H θεωρία του Κινδύνου: μια νέα ανοσολογική άποψη Ράνια Τσιτσιλώνη MD, PhD Τομέας Φυσιολογίας Ζώων & Ανθρώπου Τμήμα Βιολογίας Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο.

Παρουσίαση με θέμα: "H θεωρία του Κινδύνου: μια νέα ανοσολογική άποψη Ράνια Τσιτσιλώνη MD, PhD Τομέας Φυσιολογίας Ζώων & Ανθρώπου Τμήμα Βιολογίας Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 H θεωρία του Κινδύνου: μια νέα ανοσολογική άποψη Ράνια Τσιτσιλώνη MD, PhD Τομέας Φυσιολογίας Ζώων & Ανθρώπου Τμήμα Βιολογίας Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Τι προτείνει η “Θεωρία του Κινδύνου” Polly Matzinger Danger/Damage, Death, Destruction, Distress το ανοσοποιητικό σύστημα απαντά ΚΑΙ σε ενδογενή σήματα που προέρχονται από τα 4 D: Danger/Damage, Death, Destruction, Distress Tolerance, danger and the extended family. (Annu. Rev. Immunol., 1994) Is cancer dangerous to the immune system? (Semin. Immunol., 1996) An innate sense of danger. (Semin. Immunol., 1998) Danger: the view from the bottom of the cliff. (Semin. Immunol., 2000) Danger signals: SOS to the immune system. (Curr. Opin. Immunol., 2001) The Danger Model: a renewed sense of self. (Science, 2002) Friendly and dangerous signals: is the tissue in control? (Nat. Immunol., 2007) The evolution of the danger theory. (Expert Rev. Clin. Immunol., 2012) The danger theory: 20 years later. (Front. Immunol., 2012)

3   1959: H Θεωρία της Επιλογής των Κλώνων  1969: Το πρότυπο των δύο σημάτων (1η τροποποίηση)  1975: Η συνδιέγερση από τα APC (2η τροποποίηση)  1989: INS μοντέλο (3η τροποποίηση)  1994: Το μοντέλο του κινδύνου (4η τροποποίηση) Οι Θεωρίες της Ανοσολογίας

4  τα στοιχεία που κωδικοποιεί το γονιδίωμα ?  οτιδήποτε βρίσκεται κάτω από το δέρμα ? (χλωρίδα)  τα στοιχεία που δεν υπάρχουν στις «προνομιούχες» περιοχές (εγκέφαλος, όρχις, κερατοειδής) ?  τα πεπτιδικά αντιγόνα που σχηματίζουν σύμπλεγμα με τα MHC μόρια (Τ κύτταρα; Η. Waldmann)?  τα αντιγόνα που απαντώνται στο θύμο (Τ κύτταρα; R. Zingernagel)?  τα στοιχεία που βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια ή με τη μορφή διαλυτών μορίων (Β κύτταρα; M. Cohn) ?  τα πρωτεϊνικά στοιχεία του οργανισμού που βρίσκονται πάνω από ένα προκαθορισμένο όριο έκφρασης (A. Mitchison) ? Ο ορισμός του “εαυτού”

5  Ορατά «εαυτά»: οι σωματικές δομές που είναι ανεκτές από το ανοσοποιητικό σύστημα (οι ιστοί μας)  Μη ορατά «εαυτά»: οι σωματικές δομές που δεν θα έπρεπε να είναι ανεκτές από το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά στις οποίες φυσιολογικά δεν απαντά (θηλασμός)  Ορατά μη «εαυτά»: οι δομές στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα φυσιολογικά απαντά (βακτήρια, ιοί, ….)  Μη ορατά μη «εαυτά»: μη ανοσογονικές δομές στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα δεν απαντά (σιλικόνη, τροφή) Οι κατηγορίες των αντιγόνων

6  οι αλλαγές των «εαυτών» μορίων στην εφηβεία, στην εγκυμοσύνη, στη γαλουχία, στη γήρανση ?  γιατί δεν απορρίπτονται τα έμβρυα ?  γιατί χρειάζονται «ανοσοενισχυτικά» κατά τον εμβολιασμό με ξένες πρωτεΐνες ?  γιατί δεν απορρίπτονται όλοι οι όγκοι που εκφράζουν μεταλλαγμένα ή ογκοειδικά αντιγόνα ?  γιατί τα μοσχεύματα απορρίπτονται ΑΛΛΑ τα ασύμβατα ηπατικά μοσχεύματα δεν απορρίπτονται ?  γιατί υπάρχουν αυτοάνοσα νοσήματα?  γιατί αφού όλοι μας έχουμε φυσικά αυτοαντισώματα και αυτο-δραστικά Τ κύτταρα δεν εμφανίζουμε αυτοανοσία ? Πώς εξηγούνται?

7 (Jerne 1955, Burnet 1957) 1.κάθε λεμφοκύτταρο εκφράζει στην επιφάνειά του πολλαπλές κόπιες ενός μόνο υποδοχέα ειδικού για ένα μόνο ξένο αντιγόνο. 2.η σηματοδότηση μέσω αυτού του υποδοχέα επάγει την ανοσολογική απάντηση 3.λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν εαυτά μόρια καταστρέφονται νωρίς (θύμο) SNS model: τα λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται όταν αναγνωρίζουν ξένα προς τον οργανισμό μόρια Ρυθμιστής το αντιγόνο 1959: Η Θεωρία της Επιλογής των Κλώνων

8 ΠΡΟΒΛΗΜΑ  τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα υπερμεταλλάσσουν τους αντιγονο-ειδικούς υποδοχείς τους, φτιάχνοντας νέα, δυνητικά αυτo-δραστικά κύτταρα.  γιατί δεν υπάρχει αυτοανοσία ?

9 (Bretcher & Cohn, 1969) 1. η αυτοανοσία αποφεύγεται λόγω της συνεργασίας ενός βοηθητικού κυττάρου 2. το βοηθητικό κύτταρο αναγνωρίζει διαφορετικό επίτοπο του ίδιου αντιγόνου mod. SNS model: τα Β (και Τ) κύτταρα πεθαίνουν όταν δουν αντιγόνο (1 ο σήμα), εκτός και αν «σωθούν» με παροχή βοήθειας (2 ο σήμα) Ρυθμιστής το Τh κύτταρο 1969: 1 η τροποποίηση Το πρότυπο των Δύο Σημάτων 1969: 1 η τροποποίηση Το πρότυπο των Δύο Σημάτων

10 ΠΡΟΒΛΗΜΑ  τα Τ κύτταρα απαντούν εντονότερα έναντι ξένων κυττάρων του ίδιου είδους (alloreactivity, πχ άνθρωπος-άνθρωπος) παρά έναντι κυττάρων από άλλο είδος (xenoreactivity, πχ άνθρωπος-ποντίκι)

11 (Lafferty & Cunningham, 1975) 1.τα βοηθητικά Τ κύτταρα χρειάζονται και αυτά ένα δεύτερο σήμα (συνδιεγερτικό) 2.το συνδιεγερτικό σήμα είναι ειδο-ειδικό mod. SNS model: τα Τh κύτταρα πεθαίνουν, εκτός και αν «σωθούν» με συνδιέγερση από APC (2 ο σήμα) Ρυθμιστής το APC κύτταρο 1975: 2 η τροποποίηση Το πρότυπο της Συνδιέγερσης 1975: 2 η τροποποίηση Το πρότυπο της Συνδιέγερσης

12 Jenkins & Schwartz, 1986 πειραματική απόδειξη του 2ου συνδιεγερτικού σήματος (Glu) (Αntigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo, J. Exp. Med., 165: 302, 1987) expanded SNS model: στην περιφέρεια χρειάζεται και δεύτερη σύνδεση (συνδιέγερση) μεταξύ Τh και του APC ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ  τα AΡC δεν είναι αντιγονο-ειδικά (παρουσιάζουν εαυτά και ξένα αντιγόνα) πώς μπορεί να αναγνωρίζουν μόνο τα ξένα αντιγόνα ?  αν οι ανοσοαπαντήσεις ξεκινούν από τα APC, πώς μπορεί να αναγνωρίζουν μόνο τα ξένα αντιγόνα ?  γιατί δεν υπάρχει αυτοανοσία ?

13 Ο ρόλος της συνδιέγερσης Απάντηση (ενεργοποίηση) Καμία απάντηση (ανέργια, άγνοια) Καμία απάντηση

14 Γιατί θέλουμε δραστικά Th ? Μολυσμένο κύτταρο δραστικό CTL πλασματοκύτταρο Β κύτταρο μνήμης Β κύτταρο Th2 κύτταρο πρόδρομο CTL Th1 κύτταρο Th0 κύτταρο

15 (Janeway Jr., 1989) 1.τα APC βρίσκονται φυσιολογικά σε κατάσταση ηρεμίας (quiescent) 2.τα APC διαθέτουν σειρά υποδοχέων (PRR) που ρυθμίζουν την αναγνώριση της φύσης του αντιγονικού πεπτιδίου 3.οι συνδέτες των PRR είναι οι PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) ΙNS model: τα APC δεν συνδιεγείρουν εκτός αν ενεργοποιηθούν μέσω των PRR Ρυθμιστές οι PRRs 1989: 3 η τροποποίηση Το μοντέλο Infectious non-self 1989: 3 η τροποποίηση Το μοντέλο Infectious non-self

16  Μοριακές δομές που υπάρχουν μόνο στα παθογόνα  Διαφέρουν απόλυτα από τα «εαυτά» αντιγόνα  Προϊόντα υψηλής οντογενετικής διατήρησης, μη υποκείμενα σε μεταλλαξιμότητα μοριακή υπογραφή  Απαραίτητα για την επιβίωση και την παθογονικότητα των μικροβίων  Κοινά σε μεγάλες ομάδες μικροοργανισμώνοι ίδιοι υποδοχείς αναγνωρίζουν τους ίδιους συνδέτες σε όλο το ζωϊκό και φυτικό βασίλειο  Υποδοχείς για τα PAMPs εκφράζονται στα επιθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, APC Τι είναι τα PAMPs ?

17  υποδοχείς τύπου Toll (TLR): υπάρχουν και στην πατάτα, στα θηλαστικά εκφράζονται σε κύτταρα που φυλάσσουν τις πύλες εισόδου παθογόνων  υποδοχείς NOD, NLR, PAR, RAGE, scavenger, ….  πεπτιδογλυκάνες  προϊόντα του DNA  δίκλωνα RNA  φλαγγελίνη,…… Παραδείγματα PAMPs Παραδείγματα PRRs

18 Συνδέτες TLR ανθρώπου κυτταρική μεμβράνη πυρηνική μεμβράνη

19 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ  γιατί οι ιοί ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα ? (δίκλωνο mRNA ?)  γιατί απορρίπτονται τα μοσχεύματα ?  τι επάγει την αυτοανοσία ?  γιατί υπάρχει τυχαία απόρριψη κακοήθων όγκων ?  πώς μη βακτηριακής φύσεως ανοσοενισχυτικά (alum) επάγουν ανοσολογική απάντηση ?

20 (Matzinger, 1994) 1.τα APC απαντούν σε σήματα κινδύνου 2.κύτταρα σε stress ή που πεθαίνουν με νέκρωση στέλνουν σήματα κινδύνου 3.τα σήματα κινδύνου μπορεί να προϋπάρχουν (constitutive) ή να προκαλούνται (inducible), να είναι ενδοκυτταρικά ή εκκρινόμενα. Danger model: τα ΑPC ενεργοποιούνται από ενδογενή κυτταρικά σήματα κινδύνου που προέρχονται από κύτταρα σε stress ή που πεθαίνουν Ρυθμιστές όλοι οι ιστοί 1994: 4 η τροποποίηση Το μοντέλο του Κινδύνου 1994: 4 η τροποποίηση Το μοντέλο του Κινδύνου

21  μόρια ή μοριακές δομές που απελευθερώνονται (πχ τοξίνες) ή παράγονται από κύτταρα σε κατάσταση stress (τραυματισμένα κύτταρα ή κύτταρα μολυσμένα από παθογόνα) ή που πεθαίνουν μη φυσιολογικά (πχ από μηχανική καταστροφή κατά την χειρουργική επέμβαση)  αναγνωρίζονται από τα μη ενεργοποιημένα (resting) APC μέσω των REDS (Receptors for the Endogenous Danger Signals)  ενεργοποιούν τα APC ώστε να παρέχουν συνδιεγερτικά μόρια  αποτέλεσμα: τα APC επάγουν ανοσολογική απάντηση Τα χαρακτηριστικά των σημάτων κινδύνου

22 Ενδογενή παράγονται από τον ίδιο τον οργανισμό όπως και τα APC Εξωγενή παράγονται από παθογόνα και μιμούνται τα ενδογενή σήματα Διάκριση με βάση την προέλευση τους Τύπου σημάτων κινδύνου (Ι)

23 Διάκριση με βάση την προέλευσή τους Διάκριση με βάση τον τρόπο δημιουργίας τους εξωκυττάρια ή εκκρινόμενα επαγόμενα (inducible) xρειάζονται νεοσύνθεση ή αλλαγές στη δομή τους πριν ενεργοποιήσουν τα DC ενδοκυττάρια προϋπάρχοντα (constitutive, pre-packaged) Τύπου σημάτων κινδύνου (ΙΙ)

24 Ενδογενή: CD40L, TNF-α, IL-1β CD40L Πρωτογενές: τραύμα ή αιμορραγία  αιμοπετάλια  ενεργοποίηση DC  απάντηση ΤΝF-a IL-1β Πρωτογενές: παραγωγή από τραυματισμένο μυοκάρδιο Πρωτογενές: παράγεται από κερατινοκύτταρα μετά από φλεγμονή Feedback: ( ενεργοποιημένα DC)  υπερέκφραση σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα  δράση σε Β κύτταρα + DC Feedback: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ή ενεργοποιημένα DC Παραδείγματα σημάτων κινδύνου

25 Προϋπάρχοντα: DNA, RNA, μιτοχόνδρια, ΑΤP/UTP, CpG, Hsp Πρωτεΐνες θερμικού σοκ (Hsp) αυστηρά ενδοκυττάριες (Hsp28/Hsp90 κυτταρόπλασμα/πυρήνα, Hsp60/Hsp70 μιτοχόνδρια, grp78/gp96 ενδοπλασματικό δίκτυο) κυτταρική νέκρωση ενεργοποιούν DC και μακροφάγα REDS: CD91, CD36 για την gp96 στα DC TLR4 (CD14) για τις Hsp60 και Hsp70 στα DC Παραδείγματα σημάτων κινδύνου Επαγόμενα νεοσυντιθέμενα: ΙFNs, ρίζες Ο, VIP, Ηsp Προϋπάρχοντα τροποποιημένα: ΜΜP, HS, adh. molecules Vasoactive intestinal peptide (VIP) έντερο και μάτι απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις σε κυτταρική καταστροφή ενεργοποιεί τα DC ρυθμίζει την IgA class–switching στα Β κύτταρα

26 Οι TLR ενεργοποιούνται και από τον κίνδυνο 1.Κίνδυνος 3.Ενεργοποίηση κυττάρων φυσικής ανοσίας 2.Σήματα κινδύνου 4.Ενεργοποίηση κυττάρων ειδικής ανοσίας

27 Για παράδειγμα o TLR-4... δεσμεύει τον LPS αλλά και την HMGB1 HMGB1

28  Ο έλεγχος της ανοσολογικής απάντησης δεν ασκείται ούτε από τα Τ, ούτε από τα Β, ούτε από κύτταρα της φυσικής ανοσίας (mφ, APC, DC, επιθηλιακά, κλπ)  Το κάθε κύτταρο μπορεί να επάγει ανοσολογική απάντηση  Το κάθε κύτταρο επάγει τη δική του ανοχή έναντι «εαυτού»  Το κάθε κύτταρο αποφασίζει για το μηχανισμό της απάντησης  Ο κάθε ιστός χρησιμοποιεί άλλα σήματα κινδύνου ανάλογα με το παθογόνο και τον τύπο της ανοσολογικής απάντησης που προβλέπει η θέση του ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ…

29 ΚΙΝΔΥΝΟΣ: οτιδήποτε προκαλεί κυτταρικό stress ή λυτικό κυτταρικό θάνατο Λυτικός ιός μολύνει το δέρμα Μολυσμένα κύτταρα πεθαίνουν μη αποπτωτικά Ενεργοποίηση των Langerhans Τα Langerhans πηγαίνουν στους γειτονικούς λεμφαδένες Παρουσιάζουν τα αντιγόνα τους στα διερχόμενα Τ κύτταρα (Ι). Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ πρόσληψη Ag (ιϊκά [V] και εαυτά [S]) υπερέκφραση MHC χάνουν Fc υποδοχείς Τα βήματα της ανοσολογικής απάντησης σύμφωνα με τη θεωρία του κινδύνου: το παράδειγμα της ιικής λοίμωξης στο δέρμα Τα βήματα της ανοσολογικής απάντησης σύμφωνα με τη θεωρία του κινδύνου: το παράδειγμα της ιικής λοίμωξης στο δέρμα

30 (ΙΙ). Η “ΕKΠΑΙΔΕΥΣΗ” ΤΩΝ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Τ κύτταρα παίρνουν σήμα 1 + 2  πολλαπλασιάζονται και γίνονται δραστικά Τ(V)  βγαίνουν από τον λεμφαδένα  σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα (με απόπτωση)  ξαναγυρίζουν στον λεμφαδένα  μετατρέπονται σε memory Τ(V) ή πεθαίνουν αυτοδραστικά Τ(S) κύτταρα  πολλαπλασιάζονται και γίνονται δραστικά Τ(S)  βγαίνουν από τον λεμφαδένα  πηγαίνουν όπου υπάρχουν κύτταρα δέρματος  σκοτώνουν τα κύτταρα του δέρματος (με απόπτωση)  ξαναγυρίζουν στον τοπικό λεμφαδένα  αν δεν υπάρχει μόλυνση κοντά, δεν ενεργοποιούνται από APC  βγαίνουν από το λεμφαδένα ως memory Τ(S)  συναντούν κύτταρα δέρματος με Ag S  παίρνουν μόνο σήμα 1, άρα πεθαίνουν Langerhans + εαυτά πεπτίδια από το δέρμα (S)Langerhans + ιϊκά πεπτίδια (V)

31 αλλάζουν πολλά όργανα και οι ορμόνες τους  δεν υπάρχει λυτικός θάνατος  δεν ενεργοποιούνται τοπικά APC  τα Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν τις αλλαγές παίρνουν μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-πεπτίδιο)  άρα τα αυτοδραστικά Τ κύτταρα πεθαίνουν ΕΦΗΒΕΙΑ Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (Ι)

32 Ο ρόλος της συνδιέγερσης Απάντηση (ενεργοποίηση) Καμία απάντηση (ανέργια, άγνοια) Καμία απάντηση

33 ΘΗΛΑΣΜΟΣ ο μαστός φτιάχνει καζεΐνη  MHC-πεπτίδια καζεΐνης παρουσιάζονται από τα κύτταρα του μαστού  τα Τ κύτταρα παίρνουν μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-πεπτίδιο καζεΐνης)  άρα τα Τ κύτταρα πεθαίνουν Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (ΙΙ)

34 ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ έντονα πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα (αντίστοιχα με αιμοποιητικά, εντερικά ή θυμοκύτταρα)  πεθαίνουν με απόπτωση  απουσία stress δεν ενεργοποιούνται τα τοπικά APC  ο όγκος προσφέρει μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-καρκινικό αντιγόνο)  άρα τα ογκοειδικά Τ κύτταρα πεθαίνουν επιμόλυνση stress νέκρωση ο οργανισμός διακρίνει τον όγκο και απαντά Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (ΙΙΙ)

35 Ανοσολογική απάντηση στον όγκο ? Coley, 1893 BCG για τον καρκίνο της ουροδόχου? William Coley Τοξίνη του Coley Βακτηριακό παρασκεύασμα/Εμβόλιο (Streptococcus + Staphylococcus) σαρκώματα 10% θεραπεία

36 (Ι) Το μελάνωμα υποστρέφεται όταν υποστεί stress (ιό, βακτήριο, μηχανικό/φυσικό) ενεργοποίηση τοπικών APC  προσλαμβάνουν TuAg  παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες  αν υπάρχουν ογκοειδικά Τ κύτταρα καταστρέφουν τα μελανωματικά κύτταρα  υποστοφή όγκου (Τ κλώνοι σκοτώνουν HLA-matched Τu) Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

37 Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

38 (Ι) Το μελάνωμα υποστρέφεται όταν υποστεί stress (ιό, βακτήριο, μηχανικό/φυσικό) ενεργοποίηση τοπικών APC  προσλαμβάνουν TuAg και melAg  παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες  αν υπάρχουν ογκοειδικά Τ κύτταρα ΑΛΛΑ θα υπάρχουν και μελανο-ειδικά Τ κύτταρα καταστρέφουν τα μελανωματικά κύτταρα  υποστοφή όγκου (Τ κλώνοι σκοτώνουν HLA-matched Τu) καταστρέφουν τα μελανοκύτταρα  λευκοδερμία (vitiligo) Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

39 (ΙΙ) Επιμολυσμένα με GM-SCF και ακτινοβολημένα Τu κύτταρα παρέχουν αντικαρκινική προστασία υπερφόρτωση περιοχής με μεγάλο αριθμό Tu κυττάρων  Tu κύτταρα διαλύονται = συνθήκες κινδύνου  ενεργοποίηση τοπικών APC  προσλαμβάνουν TuAg  παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες  ενεργοποίηση ογκοειδικών Τ κυττάρων  υποστροφή όγκου ακτινοβολία (απόπτωση ?) GM-SCF ενεργοποιεί τα τοπικά APC  ενίσχυση ενεργοποίησης Τ κυττάρων (ογκοειδικών και ιστικών)  υποστροφή όγκου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

40  Οι εμβολιασμοί να αρχίζουν όσο το δυνατόν νωρίτερα, ώστε ο όγκος να μην έχει το χρόνο να καταστείλει τους ειδικούς Τ κυτταρικούς κλώνους  Μετά τη χειρουργική αφαίρεση μεγάλου όγκου, ο εμβολιασμός προσωρινά να σταματά. Ο θύμος τότε προφταίνει να εμπλουτίσει την περιφέρεια με νέους ογκο-ειδικούς Τ κλώνους  Οι ανοσοποιήσεις/εμβολιασμοί να συνεχίζονται μέχρι να εξαλειφθεί και το τελευταίο καρκινικό κύτταρο Προτάσεις για πιο επιτυχημένη ανοσοθεραπεία στον καρκίνο

41 ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΕΙΣ ωοθήκη, νεφρός, θυρεοειδής, πάγκρεας  απαλλαγή από APC  δεν υπάρχει το σήμα 2  επαγωγή ανοχής μοσχευμάτων στον εαυτό τους  μη απόρριψη  επιτυχής μεταμόσχευση ήπαρ  δεν αφαιρούνται τα APC  σήμα 1 και σήμα 2  αρχίζει η κρίση απόρριψης  ύφεση μετά από μερικές εβδομάδες (!!)  εξαφάνιση κρίσης απόρριψης (!!)  ανεκτό μόσχευμα Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων (IV)

42 ηπατικό μόσχευμα  ενεργοποίηση ηπατικών APC (DC) από εγχειρητική βλάβη  εποικισμός επιχώριων λεμφαδένων του δέκτη  ενεργοποίηση αλλοδραστικών (δότη) Tc και Th  διήθηση ήπατος καταστροφή (απόπτωση) ηπατοκυττάρων δότη, επιθηλιακών ήπατος APC  θάνατος ή Τ κύτταρα μνήμης πολλά και γρήγορα αναγεννόμενα ηπατοκύτταρα  επούλωση εγχειρητικής βλάβης STOP στα σήματα κινδύνου  απουσία ενεργοποιημένων APC  απουσία σήματος 2  ανοχή μοσχεύματος  Το παράδοξο της ηπατικής μεταμόσχευσης

43 Γιατί έχουμε απόρριψη νεφρικών μοσχευμάτων ακόμα και μετά από 20 χρόνια ? Η απόρριψη των νεφρικών μοσχευμάτων

44  cyclosporine A και tacrolimus (TAC; FK506): αναστολέας δράσης καλσινευρίνης, σταματά την παραγωγή IL-2  mycophenolate mofetil (ΜΜF): αναστολέας σύνθεσης πουρινών/de novo σύνθεσης DNA  sirolimus: αναστολέας δεύτερου σήματος από τον ΙL-2R, σταματά την παραγωγή IL-2 σήμα 2 Δράση των ανοσοκατασταλτικών σήμα 1

45 Γιατί έχουμε απόρριψη νεφρικών μοσχευμάτων ακόμα και μετά από 20 χρόνια ? Ποια είναι η λύση ? Χορήγηση αναστολέων του σήματος 2 (πχ CTLA-4-Ιg, anti-CD40L) μπλοκάρει το σήμα 1 τα αλλοδραστικά Τ κύτταρα δεν λειτουργούν δεν μπορούν να αναπτυχθούν ανεκτικοί Τ κλώνοι απόρριψη Κυκλοσπορίνη: Η απόρριψη των νεφρικών μοσχευμάτων

46 Είσοδος Αg 1.Θα απαντήσω? 2.Πόσο ισχυρά? 3.Με ποια τάξη μορίων? 4.Πού θα απαντήσω? 5.Πώς θα απαντήσω χωρίς να καταστρέψω τον ιστό που πρέπει να προστατέψω? Η ανοσολογική απάντηση ως σύνολο

47 Of all the mysteries in modern science, the mechanisms of self versus nonself recognition in the immune system ranks at or near the top. D.E. Koshland Jr., Science, 248: 1273, 1990

48 Οι απαντήσεις στα ανοσολογικά ερωτήματα Εαυτό/μη εαυτόΚίνδυνοςPAMPs Θεωρία SNS Θεωρία INS Θεωρία Κινδύνου Εαυτό όχιΧΧΧ ναιΧ Μη εαυτό όχι  ναι  όχι  ναι  ΧαρακτηριστικόΘεωρία

49 Οι απαντήσεις στα ανοσολογικά ερωτήματα Εαυτό/μη εαυτόΚίνδυνοςPAMPs Θεωρία SNS Θεωρία INS Θεωρία Κινδύνου Εαυτό όχιΧΧΧ ναιΧΧ Μη εαυτό όχι  Χ ναι  όχι  Χ ναι  ΧαρακτηριστικόΘεωρία

50 Οι απαντήσεις στα ανοσολογικά ερωτήματα Εαυτό/μη εαυτόΚίνδυνοςPAMPs Θεωρία SNS Θεωρία INS Θεωρία Κινδύνου Εαυτό όχιΧΧΧ ναιΧΧ  (αυτοανοσία) Μη εαυτό όχι  ΧΧ (έμβρυο) ναι  Χ (φυσ. χλωρίδα) ναι όχι  Χ  (μεταμόσχευση) ναι  ΧαρακτηριστικόΘεωρία