιδα, ενώ χαρακτηρίζεται από απότομη έναρξη και εμφανίζεται στα παιδιά και τους εφήβους.

57 57 Ορισμός/ταξινόμηση ΣΔ τύπου 1 2. ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ή ΤΥΠΟΥ 1β. Ο τύπος του Διαβήτη που μοιάζει με τον ΣΔ1 γιατί υπάρχει μόνιμη ινσουλινική ανεπάρκεια, αλλά δεν οφείλεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό Δεν υπάρχει υπόστρωμα ανάπτυξης ινσουλίτιδας. Είναι άγνωστης αιτιολογίας. Έχει γενετική βάση αλλά δεν συσχετίζεται με το σύστημα ιστοσυμβατότητας (HLA). Εμφανίζεται με πιο απότομη έναρξη. Είναι συχνός στην Αφρική, Ισπανία, Ιαπωνία.

58 58 Ορισμός/ταξινόμηση ΣΔ τύπου 1 3. Ο Καθυστερημένος Αυτοάνοσος Διαβήτης των ενηλίκων (LADA- Late Autoimmune Diabetes Adult) ή τύπου 1,5 –Αποτελεί μια ειδική υποκατηγορία του ΣΔ1 και ορίζεται ως καθυστερημένος αυτοάνοσος διαβήτης των ενηλίκων ή καθυστερημένης έναρξης Διαβήτης τύπου 1 ή Διαβήτης τύπου 1,5 –Έχει γενετική βάση και σχετίζεται με το HLA (MICA-5.1) gene –Είναι εκλεκτικός αυτοάνοσος διαβήτης με παρουσία αυτοαντισωμάτων (Αnti-GAD65).

59 59 Ορισμός/ταξινόμηση ΣΔ τύπου 1 3. Ο Καθυστερημένος Αυτοάνοσος Διαβήτης των ενηλίκων (LADA- Late Autoimmune Diabetes Adult) ή τύπου 1,5 –Προσβάλλονται κυρίως μεσήλικες και μη υπέρβαρα άτομα. Δεν απαιτείται για αντιμετώπιση αμέσως Ινσουλίνη (50% των ατόμων χρειάζονται μετά 4ετία). –Συνοδεύεται από ελάχιστη ή ανύπαρκτη αντίσταση στην Ινσουλίνη –Αποτελεί το 15-20% των εσφαλμένα διαγνωσμένων, ως τύπου 2.

60 60 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 Ο Διαβήτης τύπου 2 αποτελεί παθολογική μεταβολική κατάσταση των υδατανθράκων, λόγω ύπαρξης αντίστασης στην δράση της ινσουλίνης ή/και (σχετικής ή απόλυτης) ανεπάρκειας έκκρισης ινσουλίνης και το αντίστροφο. –Με υπεροχή της αντίστασης στην Iνσουλίνη. –Mε υπεροχή της ανεπάρκειας στην έκκριση Iνσουλίνης.

61 61 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

62 62 ΤΑ ΣΤΑΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ Ένα άτομο με διαβήτη ενδέχεται να περάσει από όλα ή από μερικά στάδια, π.χ. ένα άτομο μπορεί να έχει «τύπου 1» υποκείμενη διαταραχή αλλά ακόμη να είναι στο στάδιο της φυσιολογικής ανοχής γλυκόζης και να μην έχει ακόμη εκδηλώσει κλινικά διαβήτη. Επίσης μπορεί ένα άτομο με διαγνωσμένο κλινικά διαβήτη «τύπου 1» στα αρχικά στάδια να μην έχει απόλυτη ανάγκη ινσουλίνης.

63 63 ΤΑ ΣΤΑΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ Ένα άτομο με «τύπου 2» διαβήτη μπορεί να είναι αρχικά στο στάδιο διαταραχής γλυκόζης νηστείας και μετέπειτα στη διαταραχή ανοχής γλυκόζης. Αν το άτομο είναι και παχύσαρκο τότε μια περίοδος αυξημένης φυσικής δραστηριότητας και δίαιτας μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιστροφή στο στάδιο της φυσιολογικής ανοχής γλυκόζης. Επίσης σε διαγνωσμένο τύπου 2 διαβήτη σε πρώιμα στάδια κλινικού διαβήτη κάποιος δεν έχει ανάγκη ινσουλίνης ενώ σε δεύτερο χρόνο (μετά από δευτεροπαθή αστοχία στα αντιδιαβητικά δισκία) ίσως να χρειάζεται ινσουλίνη για ρύθμιση.

64 64 ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ Ο Διαβήτης της κύησης αποτελεί παθολογική κατάσταση ανοχής των υδατανθράκων, διαφόρου βαθμού, που ξεκινά ή πρωτοεμφανίζεται κατά τη διάρκεια της κύησης και ιδιαίτερα κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Ο μη επαρκής έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος στις γυναίκες με διαβήτη κύησης σχετίζεται με αρκετά ανεπιθύμητα νεογνικά αποτελέσματα, περιλαμβανομένης της μακροσωμίας και της νεογνικής υπογλυκαιμίας.

65 65 ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ: ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΣΧΕΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΗ